Neurogenetik dan genetik penyakit keturunan
Diagnosis sindrom mikroduplikasi dan pemadaman mikro utama (kod ujian 01.02.05.300)

Sindrom pemadaman mikro 1p36 disebabkan oleh pemadaman (dalam 7% kes - translokasi) bahagian lengan pendek (p) kromosom 1 (1p-monosomi). Keterukan gejala bergantung pada kawasan tertentu dan jenis pemadaman (terminal, interstisial, penyusunan semula kompleks). Secara klinikal dimanifestasikan oleh kelewatan perkembangan, hipotonia otot, anomali kraniofasial: kening lurus, mata yang mendalam, retrusi bahagian tengah muka, jambatan hidung yang lebar dan cekung, philtrum memanjang, dagu runcing, fontanel penyembuhan yang besar, panjang, microbrachycephaly, epicanthus, telinga yang ditanam di belakang rendah, brachy- dan camptodactyly dan anggota bawah yang dipendekkan, sawan sawan mungkin. Ciri-ciri lain termasuk keabnormalan struktur otak, kecacatan jantung kongenital, gangguan penglihatan dan mata, kehilangan pendengaran, dan keabnormalan rangka, alat kelamin luar dan buah pinggang.

Selalunya, mutasi berlaku secara de novo, tetapi dalam kes yang jarang berlaku, ia boleh muncul jika salah seorang ibu bapa mempunyai penyusunan semula yang seimbang (tersembunyi) - translokasi yang menjejaskan rantau 1p36. Pembawa translokasi seimbang tidak mempunyai gejala penyakit, tetapi terdapat risiko 50% untuk menghantar mutasi kepada generasi seterusnya. Oleh itu, adalah disyorkan untuk menjalankan pemeriksaan genetik molekul ibu bapa pesakit dengan sindrom microdeletion 1p36 yang disahkan.

Penyelidikan gen:

- TNFRSF4

GNB1

GABRD

2p16.1-p15 sindrom pemadaman mikro disebabkan oleh pemadaman 16.1-15 bahagian lengan pendek (p) kromosom ke-2. Pemadaman bahagian kromosom boleh melibatkan sehingga 12 gen yang diketahui. Tanda-tanda klinikal termasuk terencat psikomotor dan perkembangan pertuturan dan anomali kraniofasial, seperti: telecanthus, kelopak mata terkulai dan sudut luar mata, fisur palpebra yang sempit (bentuk mata anti-Mongoloid), batang hidung yang menonjol, lelangit tinggi, filtrum yang memanjang, bibir atas terbalik. Sesetengah pesakit mempunyai mikrosefali, hipoplasia saraf optik, anomali buah pinggang dan hidronefrosis, puting membesar, perawakan pendek, displasia kortikal, camptodactyly, dan kecacatan kaki merpati pada jari kaki.

Dalam semua kes yang diterangkan, pemadaman berlaku secara de novo dan risiko pewarisan penyakit ini oleh adik-beradik adalah sama dengan purata populasi. Jika ibu bapa mempunyai translokasi yang seimbang atau mozek germinal, risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik adalah lebih tinggi daripada risiko populasi purata, dan oleh itu analisis genetik molekul disyorkan untuk ibu bapa kanak-kanak dengan sindrom microdeletion 2p16.1-p15.

Penyelidikan gen:

REL

PEX13

2q23.1 sindrom pemadaman mikro/mikroduplikasi disebabkan oleh kehilangan (penghapusan) atau penggandaan (penduaan) bahagian lengan panjang (q) kromosom 2 pada kedudukan 23.1, di kawasan kritikal di mana gen MBD5 atau beberapa eksonnya terletak (pemadaman interstisial dalam ~ 5% daripada kes). Varian heterozigot dari urutan patogenik gen MBD5 juga mungkin (~ 5%). Gen ini sensitif terhadap dos, jadi pengurangan (penghapusan) atau peningkatan (penduaan) dalam dos gen membawa kepada perkembangan sindrom penghapusan mikro/mikroduplikasi 2q23.1.

Penyakit ini dicirikan oleh kelewatan perkembangan umum, gangguan pertuturan yang teruk (kebanyakan pesakit tidak dapat bercakap atau bercakap perkataan individu, frasa atau ayat pendek), sawan, permulaannya berlaku pada usia dua tahun; gangguan tidur dimanifestasikan sebagai mengantuk siang hari yang berlebihan, dan tingkah laku menyimpang, termasuk tingkah laku autistik, sengaja mencederakan diri dan tingkah laku agresif. Tanda-tanda klinikal lain termasuk mikrosefali, mulut lebar, bibir atas terbalik, gigi kacip yang menonjol, sudut mulut yang terkulai, makroglossia, dan keabnormalan telinga.

Pemadaman dan pertindihan berlaku secara de novo, tetapi warisan dominan autosomal penyakit daripada ibu bapa telah diterangkan, yang mungkin dikaitkan dengan penetrasi yang berkurangan. Dalam hal ini, diagnosis genetik disyorkan kepada kedua ibu bapa untuk mengira risiko penyakit dalam adik-beradik.

Belajargen:

MBD5

Pemadaman 2q23.1 yang mengandungi gen MBD5 atau sebahagian daripadanya (~90% pesakit)

Pemadaman interstisial yang mengandungi satu atau lebih ekson gen MBD5 (~5%)

Varian heterozigot dari urutan patogenik gen MBD5 (~ 5%)

SATB2 - sindrom yang berkaitan disebabkan oleh gangguan dalam fungsi gen SATB2, disetempat di lengan panjang (q) kromosom 2 pada kedudukan 32-33, disebabkan oleh pemadaman, penduaan, translokasi atau mutasi titik. Gen SATB2 menyandikan protein dengan nama yang sama, yang terlibat dalam perkembangan normal sistem saraf dan rangka, termasuk struktur muka. Gejala utama termasuk gangguan pertuturan yang teruk, keabnormalan dalam perkembangan lelangit, tulang dan otak, dan gangguan tingkah laku. Permulaan penyakit ini berlaku pada usia 2 tahun.

Mutasi berlaku secara de novo dan diwarisi secara autosomal dominan. Jika ibu bapa mempunyai translokasi yang seimbang atau mozek germinal, risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik adalah lebih tinggi daripada risiko populasi purata, dan oleh itu analisis genetik molekul disyorkan untuk ibu bapa kanak-kanak dengan sindrom berkaitan SATB2.

Penyelidikan gen:

- SATB2

Pemadaman besar, pemadaman intragenik dan pertindihan, dan penyusunan semula termasuk SATB2, mutasi titik.

Sindrom pemadaman mikro/mikroduplikasi 3q29 disebabkan oleh pemadaman atau penduaan kawasan ke-29 lengan panjang (q) kromosom 3. Pesakit dengan mikroduplikasi dicirikan oleh kelewatan perkembangan, gangguan mikrosefali dan oftalmologi, keabnormalan perkembangan jantung; hypotonia otot, perkembangan pertuturan yang tertunda, craniosynostosis, lelangit "Gothic" yang tinggi, anomali dentofacial, kehilangan pendengaran konduktif, keabnormalan sistem muskuloskeletal; sawan. Selalunya, banyak pembawa duplikasi ini tidak mengalami gejala yang teruk, yang dikaitkan dengan penetrasi yang berkurangan.

Mutasi mungkin berlaku secara de novo atau mungkin diwarisi daripada ibu bapa tanpa gejala yang mengalami mutasi.

Sindrom pemadaman mikro 3q29 secara klinikal dimanifestasikan oleh kelewatan dalam peringkat utama perkembangan kanak-kanak (duduk, berjalan, bercakap), otitis media yang kerap dan jangkitan pernafasan, mikrosefali. Sesetengah bayi dilahirkan dengan celah bibir atau lelangit dan mungkin mengalami kecacatan jantung. Dengan usia, gangguan tingkah laku dan mental mungkin berkembang. Persembahan klinikal sangat berubah-ubah dan sesetengah orang dengan pemadaman 3q29 mungkin mempunyai simptom ringan atau mungkin tidak menyedari penyakit itu sama sekali.

Mutasi berlaku secara de novo, tetapi jika ibu bapa mempunyai tahap penyakit yang ringan, penghantaran mutasi berlaku secara autosomal dominan.

Penyelidikan gen:

- DLG1, tetapi penetrasi bukan 100 peratus.

Sindrom Wolf-Hirschhorn berlaku disebabkan oleh pemadaman atau translokasi tidak seimbang kawasan telomerik lengan pendek (p) kromosom 4 pada kedudukan 16 (4p16). Jarang sekali, pesakit mempunyai apa yang dipanggil "kromosom cincin 4", yang boleh berlaku jika pemadaman berlaku pada kedua-dua hujung kromosom dan yang terakhir menjalani gabungan dan membentuk struktur cincin. Saiz pemadaman mungkin berbeza-beza, yang mungkin berkaitan dengan keterukan gejala.

Penyakit ini dicirikan oleh anomali kraniofasial yang tipikal, termasuk perkembangan tengkorak yang tidak normal dalam bentuk yang dipanggil "topi keledar pahlawan Yunani" (jambatan hidung yang lebar bergabung dengan bahagian depan tengkorak), mikrosefali, tinggi. garis rambut anterior dengan glabella yang menonjol, mata yang lebar (hipertelorisme ), epicanthus, kening melengkung terangkat, philtrum yang dipendekkan, sudut mulut yang meleleh, micrognathia (rahang atas yang kurang berkembang), perkembangan aurikel yang tidak mencukupi atau pembentukan pertumbuhan preaurikular . Semua pesakit mengalami kekurangan pertumbuhan pranatal, diikuti dengan perkembangan selepas bersalin yang tertangguh dan hipotonik otot dalam kombinasi dengan keterbelakangan mereka. Terdapat juga ketinggalan dalam perkembangan umum pelbagai tahap keterukan, dan sawan sawan. Gejala lain termasuk keabnormalan rangka, kecacatan jantung kongenital, pekak (dalam kebanyakan kes konduktif, keabnormalan perkembangan saluran urogenital, keabnormalan struktur otak).

Dalam 85-90% kes, mutasi berlaku secara de novo dalam gamet atau pada peringkat awal perkembangan. Dalam kes lain, ibu bapa adalah pembawa translokasi seimbang, yang membawa kepada pembentukan translokasi tidak seimbang dalam anak mereka, yang termasuk pemadaman bahagian kromosom ke-4 (monosomi).

Risiko penyakit dalam adik-beradik bergantung pada sama ada pemadaman timbul secara de novo (risiko penyakit adalah sama dengan risiko purata populasi) atau akibat daripada translokasi yang tidak seimbang (risiko penyakit lebih tinggi daripada risiko populasi purata).

Penyelidikan gen:

LETM1

WHSC1(NSD2)

Sindrom kucing menangis disebabkan oleh pemotongan lengan pendek (p) kromosom 5. Manifestasi klinikal utama termasuk tangisan monoton frekuensi tinggi, mikrosefali, batang hidung yang lebar, epicanthus, micrognathia, dermatoglyphics yang diubah, serta gangguan psikomotor yang teruk dan terencat akal. Anomali dalam perkembangan jantung dan buah pinggang jarang berlaku; kehadiran pertumbuhan preaurikular, syndactyly, hypospadia dan cryptorchidism adalah mungkin. Gejala klinikal bergantung pada saiz pemadaman dan boleh berbeza-beza.

Dalam kebanyakan kes, pemadaman berlaku de novo, iaitu, kebarangkalian untuk membangunkan penyakit dalam adik-beradik adalah sama dengan risiko populasi purata. Walau bagaimanapun, dalam 10% kes, keadaan ini diwarisi daripada ibu bapa yang membawa penyusunan semula yang seimbang, yang membawa kepada pembentukan penyusunan semula yang tidak seimbang dengan pemadaman dalam keturunan. Untuk menentukan kemungkinan mengembangkan penyakit dalam adik-beradik, pemeriksaan genetik molekul kedua-dua ibu bapa disyorkan.

Untuk mengesan mutasi ini, ujian untuk gen TERT dan SEMA5A digunakan. Kepekaan ujian diagnostik adalah 90-95%, yang disebabkan oleh ketidakupayaan untuk mengesan pemadaman interstisial.

Penyelidikan gen:

- TERT

SEMA5A

Sindrom Sotos disebabkan oleh pemadaman lengan panjang kromosom 5 (5q35) atau mutasi heterozigot dalam gen NSD1.

Sindrom Sotos dicirikan oleh tiga manifestasi klinikal penting: penampilan khusus (dahi lebar, menonjol, rambut jarang di bahagian frontotemporal kepala, bentuk mata anti-Mongoloid, pemerah pipi, muka runcing memanjang, dagu tajam), ketinggian berlebihan (tinggi dan /atau lilitan kepala lebih daripada dua kali ganda norma), masalah pembelajaran (kelewatan perkembangan awal, terencat akal sederhana dan teruk). Gejala lain termasuk gangguan tingkah laku, osifikasi awal, kecacatan jantung, keabnormalan tengkorak dan buah pinggang, peningkatan fleksibiliti sendi, kaki rata, skoliosis, jaundis neonatal, hipotonik otot dan sawan.

Selalunya, mutasi berlaku secara de novo semasa pembentukan gamet. Biasanya, pesakit tidak mempunyai sejarah keluarga penyakit ini.

Dalam 5% kes, ibu bapa proband adalah pembawa mutasi patogenik, dan oleh kerana penyakit itu diwarisi secara autosomal dominan, risiko mengembangkan sindrom Sotos dalam adik-beradik adalah 50%. Ujian genetik molekul ibu bapa disyorkan.

Penyelidikan gen:

- NSD1

Sindrom Williams-Beuren(7q11.23 sindrom pertindihan) berlaku disebabkan oleh pertindihan bahagian lengan panjang kromosom 7. Rantau ini adalah kritikal dan termasuk 26-28 gen, khususnya gen ELN, duplikasi yang mungkin dikaitkan dengan dilatasi aorta yang berlaku dalam sindrom ini. Di samping itu, penyakit ini dicirikan oleh kerosakan pada sistem kardiovaskular (arteriopati elastin, stenosis pulmonari periferal, stenosis aorta supravalvular, hipertensi), penampilan ciri, displasia tisu penghubung, gangguan neurologi (hipotonia otot, pergerakan sukarela, gaya berjalan dan gangguan postur). , gangguan pertuturan (apraksia pertuturan kanak-kanak, dysarthria, gangguan fonologi), gangguan tingkah laku (gangguan kebimbangan, tingkah laku agresif, mutisme selektif, gangguan hiperaktif kekurangan perhatian, gangguan spektrum autisme), terencat akal, gangguan endokrin (hiperkalsemia, hiperkalsiuria, hipotiroidisme, awal kematangan akil baligh). Kira-kira 30% pesakit mempunyai satu atau lebih kecacatan. Gangguan makan selalunya membawa kepada peningkatan berat badan yang lemah pada masa bayi. Disebabkan hipotonik otot dan kebolehlanjutan sendi yang berlebihan, peringkat normal perkembangan kanak-kanak mungkin tertunda.

Penduaan berlaku secara de novo dan paling kerap berlaku semasa pembentukan gamet. Biasanya, pesakit tidak mempunyai sejarah keluarga penyakit ini. Dalam suku kes, kanak-kanak itu mewarisi kromosom dengan bahagian pendua daripada ibu bapa yang telah memadamkan simptom. Pewarisan penyakit berlaku mengikut corak dominan autosomal. Risiko menularkan penyakit kepada anak daripada ibu bapa yang membawa kromosom dengan duplikasi adalah 50%. Analisis genetik molekul disyorkan untuk kehadiran pertindihan dalam ibu bapa.

Penyelidikan gen:

- ELN

Sindrom Langer-Giedion (sindrom TrichorhinophalangealIIjenis) (0.2-1:100,000)

Sindrom Langer-Giedion (Trichorhinophalangeal syndrome jenis II) disebabkan oleh pemadaman rantau 24.11-24.13 lengan panjang kromosom 8, saiznya menentukan keterukan manifestasi klinikal. Penyakit ini dicirikan oleh perkembangan ektoderm (rambut kecil yang terdepigmentasi dan perlahan-lahan tumbuh, onikodistrofi, mikromastia), serta ubah bentuk rangka (perawakan pendek, kaki pendek, brachydactyly dengan sisihan ulnar atau jejari jari, manifestasi awal displasia pinggul. ), pelbagai osteochondromas (pada mulanya ia ditemui di kawasan skapula dan berhampiran siku dan sendi lutut berumur 1 bulan hingga 6 tahun) dan berisiko tinggi terhadap mental terencat ringan dan keterukan sederhana.

Penghapusan berlaku secara de novo dan paling kerap berlaku semasa pembentukan gamet. Biasanya, pesakit tidak mempunyai sejarah keluarga penyakit ini. Dalam sesetengah kes, kanak-kanak mewarisi kromosom dengan bahagian yang dipadam daripada ibu bapa yang telah memadamkan simptom. Pewarisan penyakit berlaku mengikut corak dominan autosomal. Risiko menularkan penyakit kepada anak daripada ibu bapa yang membawa kromosom dengan duplikasi adalah 50%. Analisis genetik molekul disyorkan untuk menentukan kehadiran penghapusan pada ibu bapa.

Penyelidikan gen:

- TRPS1

EXT1

Sindrom 9q22.3 pemadaman mikro disebabkan oleh pemadaman bahagian 22.3 lengan panjang kromosom 9. Rantau ini termasuk gen PTCH1, mutasi yang membawa kepada perkembangan sindrom Gorlin (sindrom karsinoma sel basal nevoid), jadi manifestasi klinikal penyakit ini adalah serupa. Kelewatan perkembangan dan/atau terencat akal, craniosynostosis metopik, hidrosefalus obstruktif, makrosomia sebelum dan selepas bersalin, dan sawan juga mungkin. Pesakit dengan sindrom mikrodelesi 9q22.3 mempunyai risiko tinggi untuk mengembangkan tumor Wilms (nefroblastoma). Manifestasi tipikal sindrom Gorlin termasuk: kalsifikasi falx cerebri sebelum umur 20 tahun, karsinoma sel basal, keratocysts odontogenik, lekukan yang tepat pada tapak tangan dan tapak kaki; Pesakit dengan sindrom ini mempunyai peningkatan risiko medulloblastoma, serta fibroid jantung dan ovari. Gejala sindrom pemadaman mikro 9q22.3 sangat berubah-ubah dan bergantung pada saiz pemadaman mikro, yang boleh mencapai sehingga 270 gen.

Mutasi ini boleh diwarisi (dalam kes ini, ibu bapa adalah pembawa penyusunan semula seimbang (tersembunyi) - translokasi yang menjejaskan 9q22.3) atau berlaku de novo. Jika ibu bapa mempunyai translokasi yang seimbang, risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik adalah lebih tinggi daripada risiko populasi purata, dan oleh itu analisis genetik molekul disyorkan untuk ibu bapa kanak-kanak dengan sindrom 9q22.3 microdeletion.

Penyakit ini disebarkan secara autosomal dominan dan risiko penghantaran mutasi daripada ibu bapa yang membawa penghapusan 9q22.3 kepada anak ialah 50%.

Penyelidikan gen:

- FANCC

PTCH1

Sindrom DiGeorge / Sindrom Velocardiofacial berlaku kerana pemadaman rantau 11.2 lengan panjang kromosom 22 atau rantau 14 lengan pendek kromosom 10. Dicirikan secara klinikal oleh kecacatan jantung kongenital (tetralogi Fallot, atresia gerbang aorta, kecacatan septum ventrikel, truncus arteriosus biasa); kecacatan lelangit (khususnya, kekurangan velopharyngeal, lelangit sumbing kongenital dan salah satu bentuknya - lelangit sumbing submukosa (tersembunyi), sumbing uvula) dan ciri ciri muka (tanda ini terdapat pada kebanyakan pesakit dari Eropah utara). Di samping itu, terdapat aplasia timus, yang membawa kepada kekurangan imun, dan aplasia kelenjar paratiroid, yang membawa kepada hipokalsemia, serta gangguan makan dan menelan, sembelit (dalam beberapa kes, ia boleh digabungkan dengan anomali perkembangan saluran gastrousus. , seperti malrotasi, atresia dubur, penyakit Hirschsprung), anomali perkembangan buah pinggang, kehilangan pendengaran (konduktif dan sensorineural), anomali laryngotracheoesofagus, kekurangan hormon pertumbuhan (hormon somatotropik), penyakit autoimun, sawan (idiopatik atau dikaitkan dengan hipokalsemia), anomali perkembangan sistem saraf pusat (sindrom saraf tunjang tertambat) dan rangka (scoliosis, kaki kelab, polydactyly, craniosynostosis), gangguan oftalmologi (strabismus, embriotokson posterior, angiopati vaskular retina, sklerosis vaskular retina, sklerosis. ), enamel hipoplasia, penyakit malignan (jarang berlaku).

Kelewatan perkembangan (khususnya, perkembangan pertuturan yang tertangguh), terencat akal, dan kesukaran pembelajaran adalah tipikal (namun, terdapat penguasaan kecerdasan bukan lisan yang ketara berbanding lisan). Autisme dan gangguan spektrum autisme berlaku dalam 20% pesakit zaman kanak-kanak, penyakit mental (terutama skizofrenia) - dalam 25% orang dewasa. Gangguan defisit perhatian, gangguan kebimbangan, ketabahan, dan gangguan sosialisasi adalah perkara biasa.

Dalam 90% kes, penghapusan berlaku secara de novo dan paling kerap ini berlaku semasa pembentukan gamet. Biasanya, pesakit tidak mempunyai sejarah keluarga penyakit ini. Dalam 10% kes, kanak-kanak mewarisi kromosom dengan kawasan yang dipadam daripada ibu bapa yang penyakit itu mungkin kekal tidak dinyatakan secara klinikal. Pewarisan penyakit berlaku mengikut corak dominan autosomal. Risiko menularkan penyakit kepada anak daripada ibu bapa yang membawa kromosom dengan penghapusan adalah 50%. Analisis genetik molekul disyorkan untuk menentukan kehadiran penghapusan pada ibu bapa.

Penyelidikan gen:

- CLDN5, wilayah AB

GP1BB, wilayah AB

SNAP29, CD wilayah

PPIL2; distal 22q11

RTDR1; distal 22q11

GATA3

Dengan sindrom Sindrom Prader-Willi dan Angelman lokus yang sama bagi lengan panjang kromosom 15 (15q11.2-13) rosak, tetapi manifestasi klinikal penyakit ini berbeza dengan ketara, yang dikaitkan dengan kepelbagaian mekanisme kejadiannya dan penglibatan fenomena genomik. cetakan dalam perkembangan mereka (fenomena di mana aktiviti pelbagai gen berbeza-beza bergantung pada asal ibu bapa mereka). Perlu diingatkan bahawa gen yang telah mengalami mutasi dalam penyakit ini (kawasan kritikal Prader-Willi) biasanya "berfungsi" hanya pada paternal (gen SNRPN) atau kromosom ibu (gen UBEA3), manakala pada kromosom ibu atau bapa mereka dimetilasi. dan, oleh itu, dinyahaktifkan.

Terdapat beberapa punca sindrom Prader-Willi: pemadaman bahagian kromosom ke-15 yang diwarisi daripada bapa (70% daripada kes), disomi uniparental, di mana kedua-dua kromosom ke-15 berasal dari ibu (dengan itu, kedua-dua salinan bahan genetik dimetilasi dan tidak dinyatakan) (28% daripada kes). Dalam kurang daripada 1% kes, penyakit ini berlaku disebabkan oleh mutasi pada pusat pencetakan kromosom bapa. Translokasi yang tidak seimbang bagi rantau ini dan epimutasi yang disebabkan oleh ketidakupayaan untuk menyahmetilasi kromosom ibu bapa semasa spermatogenesis juga mungkin.

Punca-punca perkembangan sindrom Angelman ialah: penghapusan wilayah Prader-Willi/Angelman, disetempat pada kromosom 15, diwarisi daripada ibu; mutasi gen UBEA3, disetempatkan pada kromosom 15, diwarisi daripada ibu (gen ini dicetak pada kromosom bapa), disomy uniparental paternal atau kecacatan cetakan.

Sindrom Prader-Willi dicirikan oleh hipotonik otot, gangguan makan semasa bayi, kecenderungan untuk makan berlebihan pada awal kanak-kanak, dan perkembangan obesiti morbid secara beransur-ansur. Terdapat kelewatan dalam peringkat normal pertuturan dan perkembangan motor. Semua pesakit mempunyai gangguan kognitif pada satu tahap atau yang lain. Fenotip tingkah laku tertentu menunjukkan dirinya dalam bentuk histeria (tempertantrum), kedegilan, tingkah laku manipulatif, gangguan obsesif-kompulsif. Pesakit kedua-dua jantina dicirikan oleh hipogonadisme, yang ditunjukkan dalam bentuk hipoplasia organ kemaluan, akil baligh yang lebih rendah, dan ketidaksuburan. Sekiranya tiada rawatan hormon pertumbuhan, perawakan pendek adalah ciri. Manifestasi luaran lain termasuk strabismus dan scoliosis.

Sindrom Angelman dicirikan oleh kelewatan perkembangan yang teruk dan ketidakupayaan mental, gangguan pertuturan, gaya berjalan ataxic dan/atau gegaran anggota badan, serta corak tingkah laku yang unik (kerap ketawa, tersenyum, kegembiraan) yang tidak dikesan sehingga tahun pertama kehidupan. Kelewatan perkembangan biasanya dikesan dalam enam bulan pertama kehidupan. Selalunya diagnosis yang betul hanya boleh dibuat selepas beberapa tahun. Mikrosefali dan sawan juga biasa.

Risiko untuk membangunkan sindrom Prader-Willi pada adik-beradik adalah berbeza dan bergantung kepada mekanisme perkembangan penyusunan semula genetik: dengan penghapusan interstisial, disomy uniparental ibu dan epimutasi, risikonya adalah<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

Dalam sindrom Angelman, penyusunan semula kromosom paling kerap berlaku secara de novo semasa gametogenesis. Risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik bergantung pada punca yang menyebabkan mutasi pada proband: dalam kes pemadaman, ketidakseimbangan uniparental paternal, atau kecacatan cetakan, risikonya adalah<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Penyelidikan gen:

- SNRPN

UBE3A

Sindrom duplikasi 15q disebabkan oleh pertindihan kawasan 15q11.2-q13.1 (yang dipanggil kawasan kritikal Prader-Willi/Angelman), disetempat di lengan panjang kromosom 15. Dalam 80% kes terdapat 4 salinan kawasan kritikal (tetrasomi 15q11.2-q13.1 atau idic(15)), dalam kes lain berlaku pertindihan celahan, di mana terdapat 3 salinan kawasan kritikal (trisomi 15q11. 2-q13.1). Biasanya, keterukan gejala dikurangkan pada pesakit dengan trisomi.

Sindrom ini dimanifestasikan oleh kelewatan dalam perkembangan bahasa dan kemahiran motor seperti berjalan dan duduk, hipotensi, sawan, dan perawakan pendek. Ciri-ciri wajah yang sangat halus adalah ciri-cirinya, tetapi ciri-ciri seperti lipatan epikanthal (lipatan kulit di sudut dalam satu atau kedua-dua mata), dahi yang luas, batang hidung yang rata, hidung butang dan lelangit melengkung tinggi mungkin ada. . Ramai pesakit mengalami gejala gangguan spektrum autisme, seperti gangguan komunikasi dan interaksi sosial, minat obsesif, kitaran tidur terganggu (dan penurunan keperluan untuk tidur), dan tingkah laku berulang dan stereotaip. Juga, ambang kesakitan yang tinggi sering diperhatikan. Sekiranya pertuturan berkembang, maka echolalia biasanya diperhatikan. Pesakit mungkin tidak boleh berjalan atau bercakap.

Semua kes tetrasomi yang diketahui berlaku secara de novo. Dengan trisomi, 85% kes berlaku de novo, dan dalam 15% mutasi diwarisi secara dominan autosomal (jika mutasi diwakili oleh penghapusan interstisial) dan risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik ialah 50%. Dalam hal ini, ujian genetik ibu bapa disyorkan.

Penanda genetik:

- SNRPN

UBE3A

Sindrom pemadaman 15q24 (sindrom Witteveen-Kolk) (3:10,000-4:10,000) dicirikan oleh kelewatan perkembangan global, terencat akal ringan hingga teruk, dismorfisme muka: garis rambut tinggi, mata dalam, bentuk muka segi tiga. Di samping itu, kecacatan kongenital pada tangan dan kaki, mata, alat kelamin, ketidakstabilan sendi, dan terencat pertumbuhan boleh diperhatikan. Ciri yang kurang biasa ialah sawan, kehilangan pendengaran konduktif dan sensorineural, hipospadia dan/atau mikropenia.

Penanda genetik:

- SEMA7A

CYP1A1

Sindrom Rubinstein-Taybi disebabkan oleh mutasi atau pemadaman bahagian lengan pendek kromosom 16 yang mengandungi gen CREBBP, yang mengawal pertumbuhan dan pembahagian sel dan diperlukan untuk perkembangan janin yang normal. Dalam 3-8% kes, penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalam gen EP300.

Ia dicirikan oleh ciri-ciri wajah yang tersendiri pada pesakit (kening melengkung, fisur palpebra miring ke bawah, septum hidung yang rendah, senyuman meringis, lelangit tinggi), jari tangan dan kaki besar yang lebar dan sering bersudut, perawakan pendek dan kehadiran terencat akal ( sederhana hingga teruk. ). Perkembangan pranatal biasanya normal; walau bagaimanapun, nilai centile untuk ketinggian, berat, dan lilitan kepala menurun dengan cepat semasa bulan pertama kehidupan. Obesiti boleh muncul pada zaman kanak-kanak atau remaja. Nilai IQ berkisar antara 25-79 mata. Manifestasi biasa lain mungkin termasuk koloboma, katarak, kecacatan jantung kongenital, patologi buah pinggang dan cryptorchidism.

Mutasi atau penghapusan dalam penyakit ini berlaku secara de novo. Walau bagaimanapun, disebabkan kehadiran kes penularan penyakit secara autosomal dominan daripada ibu bapa dengan gejala ringan (dikaitkan dengan mozek somatik) dan membawa mutasi dalam gen CREBBP (mutasi missense, pemadaman), pemeriksaan genetik ibu bapa disyorkan . Risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik dalam kes ini adalah 50%.

Penanda genetik:

CREBBP

LIS Lissencephaly 1-berkaitan (sindrom Miller-Dieker) / lissencephaly terpencil / sindrom korteks berganda (dari 11.7 hingga 40 setiap juta kelahiran). Lissencephaly dan sindrom korteks berganda adalah kecacatan kortikal yang disebabkan oleh penghijrahan neuron yang tidak mencukupi semasa embriogenesis. Lissencephaly dicirikan oleh gangguan perkembangan konvolusi otak - agyria dan pachygyria. Sindrom korteks berganda tergolong dalam kumpulan heterotopia jirim kelabu. Dengan nosologi ini, jirim kelabu disetempatkan terus di bawah korteks serebrum dan dipisahkan daripadanya oleh zon nipis jirim putih biasa. Sindrom Miller-Dieker dicirikan oleh lissencephaly, keabnormalan rangka kraniofasial, dan keabnormalan neurologi yang teruk. Lissencephaly terpencil dicirikan oleh lissencephaly dan akibat langsungnya: kelewatan perkembangan, terencat akal dan sawan.

Penanda genetik:

PAFAH1B1 (LIS1)

Sindrom Smith-Magenis (sindrom penghapusan17 hlm11.2) (1:15,000) dicirikan oleh keabnormalan kraniofasial yang berkembang dengan usia, kelewatan perkembangan, gangguan kognitif, dan keabnormalan tingkah laku. Bayi mengalami masalah penyusuan, terencat pertumbuhan, hipotonia, hiporefleksia, tidur siang yang berpanjangan dan keperluan untuk membangunkan bayi untuk menyusu, dan kelesuan umum. Kebanyakan pesakit mengalami terencat akal. Corak tingkah laku, yang merangkumi gangguan tidur yang ketara, stereotaip dan tingkah laku trauma diri, biasanya tidak dikesan sehingga 18 bulan. Kecelaruan tingkah laku biasanya termasuk kurang perhatian, gangguan, hiperaktif, impulsif, kemarahan yang kerap, mencari perhatian, ketidakpatuhan, pencerobohan, kesukaran ke tandas, dan tingkah laku yang mencederakan diri sendiri.

Pada orang yang mengalami sindrom duplikasi 17p11.2 (Sindrom Potocki-Lupski) hipotonia, kekurangan zat makanan, dan penurunan kelajuan perkembangan semasa bayi adalah perkara biasa. Mereka juga mengalami gangguan dalam perkembangan kebolehan motor dan mental. Di samping itu, ramai pesakit mempamerkan corak tingkah laku yang termasuk dalam spektrum autisme. Dalam kebanyakan kes, sindrom Potocki-Lupski berkembang secara sporadis, tetapi kadangkala ia boleh diwarisi.

Penanda genetik:

RAI1

DRC3

LLGL1

Neurofibromatosis jenis 1, yang disebabkan oleh pemadaman gen NF1, berlaku disebabkan oleh pemadaman bahagian lengan panjang kromosom 17 (17q11.2), yang mengandungi gen NF1, yang mengekod protein neurofibromin, yang terdapat dalam oligodendrocytes dan menyekat aktiviti tumor.

Secara klinikal, ia dicirikan oleh pelbagai bintik café-au-lait pada kulit, bintik-bintik penuaan di kawasan ketiak dan pangkal paha, pelbagai neurofibroma kulit, dan nodul Lisch pada iris. Kesukaran pembelajaran berlaku pada sekurang-kurangnya 50% pesakit dengan neurofibromatosis jenis 1. Manifestasi yang kurang biasa ialah neurofibroma plexiform, glioma saraf optik dan bahagian lain sistem saraf pusat, tumor sarung saraf periferal malignan, scoliosis, displasia tibial, dan vaskulopati. Pesakit dengan pemadaman gen NF1 sering hadir dengan fenotip penyakit yang lebih teruk.

Penyakit ini diwarisi secara autosomal dominan. Terdapat risiko 50% untuk menghantar lorong mutasi kepada generasi seterusnya.

Penanda genetik:

NF1

SindromKANSL1 terencat akal berkaitan (1: 16,000) dicirikan oleh hipotonia neonatal/bayi, dismorfisme, kecacatan kongenital dan manifestasi tingkah laku ciri. Semua pesakit mengalami kelewatan perkembangan psikomotor dan terencat akal ringan atau sederhana dari awal kanak-kanak. Manifestasi lain termasuk sawan (55%), kecacatan jantung kongenital (39%), keabnormalan buah pinggang dan urologi (37%), dan cryptorchidism (71% lelaki).

Penduaan 17q21.31. Pertindihan timbal balik ditemui pada pesakit dengan terencat psikomotor yang teruk, mikrosefali, dismorfisme muka, jari yang tidak normal, dan hirsutisme.

Penanda genetik:

MAPT

KANSL1

Sindrom Phelan-McDermid disebabkan oleh pemadaman (terminal atau interstisial) atau translokasi tidak seimbang bagi bahagian lengan panjang kromosom 22 (22q13.3), yang termasuk kawasan kritikal (mengandungi gen SHANK3, ACR, RABL2B).

Ia dicirikan oleh hipotonia neonatal, kelewatan perkembangan sederhana hingga teruk, dan perkembangan pertuturan terjejas. Manifestasi lain penyakit ini termasuk tangan besar, displasia kuku jari kaki dan penurunan peluh, yang boleh menyebabkan hipertermia. Satu lagi tingkah laku yang dipamerkan lebih daripada 80 peratus kanak-kanak ialah mengunyah/menjilat objek yang tidak boleh dimakan. Di samping itu, terdapat ambang kesakitan yang berkurangan dan manifestasi seperti autistik.

Dalam separuh daripada kes, mutasi berlaku secara de novo semasa gametogenesis (lebih kerap spermatogenesis). Dalam kes lain, mutasi (translokasi tidak seimbang) berlaku disebabkan pemindahan bahan genetik daripada ibu bapa yang membawa translokasi seimbang. Dalam kes ini, risiko mengembangkan penyakit pada adik-beradik meningkat dengan ketara, dan oleh itu ujian genetik ibu bapa ditunjukkan.

.Penanda genetik:

SHANK3

RABL2B

Sindrom duplikasi genMECP2 - gangguan neurologi yang teruk yang dicirikan oleh hipotonia kanak-kanak, kelewatan dalam perkembangan psikomotor dan mental, spastik progresif, penyakit pernafasan berulang (dalam kira-kira 75% pesakit) dan sawan (dalam kira-kira 50% kes). Sindrom duplikasi MECP2 mempunyai 100% penetrasi pada lelaki. Pada wanita dengan pertindihan gen MECP2, gejala diperhatikan dengan keabnormalan kromosom X yang serentak, yang menghalang ketidakaktifan kawasan pendua. Kejang tonik-klonik umum adalah yang paling biasa. Satu pertiga daripada pesakit lelaki tidak dapat bergerak secara bebas. Hampir 50% pesakit lelaki mati sebelum umur 25 tahun akibat komplikasi jangkitan berulang dan/atau kemerosotan saraf. Sebagai tambahan kepada manifestasi utama, ciri tingkah laku autistik dan disfungsi gastrousus diperhatikan.

Penanda genetik:

MECP2

Sitogenetik perubatan ialah kajian karyotype manusia dalam keadaan normal dan patologi. Arah ini timbul pada tahun 1956, apabila Tio dan Levan menambah baik kaedah penyediaan kromosom metafasa dan buat pertama kalinya menetapkan nombor modal kromosom (2n=46) dalam set diploid. Pada tahun 1959, etiologi kromosom beberapa penyakit telah diuraikan - sindrom Down, sindrom Klinefelter, sindrom Shereshevsky-Turner dan beberapa sindrom trisomi autosomal yang lain. Perkembangan selanjutnya sitogenetik perubatan pada akhir 1960-an adalah disebabkan oleh kemunculan kaedah untuk pewarnaan pembezaan kromosom metafasa, yang memungkinkan untuk mengenal pasti kromosom dan kawasan masing-masing. Kaedah pewarnaan pembezaan tidak selalu memastikan pengecaman titik putus yang betul hasil daripada penyusunan semula struktur kromosom. Pada tahun 1976, Younis membangunkan kaedah baru untuk mengkajinya pada peringkat prometaphase, yang dipanggil "kaedah resolusi tinggi."

Penggunaan kaedah sedemikian memungkinkan untuk mendapatkan kromosom dengan bilangan segmen yang berbeza (dari 550 hingga 850) dan memungkinkan untuk mengenal pasti gangguan yang melibatkan bahagian kecil daripadanya (penyusunan semula mikro). Sejak awal 1980-an. Sitogenetik manusia telah memasuki peringkat pembangunan baharu: analisis kromosom kaedah sitogenetik molekul dan hibridisasi pendarfluor in situ (IKAN - Hibridisasi Pendarfluor Dalam Situ) telah diperkenalkan ke dalam amalan. Kaedah ini digunakan secara meluas untuk mengesan keabnormalan struktur kromosom yang lebih halus yang tidak dapat dibezakan dengan pewarnaan pembezaan. Pada masa ini, penggunaan pelbagai kaedah analisis kromosom memungkinkan untuk berjaya menjalankan diagnosis penyakit kromosom sebelum dan selepas bersalin.

Penyakit kromosom ialah sekumpulan besar keadaan klinikal yang pelbagai yang dicirikan oleh pelbagai kecacatan kongenital, etiologinya dikaitkan dengan perubahan kuantitatif atau struktur dalam karyotype.

Pada masa ini, hampir 1000 keabnormalan kromosom dibezakan, di mana lebih daripada 100 bentuk mempunyai gambaran yang ditakrifkan secara klinikal dan dipanggil sindrom; sumbangan mereka kepada pengguguran spontan, kematian neonatal dan morbiditi adalah penting. Prevalens keabnormalan kromosom di kalangan pengguguran spontan adalah purata 50%, di kalangan bayi baru lahir dengan kecacatan kongenital berganda yang teruk - 33%, kematian lahir mati dan peranakan dengan kecacatan kongenital - 29%, bayi pramatang dengan kecacatan kongenital - 17%, bayi baru lahir dengan kecacatan kongenital - 10% , kematian lahir mati dan perinatal - 7%, pramatang - 2.5%, semua bayi baru lahir - 0.7%.

Kebanyakan penyakit kromosom adalah sporadis, timbul semula akibat mutasi genomik (kromosomal) dalam gamet induk yang sihat atau dalam bahagian pertama zigot, dan tidak diwarisi secara turun-temurun, yang dikaitkan dengan kematian pesakit yang tinggi dalam tempoh pra-reproduktif. Asas fenotip penyakit kromosom adalah gangguan perkembangan embrio awal. Itulah sebabnya perubahan patologi berkembang walaupun dalam tempoh pranatal perkembangan badan dan sama ada menyebabkan kematian embrio atau janin, atau mencipta gambaran klinikal utama penyakit yang sudah ada pada bayi baru lahir (dengan pengecualian anomali perkembangan seksual, yang terbentuk terutamanya semasa baligh). Kerosakan awal dan berganda pada sistem badan adalah ciri semua bentuk penyakit kromosom. Ini adalah dismorfia kraniofasial, kecacatan kongenital organ dalaman dan bahagian badan, pertumbuhan dan perkembangan intrauterin dan selepas bersalin yang perlahan, terencat akal, kecacatan sistem saraf pusat, kardiovaskular, pernafasan, genitouriner, penghadaman dan sistem endokrin, serta penyimpangan dalam hormon. , status biokimia dan imunologi. Setiap sindrom kromosom dicirikan oleh kompleks kecacatan kongenital dan anomali perkembangan, yang wujud pada tahap tertentu hanya dalam jenis patologi kromosom ini. Polimorfisme klinikal setiap penyakit kromosom dalam bentuk amnya ditentukan oleh genotip organisma dan keadaan persekitaran. Variasi dalam manifestasi patologi boleh menjadi sangat luas - dari kesan maut kepada penyimpangan perkembangan kecil. Walaupun kajian yang baik mengenai manifestasi klinikal dan sitogenetik penyakit kromosom, patogenesis mereka, walaupun secara umum, masih belum jelas. Skim umum untuk pembangunan proses patologi kompleks yang disebabkan oleh keabnormalan kromosom dan membawa kepada kemunculan fenotip kompleks penyakit kromosom belum dibangunkan.

Jenis utama keabnormalan kromosom
Semua penyakit kromosom mengikut jenis mutasi boleh dibahagikan kepada dua kumpulan besar: yang disebabkan oleh perubahan dalam bilangan kromosom sambil mengekalkan struktur yang terakhir (mutasi genomik) dan yang disebabkan oleh perubahan dalam struktur kromosom (kromosom mutasi). Mutasi genomik timbul kerana tidak bercabang atau kehilangan kromosom semasa gametogenesis atau pada peringkat awal embriogenesis. Hanya tiga jenis mutasi genomik telah ditemui pada manusia: tetraploidy, triploidy dan aneuploidy. Insiden mutasi triploid (Zn=69) dan tetraploid (4n=92) adalah sangat rendah, kebanyakannya ditemui di kalangan embrio atau janin yang digugurkan secara spontan dan pada bayi yang lahir mati. Jangka hayat bayi baru lahir dengan gangguan sedemikian adalah beberapa hari. Mutasi genom pada kromosom individu adalah banyak; ia membentuk sebahagian besar penyakit kromosom. Selain itu, daripada semua varian aneuploidy, hanya trisomi pada autosom, polisomi pada kromosom seks (tri-, tetra- dan pentasomy) ditemui, dan dalam kalangan monosomi, hanya monosomi X ditemui.

Trisomi lengkap atau monosomi lebih sukar untuk diterima oleh badan daripada yang separa kromosom yang tidak seimbang berlaku dalam kelahiran hidup lebih kurang kerap daripada yang kecil. Bentuk keabnormalan kromosom yang lengkap menyebabkan keabnormalan yang jauh lebih serius daripada keabnormalan mozek. Monosomi autosomal sangat jarang berlaku di kalangan kelahiran hidup; ia adalah bentuk mozek dengan sebahagian besar sel normal. Fakta nilai genetik yang agak rendah bagi kawasan heterokromatik kromosom telah terbukti. Itulah sebabnya trisomi lengkap dalam kelahiran hidup diperhatikan dalam autosom yang kaya dengan heterochromatin - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 dan X. Ini menjelaskan toleransi yang baik oleh pesakit walaupun dos tiga kali ganda Y- bahan kromosom dan kehilangan hampir lengkap bahu panjangnya Monosomi lengkap pada kromosom X, serasi dengan kehidupan selepas bersalin, yang membawa kepada perkembangan sindrom Shereshevsky-Turner, serta tetra- dan pentasomy, hanya diperhatikan pada kromosom X, yang heterokromatik.

Mutasi kromosom, atau penyusunan semula kromosom struktur, ialah gangguan karyotype, disertai atau tidak disertai oleh ketidakseimbangan bahan genetik dalam satu atau lebih kromosom (penyusunan semula intra dan interchromosomal).

Dalam kebanyakan kes, mutasi kromosom struktur diteruskan kepada anak oleh salah seorang ibu bapa, yang karyotypenya mengandungi penyusunan semula kromosom yang seimbang. Ini termasuk translokasi seimbang timbal balik (saling) tanpa kehilangan bahagian kromosom yang terlibat di dalamnya. Ia, seperti penyongsangan, tidak menyebabkan fenomena patologi dalam pembawa. Walau bagaimanapun, semasa pembentukan gamet daripada pembawa translokasi dan penyongsangan seimbang, gamet tidak seimbang boleh terbentuk. Translokasi Robertsonian - translokasi antara dua kromosom akrosentrik dengan kehilangan lengan pendeknya - membawa kepada pembentukan satu kromosom metasentrik dan bukannya dua kromosom akrosentrik. Pembawa translokasi ini sihat kerana kehilangan lengan pendek dua kromosom akrosentrik dikompensasikan oleh kerja gen yang sama dalam baki 8 kromosom akrosentrik. Semasa kematangan sel-sel kuman, taburan rawak (semasa pembahagian sel) dua kromosom yang disusun semula dan homolognya membawa kepada kemunculan beberapa jenis gamet, beberapa daripadanya adalah normal, yang lain mengandungi gabungan kromosom yang, apabila persenyawaan, menimbulkan zigot dengan karyotype tersusun semula yang seimbang, manakala yang lain menghasilkan zigot yang tidak seimbang secara kromosom.

Dengan set kromosom yang tidak seimbang (penghapusan, duplikasi, sisipan), janin mengembangkan patologi klinikal yang teruk, biasanya dalam bentuk kompleks kecacatan kongenital. Kekurangan bahan genetik menyebabkan kecacatan perkembangan yang lebih serius daripada lebihan daripadanya.

Lebih jarang, penyimpangan struktur timbul secara de novo. Ibu bapa pesakit yang mengalami gangguan kromosom biasanya karyotypically normal. Penyakit kromosom dalam kes ini berlaku secara de novo akibat penghantaran daripada salah seorang ibu bapa mutasi genomik atau kromosom yang berlaku sekali dalam salah satu gamet, atau mutasi sedemikian sudah berlaku dalam zigot. Ini tidak mengecualikan berulangnya gangguan kromosom pada kanak-kanak dalam keluarga tertentu. Terdapat keluarga yang terdedah kepada kes berulang kromosom tidak bercabang. Mutasi yang timbul secara de novo merangkumi hampir semua kes trisomi dan monosomi lengkap yang diketahui. Mekanisme utama untuk berlakunya penyusunan semula struktur apa-apa jenis adalah pemecahan satu atau lebih kromosom dengan penyatuan semula serpihan yang terhasil.

Petunjuk klinikal untuk diagnosis sitogenetik
Kaedah penyelidikan sitogenetik menduduki tempat utama di kalangan kaedah diagnostik makmal untuk kaunseling genetik perubatan dan diagnosis pranatal. Walau bagaimanapun, seseorang harus tegas mematuhi objektif
petunjuk untuk merujuk pesakit untuk ujian karyotype.

Petunjuk utama untuk diagnosis pranatal:
kelainan kromosom pada anak sebelumnya dalam keluarga;
bayi yang lahir mati dengan kelainan kromosom;
penyusunan semula kromosom, mozek kromosom atau aneuploidi pada kromosom seks pada ibu bapa;
keputusan ujian serum darah ibu yang menunjukkan peningkatan risiko keabnormalan kromosom pada janin (kumpulan risiko);
umur ibu;
anomali janin dikesan oleh pemeriksaan ultrasound;
syak wasangka mozek pada janin semasa kajian sitogenetik sebelumnya;
sindrom ketidakstabilan kromosom yang disyaki.

Ujian karyotype untuk diagnosis selepas bersalin disyorkan jika pesakit mempunyai:
amenorea primer atau sekunder atau menopaus awal;
spermogram tidak normal - azoospermia atau oligospermia teruk;
penyimpangan klinikal yang ketara dalam pertumbuhan (pendek, perawakan tinggi) dan saiz kepala (mikro, makrosefali);
alat kelamin yang tidak normal;
fenotip abnormal atau dismorfia;
kecacatan kongenital;
terencat akal atau gangguan perkembangan;
manifestasi sindrom pemadaman / mikrodeletion / duplikasi;
Penyakit resesif berkaitan X pada wanita;
manifestasi klinikal sindrom ketidakstabilan kromosom;
apabila memantau selepas pemindahan sumsum tulang.

Kajian sitogenetik perlu dijalankan dalam pasangan suami isteri:
dengan keabnormalan kromosom atau varian kromosom luar biasa dalam janin yang dikesan semasa diagnosis pranatal;
keguguran berulang (3 atau lebih); kelahiran mati, kematian janin neonatal, ketidakupayaan untuk memeriksa janin yang terjejas;
kanak-kanak itu mempunyai kelainan kromosom atau varian kromosom yang luar biasa;
ketidaksuburan etiologi yang tidak diketahui.

Petunjuk untuk penyelidikan sitogenetik adalah kehadiran saudara-mara pesakit:
penyusunan semula kromosom;
terencat akal mungkin berasal dari kromosom;
kehilangan pembiakan, kecacatan kongenital janin atau kelahiran mati yang tidak diketahui asal usulnya.

Petunjuk untuk penyelidikan menggunakan kaedah FISH:
syak wasangka sindrom microdeletion, yang mana diagnostik sitogenetik molekul tersedia (ketersediaan probe DNA yang sesuai);
peningkatan risiko sindrom pemadaman mikro berdasarkan data anamnesis;
tanda-tanda klinikal yang menunjukkan mozek disebabkan oleh sindrom kromosom tertentu;
keadaan selepas pemindahan sumsum tulang, apabila penderma dan penerima adalah jantina yang berbeza;
syak wasangka keabnormalan kromosom semasa kajian sitogenetik standard, apabila kaedah FISH mungkin berguna untuk 
penjelasan tentang sifat anomali, atau dalam situasi di mana terdapat manifestasi klinikal ciri;
kehadiran kromosom penanda supernumerary;
syak wasangka penyusunan semula kromosom tersembunyi.

Kaedah FISH untuk menganalisis metafasa ditunjukkan:
dengan kromosom penanda;
bahan tambahan yang tidak diketahui asal usul pada kromosom;
penyusunan semula kromosom;
disyaki kehilangan segmen kromosom;
mozek.

Kaedah FISH untuk menganalisis nukleus interfasa ditunjukkan:
dengan keabnormalan kromosom berangka;
pendua;
bahagian;
penyusunan semula kromosom;
penentuan jantina kromosom;
penguatan gen.

Kaedah penyelidikan sitogenetik:
Kajian dan perihalan ciri ciri kromosom metafasa amat penting untuk sitogenetik praktikal. Kromosom individu dalam kumpulan dikenali menggunakan teknik pewarnaan pembezaan. Kaedah ini memungkinkan untuk mengesan heterogenitas struktur kromosom sepanjang panjang, ditentukan oleh ciri-ciri kompleks komponen molekul utama kromosom - DNA dan protein. Masalah mengenali kromosom individu dalam karyotype adalah penting untuk pembangunan diagnosis sitogenetik penyakit kromosom pada manusia.

Kaedah penyelidikan sitogenetik dibahagikan kepada langsung dan tidak langsung. Kaedah langsung digunakan dalam kes di mana keputusan yang cepat diperlukan dan adalah mungkin untuk mendapatkan persediaan kromosom sel yang membahagi dalam badan. Kaedah tidak langsung termasuk, sebagai langkah wajib, penanaman sel jangka panjang lebih kurang dalam media nutrien buatan. Kaedah yang termasuk penanaman jangka pendek (dari beberapa jam hingga 2-3 hari) menduduki kedudukan pertengahan.

Objek utama penyelidikan sitogenetik menggunakan kaedah langsung dan tidak langsung ialah peringkat metafasa mitosis dan pelbagai peringkat meiosis. Metafasa mitosis adalah subjek utama penyelidikan sitogenetik, kerana pada peringkat ini pengenalan tepat kromosom dan pengesanan anomalinya adalah mungkin. Kromosom dalam meiosis diperiksa untuk mengesan jenis penyusunan semula tertentu yang, mengikut sifatnya, tidak dikesan dalam metafasa mitosis.

Bahan biologi untuk cyto penyelidikan genetik. Pemprosesan kultur sel. Penyediaan persediaan kromosom
Sel mana-mana tisu yang tersedia untuk biopsi boleh digunakan sebagai bahan untuk mendapatkan kromosom manusia dan mengkajinya. Yang paling biasa digunakan ialah darah periferal, fibroblas kulit, sumsum tulang, sel cecair amniotik, dan sel vili korionik. Limfosit darah periferal manusia adalah yang paling mudah diakses untuk penyelidikan kromosom.

Pada masa ini, hampir semua makmal di dunia menggunakan kaedah menggunakan seluruh darah periferi untuk menkultur limfosit. Darah dalam jumlah 1-2 ml diambil terlebih dahulu dari vena cubital ke dalam tiub steril atau botol dengan larutan heparin. Darah dalam vial boleh disimpan selama 24-48 jam di dalam peti sejuk pada suhu 4-6 °C. Kultur limfosit dijalankan di dalam kotak khas atau di dalam bilik kerja di bawah tudung aliran laminar di bawah keadaan steril. Keadaan sedemikian adalah wajib untuk mencegah pengenalan flora patogen ke dalam kultur darah. Sekiranya terdapat kecurigaan terhadap pencemaran darah atau bahan lain, perlu menambah antibiotik ke dalam campuran kultur. Botol dengan campuran kultur diinkubasi dalam termostat pada +37 °C selama 72 jam (pertumbuhan dan pembahagian sel aktif sedang berjalan). Tujuan utama teknik metodologi apabila memproses kultur sel dan menyediakan persediaan kromosom daripadanya adalah untuk mendapatkan pada penyediaan bilangan plat metafasa yang mencukupi dengan penyebaran kromosom sedemikian rupa sehingga memungkinkan untuk menganggarkan panjang, bentuk dan ciri morfologi lain setiap satu. kromosom dalam set.

Pengumpulan sel dalam metafasa mitosis dan pengeluaran plat berkualiti tinggi pada penyediaan berlaku menggunakan beberapa prosedur berurutan:
colchinization - pendedahan sel kepada sitostatik colchicine atau colcemid, menyekat mitosis pada peringkat metafasa;
hipotonisasi budaya;
penetapan sel dengan campuran metil alkohol dan asid asetik;
menggunakan ampaian sel pada slaid kaca.

Colchinization kultur sel dijalankan 1.5-2 jam sebelum permulaan penetapan. Selepas pemberian colchicine, botol kultur sel terus mengeram dalam termostat. Pada akhir pengeraman, campuran kultur dari setiap botol dituangkan ke dalam tiub emparan bersih dan tertakluk kepada sentrifugasi. Kemudian larutan hipotonik kalium klorida, dipanaskan pada suhu +37 °C, ditambah kepada sedimen sel.

Hipotonisasi dijalankan dalam termostat pada suhu +37 °C selama 15 minit. Penyelesaian KCI hipotonik menggalakkan penyebaran kromosom yang lebih baik pada slaid kaca. Selepas hipotonisasi, sel-sel diendapkan dengan sentrifugasi dan tertakluk kepada penetapan. Penetapan dilakukan dengan campuran metil (atau etil) alkohol dan asid asetik.

Peringkat terakhir ialah penyediaan persediaan kromosom untuk mendapatkan plat metafasa yang tersebar dengan baik sambil mengekalkan integriti dan kesempurnaan set kromosom dalam setiap satu daripadanya. Suspensi sel digunakan pada slaid yang basah dan sejuk, selepas itu slaid dikeringkan pada suhu bilik dan dilabelkan.

Kaedah untuk pewarnaan pembezaan kromosom
Sejak tahun 1971, kaedah telah meluas dalam sitogenetik yang memungkinkan untuk mengotorkan secara berbeza setiap kromosom set mengikut panjangnya. Kepentingan praktikal kaedah ini ialah pewarnaan pembezaan membolehkan pengecaman semua kromosom manusia disebabkan oleh corak pewarnaan membujur khusus untuk setiap kromosom. Mana-mana cat yang terdiri daripada pewarna asas boleh sesuai untuk pewarna, kerana substrat pewarna utama kromosom ialah kompleks DNA-protein. Dalam amalan penyelidikan sitogenetik, kaedah berikut paling banyak digunakan.

Kaedah pewarnaan G adalah kaedah yang paling biasa kerana kesederhanaan, kebolehpercayaan dan ketersediaan reagen yang diperlukan. Selepas pewarnaan, setiap pasangan kromosom memperoleh jalur panjang disebabkan oleh pertukaran segmen heterokromatik (gelap) dan eukromatik (cahaya) yang berbeza warna, yang biasanya dirujuk sebagai segmen G. Kaedah pewarnaan C menyediakan pengenalpastian hanya kawasan kromosom tertentu. Ini adalah kawasan heterochromatin yang disetempat di kawasan pericentromeric lengan panjang kromosom 1, 9 dan 16 dan dalam lengan panjang kromosom Y, serta di lengan pendek kromosom akrosentrik. Kaedah R bagi persediaan kromosom mewarna menunjukkan gambar pembahagian pembezaan songsang kepada kaedah G. Kaedah ini mengotorkan segmen distal kromosom dengan baik, yang sangat penting apabila mengenal pasti penyusunan semula kecil yang melibatkan bahagian terminal. Kaedah pewarnaan Q menyediakan pewarnaan pendarfluor berbeza bagi kromosom individu set, membolehkan anda mengenal pasti setiap pasangan homolog, dan juga menentukan kehadiran kromosom Y dalam nukleus interfasa oleh cahaya badan Y-kromatin.

Prinsip analisis kromosom
Peringkat wajib kajian ialah analisis visual kromosom di bawah mikroskop menggunakan pembesaran seribu kali ganda (x1000) dengan kanta mata x10 dan kanta rendaman x100. Penilaian kualiti dan kesesuaian persediaan kromosom untuk penyelidikan, serta pemilihan plat metafasa untuk analisis, dijalankan pada pembesaran rendah (x100). Untuk kajian, plat metafasa lengkap yang diwarnai dengan baik dengan penyebaran kromosom yang baik dipilih. Penyelidik mengira jumlah bilangan kromosom dan menilai struktur setiap kromosom dengan membandingkan jaluran homolog, serta membandingkan corak yang diperhatikan dengan peta sitogenetik (skema) kromosom.

Penggunaan sistem analisis imej komputer dengan ketara memudahkan tugas ahli sitogenetik, meningkatkan kualiti kerjanya dan memberi peluang untuk mendokumentasikan hasil penyelidikan dengan cepat dan mudah. Untuk memastikan kualiti kerja yang tinggi, disyorkan agar dua pakar mengambil bahagian dalam kajian sitogenetik setiap sampel. Dokumen yang mengesahkan kajian adalah protokol, yang menunjukkan koordinat sel yang diperiksa, bilangan kromosom dalam setiap daripada mereka, penyusunan semula yang dikesan, formula dan kesimpulan karyotype, serta nama keluarga pesakit, tarikh dan nombor kajian, nama keluarga dan tandatangan doktor (doktor) yang menjalankan kajian . Slaid dan imej kromosom hendaklah disimpan untuk semakan kemudian.

PERATURAN ASAS UNTUK PENERANGAN ANOMALI KROMOSOM MENGIKUT SISTEM ANTARABANGSA PENAMAAN CYTOGENETIK
Rakaman formula karyotype mesti dijalankan mengikut versi semasa Sistem Antarabangsa untuk Tatanama Sitogenetik manusia. Di bawah ini kami mempertimbangkan aspek penggunaan tatanama yang paling kerap ditemui dalam amalan sitogenetik klinikal.

Bilangan dan morfologi kromosom:
Dalam karyotype, kromosom dibahagikan kepada tujuh kumpulan yang mudah dibezakan (A-G) mengikut saiz dan kedudukan sentromernya. Autosom ialah kromosom 1 hingga 22, kromosom seks ialah X dan Y.
Kumpulan A (1-3) - kromosom metasentrik besar yang boleh dibezakan antara satu sama lain dengan saiz dan kedudukan sentromer.
Kumpulan B (4-5) - kromosom submetasentrik besar.
Kumpulan C (6-12, X) - kromosom metasentrik dan submetasentrik saiz sederhana. Kromosom X adalah salah satu kromosom terbesar dalam kumpulan ini.
Kumpulan D (13-15) - kromosom akrosentrik bersaiz sederhana dengan satelit. 
Kumpulan E (16-18) - kromosom metasentrik dan submetasentrik yang agak kecil.
Kumpulan F (19-20) - kromosom metasentrik kecil.
Kumpulan G (21-22, Y) - kromosom akrosentrik kecil dengan satelit. Kromosom Y tidak mempunyai satelit.

Setiap kromosom terdiri daripada satu siri jalur yang berterusan, yang terletak di sepanjang lengan kromosom di kawasan yang terhad (bahagian). Kawasan kromosom adalah khusus untuk setiap kromosom dan penting untuk mengenal pasti mereka. Jalur dan kawasan dinomborkan mengikut arah dari sentromer ke telomer sepanjang setiap lengan. Kawasan ialah bahagian kromosom yang terletak di antara dua jalur bersebelahan. Untuk menentukan lengan pendek dan panjang kromosom, simbol berikut digunakan: p - lengan pendek dan q - lengan panjang. Sentromer (sep) ditetapkan oleh simbol 10, bahagian sentromer yang bersebelahan dengan lengan pendek ialah p10, dan pada lengan panjang ialah q10. Rantau yang paling dekat dengan sentromer ditetapkan dengan nombor 1, rantau seterusnya dengan nombor 2, dsb.

Simbolisme empat digit digunakan untuk menentukan kromosom:
aksara pertama - nombor kromosom;
Watak kedua (p atau q) - lengan kromosom;
Watak ke-3 - nombor daerah (bahagian);
Aksara ke-4 ialah nombor lorong dalam kawasan ini.

Sebagai contoh, entri 1p31 menunjukkan kromosom 1, lengan pendeknya, rantau 3, jalur 1. Jika jalur dibahagikan kepada subband, titik diletakkan selepas penetapan jalur, maka nombor setiap subband ditulis. Subband, seperti jalur, dinomborkan dalam arah dari sentromer ke telomer. Sebagai contoh, dalam jalur 1p31 terdapat tiga subjalur: 1p31.1, 1p31.2 dan 1p31.3, yang mana subjalur 1p31.1 adalah proksimal kepada sentromer, dan subjalur 1p31.3 adalah distal. Jika subband dipecahkan lagi kepada bahagian, ia dinomborkan dengan nombor tanpa tanda baca. Contohnya, subband 1р31.1 dibahagikan kepada 1р31.11, 1р31.12, dsb.

PRINSIP AM UNTUK HURAIAN KARIOTAIP BIASA DAN TIDAK BIASA
Dalam perihalan karyotype, titik pertama menunjukkan jumlah bilangan kromosom, termasuk kromosom seks. Nombor pertama dipisahkan daripada entri yang lain dengan koma, kemudian kromosom seks ditulis. Autosom ditetapkan hanya dalam kes keabnormalan.

Karyotype manusia biasa kelihatan seperti ini:
46.XX - karyotype normal seorang wanita;
46,XY ialah karyotype normal seorang lelaki. 

Dalam kes anomali kromosom, anomali kromosom seks direkodkan dahulu, kemudian anomali autosomal dalam susunan nombor menaik dan tanpa mengira jenis anomali. Setiap anomali dipisahkan dengan koma. Penamaan huruf digunakan untuk menerangkan kromosom yang disusun semula secara struktur. Kromosom yang terlibat dalam penyusunan semula ditulis dalam kurungan selepas simbol yang menunjukkan jenis penyusunan semula, contohnya: inv(2), del(4), r(18). Jika dua atau lebih kromosom terlibat dalam penyusunan semula, titik koma (;) diletakkan di antara bilangan setiap kromosom.

Tanda (+) atau (-) diletakkan di hadapan kromosom untuk menunjukkan keabnormalan, menunjukkan kromosom tambahan atau hilang (normal atau tidak normal), contohnya: +21,-7+der(2). Ia juga digunakan untuk menunjukkan penurunan atau peningkatan panjang lengan kromosom selepas simbol (p atau q); untuk tujuan ini, tanda di atas hanya boleh digunakan dalam teks, tetapi tidak dalam perihalan karyotype, contohnya: 4p+, 5q-. Apabila menerangkan saiz segmen heterokromatik, satelit dan filamen satelit, tanda (+) (kenaikan) atau (-) (penurunan) diletakkan sejurus selepas penetapan simbol yang sepadan, contohnya: 16qh+, 21ps+, 22pstk+. Tanda darab (x) digunakan untuk menerangkan berbilang salinan kromosom yang disusun semula, tetapi ia tidak boleh digunakan untuk menerangkan berbilang salinan kromosom normal, contohnya: 46,XX,del(6)(q13q23)x2. Untuk menunjukkan tafsiran alternatif bagi anomali, gunakan simbol (atau), contohnya: 46,XX,del(8)(q21.1) atau i(8)(p10).

Kariotaip klon yang berbeza dipisahkan dengan garis miring (/). Tanda kurung segi empat sama diletakkan selepas penerangan karyotype untuk menunjukkan bilangan mutlak sel dalam klon tertentu. Untuk menunjukkan sebab kemunculan klon yang berbeza, simbol mos (mosaicism - garis sel berasal dari zigot yang sama) dan chi (chimera - garis sel berasal dari zigot yang berbeza) digunakan, yang diberikan sebelum penerangan tentang karyotype. Apabila menyenaraikan karyotype, klon diploid biasa sentiasa disenaraikan terakhir, contohnya: mos47,XY+21/46,XY; mos47,XXY/46,XY.

Jika terdapat beberapa klon anomali, rakaman dijalankan mengikut saiz yang semakin meningkat: yang pertama adalah yang paling kerap ditemui, kemudian menurun. Yang terakhir ialah klon biasa, contohnya: mos45,X/47,XXX/46,XX. Notasi serupa digunakan dalam karyotype yang mempunyai dua klon biasa, contohnya: chi46,XX/46,XY. Jika dua klon anomali terdapat dalam karyotype, satu daripadanya mempunyai anomali berangka, dan satu lagi mempunyai penyusunan semula struktur, maka klon dengan anomali berangka direkodkan terlebih dahulu. Contohnya: 45,X/46,X,i(X)(q10).

Apabila kedua-dua klon mempunyai anomali berangka, klon dengan autosom dengan nombor siri yang lebih rendah direkodkan dahulu, contohnya: 47,XX+8/47,XX+21; klon dengan keabnormalan kromosom seks sentiasa diutamakan, contohnya: 47,ХХХ/47,ХХ+21.

Fakta bahawa karyotype adalah haploid atau poliploid akan jelas daripada bilangan kromosom dan sebutan lanjut, contohnya: 69,XXY. Semua kromosom yang diubah mesti ditetapkan secara relatif kepada tahap ploidi yang sesuai, contohnya: 70,XXY+21.

Asal ibu atau bapa bagi kromosom abnormal ditunjukkan oleh simbol mat dan pat, masing-masing, selepas anomali yang diterangkan, contohnya: 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14)( q12q31)tepuk; 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14) (q12q31)mat. Jika diketahui bahawa kromosom ibu bapa adalah normal berbanding dengan anomali yang diberikan, ia dianggap sebagai yang baru dan ditetapkan oleh simbol denovo (dn), contohnya: 46,XY,t(5;6)(q34 ;q23)mat,inv (14)( q12q31)dn.

Penerangan tentang keabnormalan kromosom berangka:
Tanda (+) atau (-) digunakan untuk menunjukkan kehilangan atau pemerolehan kromosom tambahan apabila menerangkan anomali berangka.
47,XX+21 - karyotype dengan trisomi 21.
48,XX+13+21 - karyotype dengan trisomi 13 dan trisomi 21.
45,XX,-22 - karyotype dengan monosomi 22.
46,XX+8,-21 - karyotype dengan trisomi 8 dan monosomi 21.
Pengecualian kepada peraturan ini ialah keabnormalan perlembagaan kromosom seks, yang ditulis tanpa menggunakan tanda (+) dan (-).
45,X - karyotype dengan satu kromosom X (sindrom Shershevsky-Turner).
47,XXY - karyotype dengan dua kromosom X dan satu kromosom Y (sindrom Klinefelter).
47,XXX - karyotype dengan tiga kromosom X.
47,XYY - karyotype dengan satu kromosom X dan dua kromosom Y.
48,XXXY ialah karyotype dengan tiga kromosom X dan satu kromosom Y.

Penerangan tentang keabnormalan struktur kromosom
Dalam menerangkan perubahan struktur, kedua-dua sistem rakaman ringkas dan terperinci digunakan. Apabila menggunakan sistem pendek, hanya jenis penyusunan semula kromosom dan titik putus ditunjukkan. Tuliskan jenis keabnormalan kromosom, kromosom yang terlibat dalam keabnormalan, dan titik putus dalam kurungan. Sistem pendek tidak membenarkan penerangan yang jelas tentang penyusunan semula kromosom yang kompleks, yang kadangkala dikesan apabila menganalisis karyotype tumor.

Sistem ringkas untuk menetapkan pelarasan struktur
Jika kedua-dua lengan terlibat dalam penyusunan semula akibat daripada dua pecah yang berlaku dalam satu kromosom, titik putus dalam lengan pendek direkodkan sebelum titik putus dalam lengan panjang: 46,XX,inv(2)(p21q31). Apabila dua titik putus berada pada lengan kromosom yang sama, titik putus proksimal kepada sentromer ditunjukkan dahulu: 46,XX,inv(2)(p13p23). Dalam kes apabila dua kromosom terlibat dalam penyusunan semula, sama ada kromosom dengan nombor siri yang lebih rendah atau kromosom seks ditunjukkan dahulu: 46,XY,t(12;16)(q13;p11.1); 46,X,t(X;18) (ms11.11;q11.11).

Pengecualian kepada peraturan adalah penyusunan semula dengan tiga titik putus, apabila serpihan satu kromosom dimasukkan ke dalam kawasan kromosom lain. Dalam kes ini, kromosom penerima ditulis dahulu, dan kromosom penderma terakhir, walaupun ia adalah kromosom seks atau kromosom dengan nombor siri yang lebih rendah: 46,X,ins(5;X)(p14;q21q25); 46,XY,in(5;2)(p14;q22q32). Jika penyusunan semula menjejaskan satu kromosom, titik putus dalam segmen tempat sisipan terbentuk ditunjukkan terlebih dahulu. Dalam kes pemasukan langsung, titik pecah serpihan yang dimasukkan proksimal kepada sentromer direkodkan dahulu, dan kemudian titik pecah distal. Dengan sisipan terbalik, sebaliknya adalah benar.

Untuk menunjukkan translokasi di mana tiga kromosom berbeza terlibat, kromosom seks atau kromosom dengan nombor siri yang lebih rendah ditunjukkan dahulu, kemudian kromosom yang menerima serpihan daripada kromosom pertama, dan, akhirnya, kromosom yang mendermakan serpihan itu kepada kromosom pertama. 46,XX,t(9;22;17) (q34;q11.2;q22) - serpihan kromosom 9, sepadan dengan kawasan distal 9q34, dipindahkan ke kromosom 22, ke segmen 22q11.2, serpihan kromosom 22, sepadan dengan kawasan distal 22q11 .2 dipindahkan ke kromosom 17, dalam segmen 17q22, dan serpihan kromosom 17, sepadan dengan kawasan distal 17q22, dipindahkan ke kromosom 9, dalam segmen 9q34. 

Sistem terperinci untuk menetapkan perubahan struktur. Selaras dengan sistem tatatanda terperinci, penyusunan semula struktur kromosom ditentukan oleh komposisi jalur di dalamnya. Semua tatatanda yang digunakan dalam sistem pendek disimpan dalam sistem terperinci. Walau bagaimanapun, dalam sistem terperinci, penerangan terperinci tentang komposisi jalur dalam kromosom yang disusun semula diberikan menggunakan simbol tambahan. Titik bertindih (:) menunjukkan titik putus, dan bertitik berganda (::) menunjukkan rehat diikuti dengan perjumpaan semula. Anak panah (->) menunjukkan arah pemindahan serpihan kromosom. Hujung lengan kromosom ditetapkan oleh simbol ter (terminal), pter atau qter yang masing-masing menunjukkan hujung lengan pendek atau panjang. Simbol sep digunakan untuk menunjukkan sentromer.

Jenis penyusunan semula kromosom
Bahan tambahan yang tidak diketahui asalnya. Simbol tambah (dari bahasa Latin additio - penambahan) digunakan untuk menunjukkan bahan tambahan yang tidak diketahui asalnya yang telah ditambahkan pada kawasan atau jalur kromosom. Bahan tambahan yang dilekatkan pada kawasan terminal akan menyebabkan peningkatan panjang lengan kromosom. Apabila menerangkan kromosom dengan bahan tambahan asal tidak diketahui di kedua-dua lengan simbol der diletakkan sebelum nombor kromosom. Jika bahan tambahan yang tidak diketahui dimasukkan ke dalam lengan kromosom, simbol in dan (?) digunakan untuk penerangan.

Pemadaman. Simbol del digunakan untuk menunjukkan pemadaman terminal dan interstisial:
46,XX,del(5)(q13)
46,XX,del (5) (pter->q13:)
Tanda (:) bermaksud bahawa pecahan berlaku dalam jalur 5q13, akibatnya, kromosom 5 terdiri daripada lengan pendek dan sebahagian lengan panjang, terletak di antara sentromer dan segmen 5q13.
46,XX,del(5)(q13q33)
46,XX,del(5)(pter->q13::q33->qter)
Tanda (::) bermaksud putus dan bercantum semula jalur 5ql3 dan 5q33 lengan panjang kromosom 5. Segmen kromosom antara jalur ini dipadamkan.

Derivatif, atau derivatif, kromosom (der) ialah kromosom yang timbul akibat penyusunan semula yang mempengaruhi dua atau lebih kromosom, serta hasil daripada pelbagai penyusunan semula dalam satu kromosom. Bilangan kromosom terbitan sepadan dengan bilangan kromosom utuh, yang mempunyai sentromer yang sama dengan kromosom terbitan:
46,XY,der(9)del(9)(p12)del(9)(q31)
46,XY,der(9) (:р12->q31 :)
Kromosom terbitan 9 ialah hasil daripada dua pemadaman terminal yang berlaku pada lengan pendek dan panjang, dengan titik putus pada jalur 9p12 dan 9q31, masing-masing.
46,XX,der (5)tambah(5)(p15.1)del(5)(q13)
46,XX,der(5)(?::p15.1-»q13 :)
Terbitan kromosom 5 dengan bahan tambahan yang tidak diketahui asalnya dilekatkan pada jalur 5p15.1 dan pemadaman terminal lengan panjang distal ke jalur 5q13.

Kromosom disentrik. Simbol mati digunakan untuk menerangkan kromosom disentrik. Kromosom disentrik menggantikan satu atau dua kromosom normal. Oleh itu, tidak ada keperluan untuk menunjukkan kehilangan kromosom normal. 
45,XX,dic(13;13)(q14;q32)
45,XX,dic(13;13)(13pter->13ql4::13q32-»13pter)
Pecah dan penyatuan semula berlaku dalam jalur 13ql4 dan 13q32 pada dua kromosom homolog 13, menghasilkan kromosom disentrik.

Penduaan. Penduaan ditunjukkan oleh penduaan simbol; mereka boleh secara langsung atau songsang.
46,XX,dup(1)(q22q25)
46,XX,dup(1)(pter->q25::q22->qter)
Penduaan terus segmen antara jalur lq22 dan lq25.
46,XY,dup(1)(q25q22)
46,XY,dup(1) (pter->q25::q25->q22::q25->qter) atau (pter->q22::q25-»q22::q22->qter)
Penduaan terbalik bagi segmen antara jalur lq22 dan lq25. Perlu diingatkan itu sahaja sistem terperinci memungkinkan untuk menggambarkan pendua terbalik.

Penyongsangan. Simbol inv digunakan untuk menerangkan penyongsangan para- dan perisentrik.
46,XX,inv(3)(q21q26.2)
46,XX,inv(3)(pter->q21::q26.2->q21::q26.2->qter)
Penyongsangan parasentrik, di mana pemecahan dan penyatuan semula berlaku dalam jalur 3q21 dan 3q26.2 lengan panjang kromosom 3.
46,XY,inv(3)(p13q21)
46,XY,inv(3)(pter-»pl3::q21->p13::q21->qter)
Penyongsangan perisentrik, di mana pemecahan dan penyambungan semula berlaku antara jalur lengan pendek 3p13 dan jalur lengan panjang 3q21 kromosom 3. Rantau antara jalur ini, termasuk sentromer, disongsangkan 180°.

Sisipan. Simbol in digunakan untuk menunjukkan sisipan langsung atau songsang. Sisipan dianggap terus apabila hujung proksimal kawasan sisipan berada dalam kedudukan proksimal berbanding hujung kedua. Dengan sisipan terbalik, hujung proksimal kawasan sisipan berada dalam kedudukan distal. Jenis sisipan (langsung atau songsang) juga boleh ditunjukkan oleh simbol dir dan inv, masing-masing.
46,XX,in(2)(pl3q21q31)
46,XX,in(2)(pter->p13::q31->q21::pl3-»q21::q31-qter)
Sisipan langsung, iaitu dir ins(2) (p13q21q31), berlaku di antara segmen 2q21 dan 2q31 lengan panjang dan segmen 2p13 lengan pendek kromosom 2. Rantau kromosom lengan panjang antara segmen 2q21 dan 2q31 dimasukkan ke dalam lengan pendek di kawasan segmen 2p13. Dalam kedudukan baharu, segmen 2q21 kekal lebih dekat dengan sentromer berbanding segmen 2q31.
46,XY,in(2) (pl3q31q21)
46,XY,in(2)(pterH>pl3::q21->q31::pl3->q21::q31-»qter)
Dalam kes ini, bahagian yang disisipkan adalah terbalik, iaitu inv ins(2)(p13q31q21). Dalam sisipan, segmen 2q21 adalah lebih jauh dari sentromer daripada segmen 2q31. Oleh itu, lokasi segmen relatif kepada sentromer telah berubah.

Isokromosom. Simbol i digunakan untuk menerangkan isokromosom, iaitu kromosom yang terdiri daripada dua lengan yang sama. Titik putus dalam isokromosom disetempat di kawasan centromeric p10 dan q10.
46,XX,i(17)(q10)
46,XX,i(17)(qter-»q10::q10 ->qter) 
Isokromosom di sepanjang lengan panjang kromosom 17 dan titik putus ditetapkan dalam kawasan 17q10. Karyotype mengandungi satu kromosom normal dan satu kromosom 17 yang disusun semula.
46,X,i(X)(q10)
46,X,i(X) (qter-»q10::q10->qter)
Satu kromosom X normal dan isokromosom X di sepanjang lengan panjang.

Tapak rapuh (tapak rapuh) mungkin kelihatan sebagai polimorfisme biasa atau mungkin dikaitkan dengan penyakit keturunan atau keabnormalan fenotip.
46,X,fra(X)(q27.3)
Kawasan rapuh dalam subband Xq27.3 salah satu kromosom X dalam kariotip wanita.
46,Y,fra(X)(q27.3)
Kawasan rapuh dalam subband Xq27.3 kromosom X dalam karyotype lelaki.

Kromosom penanda (tag) ialah kromosom yang diubah suai strukturnya, tiada bahagian yang boleh dikenal pasti. Jika mana-mana bahagian kromosom abnormal dikenal pasti, ia digambarkan sebagai kromosom terbitan (der). Apabila menerangkan karyotype, tanda (+) diletakkan sebelum simbol mar.
47,XX+mar
Satu kromosom penanda tambahan.
48,X,t(X;18)(hlm11.2;q11.2)+2mar
Dua kromosom penanda sebagai tambahan kepada translokasi t(X;18).

Kromosom cincin ditetapkan oleh simbol r dan boleh terdiri daripada satu atau lebih kromosom.
46,XX,r(7)(p22q36)
46,XX,r(7) (::р22->q36::)
Pecah dan penyatuan semula berlaku dalam segmen 7p22 dan 7q36, dengan kehilangan kawasan kromosom di bahagian hujung titik putus ini.
Jika sentromer bagi kromosom cincin tidak diketahui, tetapi segmen kromosom yang terkandung dalam cincin diketahui, kromosom cincin ditakrifkan sebagai derivatif (der).
46,XX,der(1)r(1;3)(p36.1q23;q21q27)
46,XX,der(1)(::lp36.1->1q23::3q21->3q27::)

Translokasi. Translokasi timbal balik
Untuk menerangkan translokasi (t), prinsip dan peraturan yang sama digunakan untuk menerangkan penyusunan semula kromosom yang lain. Untuk membezakan kromosom homolog, salah satu homolog boleh digariskan dengan garis bawah tunggal (_).
46,XY,t(2;5)(q21;q31)
46,XY,t(2;5)(2pter2q21::5q31->5qter;5pter 5q31::2q21->2qter)
Rehat dan pertemuan semula berlaku dalam segmen 2q21 dan 5q31. Kromosom bertukar kawasan distal kepada segmen ini. Kromosom dengan nombor siri yang lebih rendah ditunjukkan terlebih dahulu.
46,X,t(X;13)(q27;ql2)
46,X,t(X;13)(Xpter->Xq27::13ql2->13qter;13pter->3q 12::Xq27->Xqter)
Pemecahan dan penyatuan semula berlaku dalam segmen Xq27 dan 13q12. Segmen distal ke kawasan ini telah ditukar. Oleh kerana kromosom seks terlibat dalam translokasi, ia direkodkan terlebih dahulu. Ambil perhatian bahawa tatatanda yang betul ialah 46,X,t(X;13), bukan 46,XX,t(X;13).
46,t(X;Y) (q22;q1, 1.2) 
46,t(X;Y)(Xpter->Xq22::Yq11.2->Yqter;Ypter->Yq11.2::Xq22->Xqter)
Translokasi timbal balik antara kromosom X dan Y dengan titik putus Xq22 dan Yq11.2.
Translokasi yang melibatkan seluruh lengan kromosom boleh direkodkan yang menunjukkan titik putus di kawasan centromeric p10 dan q10. Dalam translokasi seimbang, titik putus dalam kromosom seks atau dalam kromosom dengan nombor siri yang lebih rendah ditetapkan p10.
46,XY,t(4;3)(p10;q10)
46,XY,t(1;3)(lpteMlpl0::3ql0->3qter;3pter->3p40::4q40->4qter)
Translokasi timbal balik seluruh lengan kromosom, di mana lengan pendek kromosom 1 bergabung dengan sentromer dengan lengan panjang kromosom 3, dan lengan panjang kromosom 1 bergabung dengan lengan pendek kromosom 3.
Dalam translokasi yang tidak seimbang bagi seluruh lengan kromosom, kromosom yang disusun semula ditetapkan sebagai derivatif (der) dan menggantikan dua kromosom normal.
45,XX,der(1;3) (p10;q10)
45,XX,der(1;3)(1pter->1p10::3q10->3qter)

Kromosom terbitan yang terdiri daripada lengan pendek kromosom 1 dan lengan panjang kromosom 3. Kromosom 1 dan 3 yang hilang tidak dilabelkan kerana ia digantikan oleh kromosom terbitan. Karyotaip itu mengandungi satu kromosom normal 1, satu kromosom normal 3 dan kromosom terbitan der(l;3).

Translokasi Robertsonian
Ini adalah jenis translokasi khas yang berlaku akibat gabungan sentrik lengan panjang kromosom akrosentrik 13-15 dan 21-22 dengan kehilangan serentak lengan pendek kromosom ini. Prinsip untuk menerangkan translokasi tidak seimbang yang melibatkan seluruh lengan juga digunakan untuk menerangkan translokasi Robertsonian menggunakan simbol (der). Simbol rompakan juga boleh digunakan untuk menerangkan translokasi ini, tetapi ia tidak boleh digunakan untuk menerangkan anomali yang diperoleh. Titik putus kromosom yang terlibat dalam translokasi ditunjukkan di kawasan q10.
45,XX,der(13;21) (q10;q10)
45,XX,rompak(13;21) (q10;q10)

Pecah dan penyatuan semula berlaku dalam segmen 13q10 dan 21q10 kawasan centromeric kromosom 13 dan 21. Kromosom terbitan menggantikan satu kromosom 13 dan satu kromosom 21. Tidak perlu menunjukkan kromosom yang hilang. Karyotype mengandungi satu kromosom normal 13, satu kromosom normal 21 dan der (13;21). Ketidakseimbangan berlaku kerana kehilangan lengan pendek kromosom 13 dan 21.

BAB 5 VARIABILITI ORGANISME

BAB 5 VARIABILITI ORGANISME

Jumlah maklumat

Kebolehubahan sesuatu organisma ialah kebolehubahan genomnya, yang menentukan perbezaan genotip dan fenotip seseorang dan menyebabkan kepelbagaian evolusi genotip dan fenotipnya (lihat Bab 2 dan 3).

Perkembangan intrauterin embrio, embrio, janin, perkembangan selepas bersalin badan manusia (bayi, kanak-kanak, remaja, remaja, dewasa, penuaan dan kematian) dijalankan mengikut program genetik ontogenesis, yang dibentuk oleh gabungan genom ibu dan bapa (lihat Bab 2 dan 12).

Semasa ontogenesis, genom badan individu dan maklumat yang dikodkan di dalamnya mengalami transformasi berterusan di bawah pengaruh faktor. persekitaran. Perubahan yang berlaku dalam genom boleh dihantar dari generasi ke generasi, menyebabkan kebolehubahan dalam ciri dan fenotip organisma dalam keturunan.

Pada awal abad ke-20. Ahli zoologi Jerman W. Hacker mengenal pasti satu cabang genetik yang dikhaskan untuk mengkaji hubungan dan hubungan antara genotip dan fenotip serta analisis kebolehubahannya, dan memanggilnya. fenogenetik.

Pada masa ini, ahli fenogenetik membezakan dua kelas kebolehubahan: bukan keturunan (atau pengubahsuaian), yang tidak dihantar dari generasi ke generasi, dan keturunan, yang dihantar dari generasi ke generasi.

Pada gilirannya, kebolehubahan keturunan Terdapat juga dua kelas: gabungan (rekombinasi) dan mutasi. Kebolehubahan kelas pertama ditentukan oleh tiga mekanisme: pertemuan rawak gamet semasa persenyawaan; menyeberang, atau penggabungan semula meiotik (pertukaran bahagian yang sama antara kromosom homolog dalam prophase bahagian pertama meiosis); perbezaan bebas kromosom homolog kepada kutub pembahagian semasa pembentukan sel anak semasa mitosis dan meiosis. Kebolehubahan kedua

kelas disebabkan oleh mutasi titik, kromosom dan genomik (lihat di bawah).

Mari kita pertimbangkan secara berurutan pelbagai kelas dan jenis kebolehubahan organisma pada peringkat yang berbeza dalam perkembangan individunya.

Kebolehubahan semasa persenyawaan gamet dan permulaan fungsi genom organisma yang baru lahir

Genom ibu dan bapa tidak boleh berfungsi secara berasingan antara satu sama lain.

Hanya dua genom ibu bapa, bersatu dalam zigot, memberikan asal-usul kehidupan molekul, kemunculan keadaan kualitatif baru - salah satu sifat bahan biologi.

Dalam Rajah. Rajah 23 menunjukkan hasil interaksi dua genom ibu bapa semasa persenyawaan gamet.

Mengikut formula persenyawaan: zigot = telur + sperma, permulaan perkembangan zigot ialah momen pembentukan berganda (diploid) apabila dua set haploid gamet ibu bapa bertemu. Pada masa itulah kehidupan molekul timbul dan rangkaian tindak balas berurutan dilancarkan berdasarkan pertama kali pada ekspresi gen genotip zigot, dan kemudian pada genotip sel somatik anak perempuan yang muncul daripadanya. Gen individu dan kumpulan gen dalam genotip semua sel badan mula "menghidupkan" dan "mematikan" semasa pelaksanaan program genetik ontogenesis.

Peranan utama dalam peristiwa yang berlaku adalah milik telur, yang mempunyai dalam nukleus dan sitoplasma segala yang diperlukan untuk percambahan.

nasi. 23. Keputusan interaksi dua genom ibu bapa semasa persenyawaan gamet (gambar dari www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www. vetfac.nsau.edu.ru, masing-masing)

perkembangan dan kesinambungan hidup, komponen struktur dan fungsi nukleus dan sitoplasma (intipati matriarki biologi). Sperma mengandungi DNA dan tidak mengandungi komponen sitoplasma. Setelah menembusi telur, DNA sperma bersentuhan dengan DNAnya, dan dengan itu mekanisme molekul utama yang berfungsi sepanjang hayat organisma "dihidupkan" dalam zigot: interaksi DNA-DNA dua genom ibu bapa. Tegasnya, genotip diaktifkan, diwakili oleh kira-kira bahagian yang sama urutan nukleotida DNA asal ibu dan bapa (tanpa mengambil kira mtDNA sitoplasma). Marilah kita permudahkan apa yang telah diperkatakan: permulaan kehidupan molekul dalam zigot adalah pelanggaran kestabilan persekitaran dalaman telur (homeostasisnya), dan keseluruhan kehidupan molekul seterusnya organisma multisel adalah keinginan untuk memulihkan homeostasis terdedah kepada faktor persekitaran atau keseimbangan antara dua keadaan yang bertentangan: kestabilan Di satu pihak dan kebolehubahan dengan yang lain. Ini adalah hubungan sebab dan akibat yang menentukan kemunculan dan kesinambungan kehidupan molekul organisma semasa ontogenesis.

Sekarang mari kita perhatikan keputusan dan kepentingan kebolehubahan genom sesuatu organisma sebagai hasil evolusi. Pertama, mari kita pertimbangkan persoalan tentang keunikan genotip zigot atau sel progenitor semua sel, tisu, organ dan sistem badan.

Persenyawaan itu sendiri berlaku secara kebetulan: satu gamet betina disenyawakan oleh hanya satu gamet lelaki daripada 200-300 juta sperma yang terkandung dalam ejakulasi lelaki. Jelas sekali bahawa setiap telur dan setiap sperma dibezakan antara satu sama lain dengan banyak ciri genotip dan fenotip: kehadiran gen yang diubah atau tidak berubah dalam komposisi dan gabungan (hasil kebolehubahan gabungan), urutan urutan nukleotida DNA yang berbeza, saiz, bentuk yang berbeza. , aktiviti berfungsi (motilitas), kematangan gamet, dll. Perbezaan inilah yang membolehkan kita bercakap tentang keunikan genom mana-mana gamet dan, akibatnya, genotip zigot dan keseluruhan organisma: kemalangan persenyawaan gamet memastikan kelahiran organisma individu yang unik secara genetik.

Dalam erti kata lain, kehidupan molekul seseorang (seperti kehidupan makhluk biologi secara umum) adalah "hadiah takdir" atau, jika anda suka, "kurniaan ilahi", kerana bukannya individu tertentu dengan yang sama.

ada kemungkinan saudara lelaki dan perempuan yang berbeza secara genetik boleh dilahirkan.

Sekarang mari kita teruskan perbincangan kita tentang keseimbangan antara kestabilan dan kebolehubahan bahan keturunan. DALAM dalam erti kata yang luas, mengekalkan keseimbangan sedemikian adalah pemeliharaan dan perubahan serentak (transformasi) kestabilan bahan keturunan di bawah pengaruh dalaman (homeostasis) dan faktor persekitaran luaran (norma tindak balas). Homeostasis bergantung kepada genotip yang disebabkan oleh gabungan dua genom (lihat Rajah 23). Kadar tindak balas ditentukan oleh interaksi genotip dengan faktor persekitaran.

Norma dan julat tindak balas

Cara khusus badan bertindak balas sebagai tindak balas kepada faktor persekitaran dipanggil norma tindak balas. Ia adalah gen dan genotip yang bertanggungjawab untuk pembangunan dan julat pengubahsuaian ciri individu dan fenotip keseluruhan organisma. Pada masa yang sama, tidak semua keupayaan genotip direalisasikan dalam fenotip, i.e. fenotip ialah kes tertentu (untuk individu) pelaksanaan genotip di bawah keadaan persekitaran tertentu. Oleh itu, sebagai contoh, antara kembar monozigotik yang mempunyai genotip yang sama sepenuhnya (100% gen biasa), perbezaan fenotip yang ketara didedahkan jika kembar itu membesar dalam keadaan yang berbeza persekitaran.

Norma tindak balas boleh menjadi sempit atau luas. Dalam kes pertama, kestabilan sifat individu (fenotip) dikekalkan hampir tanpa mengira pengaruh persekitaran. Contoh gen dengan norma tindak balas sempit atau gen bukan plastik adalah gen yang mengekodkan sintesis antigen kumpulan darah, warna mata, keriting rambut, dll. Tindakan mereka adalah sama dalam mana-mana (serasi dengan kehidupan) keadaan luaran. Dalam kes kedua, kestabilan sifat individu (fenotip) berubah bergantung kepada pengaruh persekitaran. Contoh gen dengan kadar tindak balas yang luas atau gen plastik- gen yang mengawal bilangan sel darah merah (berbeza untuk orang yang mendaki gunung dan orang yang menuruni gunung). Satu lagi contoh norma tindak balas yang luas ialah perubahan warna kulit (penyamakan), yang dikaitkan dengan keamatan dan masa pendedahan kepada sinaran ultraviolet pada badan.

Bercakap tentang julat tindak balas, seseorang harus mengingati perbezaan fenotip yang muncul pada individu (genotipnya) bergantung pada

keadaan persekitaran "habis" atau "diperkaya" di mana organisma itu berada. Mengikut definisi I.I. Schmalhausen (1946), "bukan ciri-ciri seperti itu yang diwarisi, tetapi norma reaksi mereka terhadap perubahan dalam keadaan kewujudan organisma."

Oleh itu, norma dan julat tindak balas adalah had kebolehubahan genotip dan fenotip organisma apabila keadaan persekitaran berubah.

Ia juga harus diperhatikan bahawa faktor dalaman yang mempengaruhi manifestasi fenotip gen dan genotip, nilai tertentu mempunyai jantina dan umur individu.

Faktor luaran dan dalaman yang menentukan perkembangan sifat dan fenotip termasuk dalam tiga kumpulan faktor utama yang ditunjukkan dalam bab, termasuk gen dan genotip, mekanisme intermolekul (DNA-DNA) dan interaksi intergenik antara genom ibu bapa, dan faktor persekitaran.

Sudah tentu, asas untuk penyesuaian organisma kepada keadaan persekitaran (asas ontogenesis) adalah genotipnya. Khususnya, individu dengan genotip yang tidak menyekat kesan negatif gen patologi dan faktor persekitaran meninggalkan lebih sedikit keturunan daripada individu yang kesan yang tidak diingini ditindas.

Berkemungkinan genotip organisma yang lebih berdaya maju termasuk gen khas (gen pengubah suai) yang menyekat tindakan gen "memudaratkan" sedemikian rupa sehingga alel jenis normal menjadi dominan sebaliknya.

KEBOLEH UBAH BUKAN WARISAN

Bercakap tentang kebolehubahan bukan keturunan bahan genetik, mari kita pertimbangkan sekali lagi contoh norma tindak balas yang luas - perubahan warna kulit di bawah pengaruh radiasi ultra ungu. "Tan" tidak diturunkan dari generasi ke generasi, i.e. tidak diwarisi, walaupun gen plastik terlibat dalam kejadiannya.

Dengan cara yang sama, hasil kecederaan, perubahan parut dalam tisu dan membran mukus akibat penyakit terbakar, radang dingin, keracunan dan banyak tanda lain yang disebabkan semata-mata oleh faktor persekitaran tidak diwarisi. Pada masa yang sama, ia harus ditekankan: perubahan atau pengubahsuaian bukan keturunan dikaitkan dengan keturunan

sifat semula jadi organisma tertentu, kerana ia terbentuk dengan latar belakang genotip tertentu di bawah keadaan persekitaran tertentu.

Kebolehubahan gabungan keturunan

Seperti yang dinyatakan pada permulaan bab, sebagai tambahan kepada mekanisme pertemuan rawak gamet semasa persenyawaan, kebolehubahan gabungan termasuk mekanisme persilangan dalam bahagian pertama meiosis dan perbezaan bebas kromosom ke kutub bahagian semasa pembentukan anak perempuan. sel semasa mitosis dan meiosis (lihat Bab 9).

Menyilang di bahagian meiotik pertama

Disebabkan oleh mekanisme menyeberangi kaitan gen kepada kromosom kerap terganggu dalam profasa bahagian pertama meiosis akibat daripada percampuran (pertukaran) gen asal bapa dan ibu (Rajah 24).

Pada awal abad ke-20. apabila membuka lintasan di atas T.H. Morgan dan pelajarnya mencadangkan bahawa persilangan antara dua gen boleh berlaku bukan sahaja pada satu, tetapi juga pada dua, tiga (masing-masing dua kali ganda dan tiga kali ganda) dan lebih banyak mata. Penindasan penyeberangan dicatatkan di kawasan yang bersebelahan dengan mata pertukaran; penindasan ini dipanggil gangguan.

Akhirnya, ia dikira: untuk satu meiosis lelaki terdapat 39 hingga 64 chiasmata atau gabungan semula, dan untuk satu meiosis wanita terdapat sehingga 100 chiasmata.

nasi. 24. Skim persilangan dalam bahagian pertama meiosis (menurut Shevchenko V.A. et al., 2004):

a - kromatid kakak bagi kromosom homolog sebelum permulaan meiosis; b - mereka semasa pachytene (spiralisasi mereka kelihatan); c - mereka juga semasa diplotena dan diakinesis (anak panah menunjukkan tempat-tempat persilangan-over-chiasma, atau kawasan pertukaran)

Akibatnya, mereka membuat kesimpulan: kaitan gen kepada kromosom sentiasa terganggu semasa persilangan.

Faktor-faktor yang mempengaruhi crossing over

Crossing over adalah salah satu proses genetik biasa dalam badan, dikawal oleh banyak gen secara langsung dan melalui keadaan fisiologi sel semasa meiosis dan juga mitosis.

Faktor-faktor yang mempengaruhi crossing over termasuk:

Jantina homo dan heterogametik ( kita bercakap tentang O persilangan mitosis pada lelaki dan perempuan eukariota seperti Drosophila dan ulat sutera); Oleh itu, dalam Drosophila persilangan terus berjalan secara normal; dalam ulat sutera ia sama ada normal atau tiada; pada manusia, perhatian harus diberikan kepada jantina campuran (“ketiga”) dan khususnya kepada peranan menyeberang dalam anomali perkembangan jantina dalam hermafroditisme lelaki dan wanita (lihat Bab 16);

Struktur kromatin; kekerapan persilangan di kawasan kromosom yang berbeza dipengaruhi oleh taburan heterokromatik (kawasan pericentromeric dan telomerik) dan kawasan eukromatik; khususnya, di kawasan pericentromeric dan telomerik, kekerapan menyeberang dikurangkan, dan jarak antara gen yang ditentukan oleh kekerapan menyeberang mungkin tidak sepadan dengan yang sebenar;

Keadaan fungsi badan; Apabila umur meningkat, tahap spiralisasi kromosom dan kadar pembahagian sel berubah;

Genotip; ia mengandungi gen yang meningkatkan atau mengurangkan kekerapan persilangan; "Loker" yang terakhir ialah penyusunan semula kromosom (penyongsangan dan translokasi), yang merumitkan konjugasi normal kromosom dalam zigotena;

Faktor eksogen: pendedahan kepada suhu, sinaran mengion dan larutan garam pekat, mutagen kimia, ubat dan hormon, yang biasanya meningkatkan kekerapan silang.

Kekerapan persilangan meiotik dan mitosis dan SCO kadangkala digunakan untuk menilai kesan mutagenik ubat, karsinogen, antibiotik dan sebatian kimia lain.

Persimpangan yang tidak sama rata

Dalam kes yang jarang berlaku, semasa melintasi, patah diperhatikan pada titik asimetri kromatid kakak, dan ia bertukar

dibahagikan kepada kawasan yang tidak sama rata antara mereka - ini adalah lintasan yang tidak sama rata.

Pada masa yang sama, kes telah diterangkan apabila, semasa mitosis, konjugasi mitosis (gandingan yang salah) kromosom homolog diperhatikan dan penggabungan semula berlaku antara kromatid bukan saudara perempuan. Fenomena ini dipanggil penukaran gen.

Kepentingan mekanisme ini sukar untuk dinilai terlalu tinggi. Sebagai contoh, akibat pasangan kromosom homolog yang tidak betul di sepanjang ulangan mengapit, penggandaan (penduaan) atau kehilangan (penghapusan) rantau kromosom yang mengandungi gen PMP22 mungkin berlaku, yang akan membawa kepada perkembangan deria motor dominan autosomal keturunan. neuropati Charcot-Marie-Tooth.

Persilangan yang tidak sama rata adalah salah satu mekanisme untuk berlakunya mutasi. Sebagai contoh, myelin protein periferal dikodkan oleh gen PMP22, terletak pada kromosom 17 dan mempunyai panjang kira-kira 1.5 juta bp. Gen ini diapit oleh dua ulangan homolog lebih kurang 30 kb panjangnya. (ulang terletak pada rusuk gen).

Terutamanya banyak mutasi akibat persilangan yang tidak sama berlaku pada pseudogenes. Kemudian sama ada serpihan satu alel dipindahkan ke alel lain, atau serpihan pseudogene dipindahkan ke gen. Sebagai contoh, mutasi yang serupa diperhatikan apabila urutan pseudogen dipindahkan ke gen 21-hidroksilase (CYP21B) dalam sindrom adrenogenital atau hiperplasia adrenal kongenital (lihat Bab 14 dan 22).

Di samping itu, disebabkan penggabungan semula semasa persilangan yang tidak sama rata, pelbagai bentuk alel gen yang mengekod antigen kelas I HLA boleh terbentuk.

Perbezaan bebas kromosom homolog kepada kutub pembahagian semasa pembentukan sel anak semasa mitosis dan meiosis

Disebabkan oleh proses replikasi yang mendahului mitosis sel somatik, jumlah bilangan urutan nukleotida DNA berganda. Pembentukan sepasang kromosom homolog berlaku daripada dua kromosom bapa dan dua kromosom ibu. Apabila keempat-empat kromosom ini diedarkan ke dalam dua sel anak, setiap sel akan menerima satu kromosom bapa dan satu kromosom ibu (untuk setiap pasangan set kromosom), tetapi yang mana antara keduanya, yang pertama atau kedua, tidak diketahui. Berlaku

taburan rawak kromosom homolog. Ia mudah dikira: disebabkan oleh pelbagai kombinasi 23 pasang kromosom, jumlah bilangan sel anak ialah 2 23, atau lebih daripada 8 juta (8 χ 10 6) varian gabungan kromosom dan gen yang terletak pada mereka. Akibatnya, dengan pengagihan rawak kromosom ke dalam sel anak, setiap daripada mereka akan mempunyai karyotype dan genotip uniknya sendiri (versi gabungan kromosom dan gen yang dikaitkan dengan mereka, masing-masing). Perlu diingatkan bahawa terdapat varian patologi pengedaran kromosom ke dalam sel anak. Sebagai contoh, kemasukan ke dalam salah satu daripada dua sel anak perempuan hanya satu (asal bapa atau ibu) kromosom X akan membawa kepada monosomi (sindrom Shereshevsky-Turner, karyotype 45, XO), kemasukan tiga autosom yang sama akan membawa kepada trisomi (Down). sindrom, 47,XY ,+21, Patau, 47,ХХ+13 dan Edvadsa, 47,ХХ+18;

Seperti yang dinyatakan dalam Bab 5, dua kromosom asal ibu bapa atau dua ibu bapa boleh memasuki satu sel anak perempuan secara serentak - ini adalah isodisomi uniparental untuk sepasang kromosom tertentu: Sindrom Silver-Russell (dua kromosom ibu 7), sindrom Beckwitt-Wiedemann (dua paternal). kromosom 11), Angelman (dua kromosom bapa 15), Prader-Willi (dua kromosom ibu 15). Secara umum, jumlah gangguan pengedaran kromosom mencapai 1% daripada semua gangguan kromosom pada manusia. Gangguan ini mempunyai kepentingan evolusi yang besar, kerana ia mewujudkan kepelbagaian populasi karyotype, genotip dan fenotip manusia. Selain itu, setiap varian patologi adalah produk evolusi yang unik.

Hasil daripada pembahagian meiotik kedua, 4 sel anak terbentuk. Setiap daripada mereka akan menerima satu sama ada kromosom ibu atau bapa daripada kesemua 23 kromosom.

Untuk mengelakkan kemungkinan kesilapan dalam pengiraan lanjut kami, kami akan menganggapnya sebagai peraturan: hasil daripada pembahagian meiotik kedua, 8 juta varian gamet lelaki dan 8 juta varian gamet betina juga terbentuk. Kemudian jawapan kepada soalan, apakah jumlah isipadu kombinasi varian kromosom dan gen yang terletak pada mereka apabila dua gamet bertemu, berikut: 2 46 atau 64 χ 10 12, i.e. 64 trilion.

Pembentukan bilangan genotip (secara teorinya mungkin) apabila dua gamet bertemu dengan jelas menerangkan maksud heterogeniti genotip.

Nilai kebolehubahan gabungan

Kebolehubahan gabungan penting bukan sahaja untuk kepelbagaian dan keunikan bahan keturunan, tetapi juga untuk pemulihan (pembaikan) kestabilan molekul DNA apabila kedua-dua helai rosak. Contohnya ialah pembentukan jurang DNA beruntai tunggal bertentangan dengan lesi yang tidak diperbaiki. Jurang yang terhasil tidak boleh diperbetulkan dengan tepat tanpa melibatkan untaian DNA biasa dalam pembaikan.

Kebolehubahan mutasi

Bersama dengan keunikan dan heterogeniti genotip dan fenotip hasil daripada kebolehubahan gabungan, sumbangan besar kepada kebolehubahan genom dan fenomena manusia dibuat oleh kebolehubahan mutasi keturunan dan heterogeniti genetik yang terhasil.

Variasi dalam jujukan nukleotida DNA boleh dibahagikan secara konvensional kepada mutasi dan polimorfisme genetik (lihat Bab 2). Pada masa yang sama, jika heterogeniti genotip adalah ciri malar (normal) kebolehubahan genom, maka kebolehubahan mutasi- ini, sebagai peraturan, patologinya.

Kebolehubahan patologi genom disokong, contohnya, oleh persilangan yang tidak sama rata, perbezaan kromosom yang tidak betul ke kutub pembahagian semasa pembentukan sel anak, kehadiran sebatian genetik dan siri alel. Dalam erti kata lain, kebolehubahan gabungan dan mutasi turun-temurun ditunjukkan pada manusia melalui kepelbagaian genotip dan fenotip yang ketara.

Mari kita jelaskan istilah dan pertimbangkan isu umum teori mutasi.

ISU UMUM DALAM TEORI MUTASI

Mutasi terdapat perubahan dalam organisasi struktur, kuantiti dan/atau fungsi bahan keturunan dan protein yang disintesis olehnya. Konsep ini pertama kali dicadangkan oleh Hugo de Vries

pada tahun 1901-1903 dalam karyanya "Teori Mutasi," di mana beliau menerangkan sifat asas mutasi. mereka:

Muncul secara tiba-tiba;

Diwariskan dari generasi ke generasi;

Diwarisi mengikut jenis dominan (dimanifestasikan dalam heterozigot dan homozigot) dan jenis resesif (dimanifestasikan dalam homozigot);

Mereka tidak mempunyai arah ("memutasi" mana-mana lokus, menyebabkan perubahan kecil atau menjejaskan tanda-tanda vital);

Mengikut manifestasi fenotip mereka, mereka boleh berbahaya (kebanyakan mutasi), bermanfaat (sangat jarang) atau acuh tak acuh;

Berlaku dalam sel somatik dan kuman.

Di samping itu, mutasi yang sama boleh berlaku berulang kali.

Proses mutasi atau mutagenesis, ialah proses pembentukan mutasi yang berterusan di bawah pengaruh mutagen - faktor persekitaran yang merosakkan bahan keturunan.

Pertama teori mutagenesis berterusan dicadangkan pada tahun 1889 oleh saintis Rusia dari St. Petersburg University S.I. Korzhinsky dalam bukunya "Heterogenesis dan Evolusi".

Seperti yang dipercayai pada masa ini, mutasi boleh muncul secara spontan, tanpa sebab luaran yang kelihatan, tetapi di bawah pengaruh keadaan dalaman dalam sel dan badan - ini adalah mutasi spontan atau mutagenesis spontan.

Mutasi yang disebabkan secara buatan oleh pendedahan faktor luaran sifat fizikal, kimia atau biologi, adalah mutasi teraruh, atau mutagenesis teraruh.

Mutasi yang paling biasa dipanggil mutasi utama(contohnya, mutasi dalam gen distrofi otot Duchenne-Becker, fibrosis kistik, anemia sel sabit, fenilketonuria, dll.). Kit komersil kini telah dicipta yang membolehkan untuk mengenal pasti secara automatik yang paling penting daripadanya.

Mutasi yang baru berlaku dipanggil mutasi atau mutasi baru de novo. Sebagai contoh, ini termasuk mutasi yang mendasari beberapa penyakit dominan autosomal, seperti achondroplasia (10% daripada kes penyakit adalah bentuk keluarga), Recklinghausen neurofibromatosis jenis I (50-70% adalah bentuk keluarga), penyakit Alzheimer, Huntington's chorea. .

Mutasi dari keadaan normal gen (sifat) kepada keadaan patologi dipanggil lurus.

Mutasi daripada keadaan patologi gen (sifat) kepada keadaan normal dipanggil terbalik atau pembalikan.

Keupayaan untuk kembali pertama kali ditubuhkan pada tahun 1935 oleh N.V. Timofeev-Ressovsky.

Mutasi seterusnya dalam gen yang menindas fenotip mutan primer dipanggil penekan. Penindasan mungkin intragenik(memulihkan aktiviti fungsi protein; asid amino tidak sepadan dengan yang asal, iaitu tiada kebolehbalikan sebenar) dan extragenik(struktur tRNA berubah, akibatnya tRNA mutan memasukkan asid amino lain dalam polipeptida dan bukannya yang dikodkan oleh triplet yang rosak).

Mutasi dalam sel somatik dipanggil mutasi somatik. Mereka membentuk klon sel patologi (satu set sel patologi) dan, dalam kes kehadiran serentak sel normal dan patologi dalam badan, membawa kepada mozek selular (contohnya, dalam osteodystrophy keturunan Albright, ekspresi penyakit bergantung kepada bilangan sel abnormal).

Mutasi somatik boleh sama ada kekeluargaan atau sporadis (bukan keluarga). Mereka mendasari perkembangan neoplasma malignan dan proses penuaan pramatang.

Sebelum ini, ia dianggap sebagai aksiom bahawa mutasi somatik tidak diwarisi. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, penghantaran dari generasi ke generasi kecenderungan keturunan 90% bentuk multifaktorial dan 10% bentuk kanser monogenik, yang ditunjukkan oleh mutasi dalam sel somatik, telah terbukti.

Mutasi dalam sel kuman dipanggil mutasi germinal. Adalah dipercayai bahawa mereka kurang biasa daripada mutasi somatik, mendasari semua penyakit keturunan dan beberapa penyakit kongenital, ditularkan dari generasi ke generasi dan juga boleh menjadi keluarga atau sporadis. Bidang mutagenesis am yang paling dikaji adalah fizikal dan, khususnya, mutagenesis sinaran. Sebarang sumber sinaran mengion berbahaya kepada kesihatan manusia, sebagai peraturan, mempunyai kesan mutagenik, teratogenik dan karsinogenik yang kuat. Kesan mutagen bagi satu dos sinaran adalah lebih tinggi daripada sinaran kronik; Dos sinaran 10 rad menggandakan kadar mutasi pada manusia. Terbukti: sinaran mengion boleh menyebabkan mutasi yang membawa kepada

kepada penyakit keturunan (kongenital) dan onkologi, dan ultraviolet - untuk mendorong kesilapan replikasi DNA.

Bahaya paling besar ialah mutagenesis kimia. Terdapat kira-kira 7 juta sebatian kimia di dunia. Kira-kira 50-60 ribu bahan kimia sentiasa digunakan dalam ekonomi negara, dalam pengeluaran dan dalam kehidupan seharian. Kira-kira seribu sebatian baru diperkenalkan ke dalam amalan setiap tahun. Daripada jumlah ini, 10% dapat menyebabkan mutasi. Ini termasuk racun herba dan racun perosak (bahagian mutagen di kalangan mereka mencapai 50%), serta beberapa ubat-ubatan(beberapa antibiotik, hormon sintetik, sitostatik, dll.).

Terdapat juga mutagenesis biologi. Mutagen biologi termasuk: protein asing vaksin dan serum, virus (varicella, rubella campak, polio, herpes simplex, AIDS, ensefalitis) dan DNA, faktor eksogen (pemakanan protein yang lemah), sebatian histamin dan derivatifnya, hormon steroid (faktor endogen) . Menguatkan kesan mutagen luaran komutgen(toksin).

Sejarah genetik mempunyai banyak contoh tentang kepentingan hubungan antara gen dan sifat. Salah satunya ialah pengelasan mutasi bergantung kepada kesan fenotipnya.

Klasifikasi mutasi bergantung pada kesan fenotipnya

Klasifikasi mutasi ini mula-mula dicadangkan pada tahun 1932 oleh G. Möller. Mengikut klasifikasi, yang berikut telah dikenalpasti:

Mutasi amorfus. Ini adalah keadaan di mana sifat yang dikawal oleh alel patologi tidak dinyatakan kerana alel patologi tidak aktif berbanding dengan alel biasa. Mutasi sedemikian termasuk gen albinisme (11q14.1) dan kira-kira 3000 penyakit resesif autosomal;

Mutasi antimorfik. Dalam kes ini, nilai sifat yang dikawal oleh alel patologi adalah bertentangan dengan nilai sifat yang dikawal oleh alel normal. Mutasi sedemikian termasuk gen kira-kira 5-6 ribu penyakit dominan autosomal;

Mutasi hipermorfik. Dalam kes mutasi sedemikian, sifat yang dikawal oleh alel patologi adalah lebih ketara daripada sifat yang dikawal oleh alel normal. Contoh - gete-

pembawa gen rosygotic untuk penyakit ketidakstabilan genom (lihat Bab 10). Bilangan mereka adalah kira-kira 3% daripada populasi Bumi (hampir 195 juta orang), dan bilangan penyakit itu sendiri mencapai 100 nosologi. Antara penyakit ini: Anemia Fanconi, ataxia telangiectasia, xeroderma pigmentosum, sindrom Bloom, sindrom progeroid, pelbagai bentuk kanser, dan lain-lain. Selain itu, kekerapan kanser dalam pembawa heterozigot gen untuk penyakit ini adalah 3-5 kali lebih tinggi daripada biasa, dan pada pesakit sendiri ( homozigot untuk gen ini), kejadian kanser adalah berpuluh kali ganda lebih tinggi daripada biasa.

Mutasi hipomorfik. Ini adalah keadaan di mana ekspresi sifat yang dikawal oleh alel patologi menjadi lemah berbanding dengan sifat yang dikawal oleh alel normal. Mutasi sedemikian termasuk mutasi dalam gen sintesis pigmen (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), serta lebih daripada 3000 bentuk penyakit resesif autosomal.

Mutasi neomorfik. Mutasi sedemikian dikatakan berlaku apabila sifat yang dikawal oleh alel patologi adalah kualiti yang berbeza (baru) berbanding dengan sifat yang dikawal oleh alel biasa. Contoh: sintesis imunoglobulin baru sebagai tindak balas kepada penembusan antigen asing ke dalam badan.

Bercakap tentang kepentingan klasifikasi G. Möller yang berkekalan, perlu diperhatikan bahawa 60 tahun selepas penerbitannya, kesan fenotip mutasi titik dibahagikan kepada kelas yang berbeza bergantung kepada kesannya terhadap struktur produk protein gen dan /atau tahap ekspresinya.

Khususnya, pemenang Nobel Victor McKusick (1992) mengenal pasti mutasi yang mengubah urutan asid amino dalam protein. Ternyata mereka bertanggungjawab untuk manifestasi 50-60% kes penyakit monogenik, dan mutasi selebihnya (40-50% kes) menyumbang mutasi yang mempengaruhi ekspresi gen.

Perubahan dalam komposisi asid amino protein menunjukkan dirinya dalam fenotip patologi, contohnya, dalam kes methemoglobinemia atau anemia sel sabit yang disebabkan oleh mutasi gen betaglobin. Sebaliknya, mutasi yang mempengaruhi ekspresi gen normal telah diasingkan. Mereka membawa kepada perubahan dalam jumlah produk gen dan dimanifestasikan oleh fenotip yang berkaitan dengan kekurangan protein tertentu, contohnya,

dalam kes anemia hemolitik, disebabkan oleh mutasi gen yang dilokalkan pada autosom: 9q34.3 (kekurangan adenylate kinase); 12p13.1 (kekurangan isomerase triosephosphate); 21q22.2 (kekurangan fosfofruktokinase).

Klasifikasi mutasi oleh V. McKusick (1992), sudah tentu, generasi baru klasifikasi. Pada masa yang sama, pada malam sebelum penerbitannya, klasifikasi mutasi bergantung pada tahap organisasi bahan keturunan diterima secara meluas.

Klasifikasi mutasi bergantung pada tahap organisasi bahan keturunan

Klasifikasi termasuk yang berikut.

Mutasi titik(pelanggaran struktur gen pada titik yang berbeza).

Tegasnya, mutasi titik termasuk perubahan dalam nukleotida (asas) satu gen, yang membawa kepada perubahan dalam kuantiti dan kualiti produk protein yang disintesiskannya. Perubahan asas adalah penggantian, sisipan, pergerakan atau penghapusan mereka, yang boleh dijelaskan oleh mutasi di kawasan pengawalseliaan gen (promotor, tapak poliadenilasi), serta dalam kawasan pengekodan dan bukan pengekodan gen (ekson dan intron, penyambungan. tapak). Penggantian asas menghasilkan tiga jenis kodon mutan: mutasi missense, mutasi neutral dan mutasi karut.

Mutasi titik diwarisi sebagai sifat Mendelian yang mudah. Ia adalah perkara biasa: 1 kes dalam 200-2000 kelahiran - hemochromatosis primer, kanser kolon bukan poliposis, sindrom Martin-Bell dan cystic fibrosis.

Mutasi titik, yang sangat jarang berlaku (1:1,500,000), adalah gabungan immunodeficiency (SCID) yang teruk akibat daripada kekurangan adenosin deaminase. Kadangkala mutasi titik terbentuk bukan disebabkan oleh pendedahan kepada mutagen, tetapi sebagai kesilapan dalam replikasi DNA. Selain itu, kekerapannya tidak melebihi 1:10 5 -1:10 10, kerana ia diperbetulkan dengan bantuan sistem pembaikan sel hampir

Mutasi struktur atau penyimpangan kromosom (mengganggu struktur kromosom dan membawa kepada pembentukan kumpulan pautan gen baru). Ini ialah pemadaman (kehilangan), pendua (penggandaan), translokasi (pergerakan), penyongsangan (putaran 180°) atau sisipan (sisipan) bahan keturunan. Mutasi sedemikian adalah ciri somatik

sel logik (termasuk sel stem). Kekerapan mereka ialah 1 dalam 1700 pembahagian sel.

Terdapat beberapa sindrom yang disebabkan oleh mutasi struktur. Contoh yang paling terkenal: sindrom "cry of the cat" (karyotype: 46,ХХ,5р-), sindrom Wolf-Hirschhorn (46,ХХ,4р-), bentuk translokasi sindrom Down (karyotype: 47, ХУ, t ( 14;21) ).

Contoh lain ialah leukemia. Apabila ia berlaku, ekspresi gen terganggu akibat daripada apa yang dipanggil pemisahan (translokasi antara bahagian struktur gen dan kawasan promoternya), dan, akibatnya, sintesis protein terganggu.

Genomik(nombor) mutasi- pelanggaran bilangan kromosom atau bahagiannya (membawa kepada kemunculan genom baharu atau bahagiannya dengan menambah atau kehilangan keseluruhan kromosom atau bahagiannya). Asal mutasi ini adalah disebabkan oleh kromosom tidak bercabang dalam mitosis atau meiosis.

Dalam kes pertama, ini adalah aneuploid, tetraploid dengan sitoplasma yang tidak berbelah bahagi, poliploid dengan 6, 8, 10 pasang kromosom atau lebih.

Dalam kes kedua, ini adalah bukan pemisahan kromosom berpasangan yang terlibat dalam pembentukan gamet (monosomi, trisomi) atau persenyawaan satu telur oleh dua sperma (dispermia atau embrio triploid).

Contoh tipikal mereka telah diberikan lebih daripada sekali - ini adalah sindrom Shereshevsky-Turner (45, XX), sindrom Klinefelter (47, XXY), trisomi biasa dalam sindrom Down (47, XX, +21).

Makmal genetik terbesar di Amerika Syarikat, Reprogenetics, dengan kerjasama saintis terkemuka dari China, beberapa institut dan pusat perubatan New York yang pakar dalam bidang PGD, telah menerbitkan hasil kajian baru yang mendakwa bahawa mutasi boleh dikesan dalam embrio selepas persenyawaan in vitro (IVF).

Untuk menjalankan kajian, biopsi kecil (berjimat), hanya kira-kira 10 sel embrio, adalah mencukupi, manakala kebanyakan mutasi baru (De Novo) yang menyebabkan peratusan penyakit genetik yang tidak seimbang tinggi boleh dikesan menggunakan PGD. Keunikan kaedah ini terletak pada pembangunan proses baru dan asli untuk menyaring keseluruhan genom yang dilanjutkan.

Mutasi baru (De Novo) berlaku hanya dalam sel kuman dan dalam embrio selepas persenyawaan. Biasanya, mutasi ini tidak terdapat dalam darah ibu bapa, malah pemeriksaan menyeluruh terhadap ibu bapa pembawa tidak akan mengesannya. PGD ​​standard tidak dapat mengesan mutasi ini kerana ujian tidak cukup sensitif atau hanya menumpukan pada kawasan khusus genom yang sangat sempit.

"Keputusan ini merupakan langkah penting dalam pembangunan saringan keseluruhan genom yang bertujuan untuk mencari embrio yang paling sihat semasa PGD," kata Santiago Munné, Ph.D., pengasas dan pengarah Reprogenetics dan pengasas Recombine. "Pendekatan baharu ini boleh mengesan hampir semua perubahan genomik dan dengan itu menghapuskan keperluan untuk ujian genetik selanjutnya semasa mengandung atau selepas kelahiran, sambil memastikan embrio yang paling sihat dipilih untuk dipindahkan kepada ibu mengandung."

Ia juga telah terbukti secara saintifik bahawa kaedah baru mengurangkan kadar ralat sebanyak 100 kali (berbanding kaedah sebelumnya).

"Sungguh mengagumkan bahawa mutasi novel (de novo) boleh dikesan dengan kepekaan yang tinggi dan kadar ralat yang sangat rendah menggunakan sebilangan kecil sel embrio," kata Brock Peters, Ph.D., saintis utama dalam kajian itu. "Kaedah yang dibangunkan ini berkesan bukan sahaja dari sudut perubatan, tetapi juga dari segi ekonomi, dan kami berharap dapat meneruskan kerja penyelidikan kami dalam bidang ini."

Mutasi baru boleh membawa kepada gangguan otak kongenital yang serius seperti autisme, ensefalopati epilepsi, skizofrenia dan lain-lain. Oleh kerana mutasi ini unik kepada sperma dan telur tertentu yang mencipta embrio, ujian genetik ibu bapa tidak dapat mengesannya.

"Sehingga lima peratus bayi baru lahir menderita penyakit yang disebabkan oleh kecacatan genetik, " kata Alan Berkley, MD, profesor dan pengarah jabatan obstetrik dan ginekologi di Pusat Kesuburan Universiti New York. "Pendekatan kami adalah menyeluruh dan bertujuan untuk mengenal pasti embrio yang sihat sempurna. Ini dapat mengurangkan sedikit tekanan emosi dan fizikal IVF, terutamanya bagi pasangan yang berisiko menghidap gangguan genetik."

Artikel itu diterjemahkan khusus untuk program Sekolah IVF, berdasarkan bahan

Skizofrenia adalah salah satu penyakit yang paling misteri dan kompleks, dalam banyak cara. Sukar untuk didiagnosis - masih belum ada konsensus sama ada ia adalah satu penyakit atau banyak yang serupa. Sukar untuk dirawat - kini hanya ada ubat yang menindas apa yang dipanggil. gejala positif (seperti kecelaruan), tetapi ia tidak membantu mengembalikan seseorang kepada kehidupan yang penuh. Skizofrenia sukar untuk dikaji - tiada haiwan lain kecuali manusia menghidapnya, oleh itu hampir tiada model untuk mengkajinya. Skizofrenia sangat sukar untuk difahami dari sudut genetik dan evolusi - ia penuh dengan percanggahan yang belum dapat diselesaikan oleh ahli biologi. Walau bagaimanapun, berita baiknya ialah dalam beberapa tahun kebelakangan ini, perkara akhirnya nampaknya telah berubah. Kami telah membincangkan sejarah penemuan skizofrenia dan hasil pertama kajiannya menggunakan kaedah neurofisiologi. Kali ini kita akan bercakap tentang bagaimana para saintis mencari punca genetik penyakit ini.

Kepentingan kerja ini bukan kerana hampir setiap ratus orang di planet ini mengalami skizofrenia dan kemajuan dalam bidang ini sekurang-kurangnya perlu secara radikal memudahkan diagnosis - walaupun tidak mungkin untuk mencipta penawar yang baik dengan segera. Kepentingan penyelidikan genetik ialah ia sudah mengubah pemahaman kita tentang mekanisme asas pewarisan sifat kompleks. Sekiranya saintis berjaya memahami bagaimana penyakit kompleks seperti skizofrenia boleh "bersembunyi" dalam DNA kita, ini bermakna satu kejayaan radikal dalam memahami organisasi genom. Dan kepentingan kerja sedemikian akan melampaui psikiatri klinikal.

Pertama, beberapa fakta mentah. Skizofrenia adalah penyakit mental yang teruk, kronik, melumpuhkan yang biasanya menyerang orang pada usia muda. Ia menjejaskan kira-kira 50 juta orang di seluruh dunia (hanya di bawah 1% daripada populasi). Penyakit ini disertai oleh sikap tidak peduli, kurang kemahuan, sering halusinasi, khayalan, kekacauan pemikiran dan pertuturan, dan gangguan motor. Gejala biasanya menyebabkan pengasingan sosial dan penurunan produktiviti. Peningkatan risiko bunuh diri pada pesakit skizofrenia, serta penyakit somatik yang bersamaan, membawa kepada jangka hayat keseluruhan mereka dikurangkan sebanyak 10-15 tahun. Di samping itu, pesakit dengan skizofrenia mempunyai lebih sedikit kanak-kanak: lelaki mempunyai purata 75 peratus, wanita - 50 peratus.

Separuh abad yang lalu adalah masa kemajuan pesat dalam banyak bidang perubatan, tetapi kemajuan ini hampir tidak menjejaskan pencegahan dan rawatan skizofrenia. Paling tidak, ini disebabkan oleh fakta bahawa kita masih tidak mempunyai idea yang jelas tentang apa sebenarnya gangguan proses biologi yang menyebabkan perkembangan penyakit. Kekurangan pemahaman ini telah membawa kepada fakta bahawa sejak chlorpromazine ubat antipsikotik pertama (nama dagangan: Aminazine) muncul di pasaran lebih daripada 60 tahun yang lalu, tiada perubahan kualitatif dalam rawatan penyakit itu. Semua antipsikotik sedia ada pada masa ini yang diluluskan untuk rawatan skizofrenia (kedua-duanya tipikal, termasuk klopromazin, dan atipikal) mempunyai mekanisme tindakan asas yang sama: mereka mengurangkan aktiviti reseptor dopamin, yang menghapuskan halusinasi dan khayalan, tetapi, malangnya, mempunyai sedikit kesan pada simptom negatif seperti sikap tidak peduli, kurang kemahuan, gangguan pemikiran, dsb. Tentang kesan sampingan kita tak sebut pun. Kekecewaan umum dalam penyelidikan skizofrenia ialah syarikat ubat mempunyai sejarah panjang mengurangkan pembiayaan untuk pembangunan ubat antipsikotik, walaupun bilangan ujian klinikal terus berkembang. Walau bagaimanapun, harapan untuk menjelaskan punca skizofrenia datang dari arah yang agak tidak dijangka - ia dikaitkan dengan kemajuan yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam genetik molekul.

Tanggungjawab kolektif

Malah penyelidik skizofrenia pertama menyedari bahawa risiko mendapat sakit berkait rapat dengan kehadiran saudara-mara yang sakit. Percubaan untuk mewujudkan mekanisme pewarisan skizofrenia dibuat hampir sejurus selepas penemuan semula undang-undang Mendel, pada awal abad ke-20. Walau bagaimanapun, tidak seperti banyak penyakit lain, skizofrenia tidak sesuai dengan kerangka model Mendelian yang mudah. Walaupun kebolehwarisan yang tinggi, ia tidak mungkin untuk mengaitkannya dengan satu atau lebih gen, jadi pada pertengahan abad ini, apa yang dipanggil. teori psikogenik perkembangan penyakit. Dalam persetujuan dengan psikoanalisis, yang sangat popular pada pertengahan abad ini, teori-teori ini menjelaskan kebolehwarisan skizofrenia yang jelas bukan oleh genetik, tetapi oleh ciri-ciri didikan dan suasana yang tidak sihat dalam keluarga. Malah terdapat konsep seperti "ibu bapa skizofrenogenik."

Walau bagaimanapun, teori ini, walaupun popular, tidak hidup lama. Perkara terakhir mengenai persoalan sama ada skizofrenia adalah penyakit keturunan telah ditetapkan oleh kajian psikogenetik yang dijalankan pada tahun 60-70an. Ini terutamanya kajian berkembar, serta kajian anak angkat. Intipati kajian kembar adalah untuk membandingkan kebarangkalian manifestasi sifat tertentu - dalam kes ini, perkembangan penyakit - dalam kembar yang sama dan persaudaraan. Oleh kerana perbezaan kesan persekitaran terhadap kembar tidak bergantung kepada sama ada mereka seiras atau persaudaraan, perbezaan dalam kebarangkalian ini mesti timbul terutamanya daripada fakta bahawa kembar seiras adalah sama secara genetik, dan kembar persaudaraan mempunyai, secara purata, hanya separuh. varian gen yang sama.

Dalam kes skizofrenia, ternyata kesesuaian kembar seiras adalah lebih daripada 3 kali lebih tinggi daripada kesesuaian kembar persaudaraan: untuk yang pertama adalah kira-kira 50 peratus, dan untuk yang kedua adalah kurang daripada 15 peratus. Kata-kata ini harus difahami seperti berikut: jika anda mempunyai saudara kembar seiras yang menghidap skizofrenia, maka anda sendiri akan jatuh sakit dengan kebarangkalian 50 peratus. Jika anda dan abang anda adalah saudara kembar, maka risiko untuk jatuh sakit tidak lebih daripada 15 peratus. Pengiraan teori, yang juga mengambil kira kelaziman skizofrenia dalam populasi, menganggarkan sumbangan kebolehwarisan kepada perkembangan penyakit pada tahap 70-80 peratus. Sebagai perbandingan, ketinggian dan indeks jisim badan diwarisi dengan cara yang hampir sama - sifat yang selalu dianggap berkait rapat dengan genetik. Dengan cara ini, seperti yang ternyata kemudian, kebolehwarisan tinggi yang sama adalah ciri tiga daripada empat penyakit mental utama yang lain: gangguan hiperaktif kekurangan perhatian, gangguan bipolar dan autisme.

Keputusan kajian berkembar disahkan sepenuhnya apabila mengkaji kanak-kanak yang dilahirkan oleh pesakit skizofrenia dan diterima pakai pada awal bayi oleh ibu bapa angkat yang sihat. Ternyata risiko mereka untuk mengalami skizofrenia tidak dikurangkan berbanding dengan kanak-kanak yang dibesarkan oleh ibu bapa skizofrenia mereka, yang jelas menunjukkan peranan utama gen dalam etiologi.

Dan di sini kita sampai kepada salah satu ciri skizofrenia yang paling misteri. Hakikatnya ialah jika ia sangat diwarisi dan pada masa yang sama mempunyai kesan yang sangat negatif terhadap kecergasan pembawa (ingat bahawa pesakit skizofrenia meninggalkan sekurang-kurangnya separuh daripada keturunan orang yang sihat), maka bagaimana ia berjaya berterusan dalam populasi sekurang-kurangnya ? Percanggahan ini, di mana dalam banyak cara perjuangan utama antara teori yang berbeza berlaku, dipanggil "paradoks evolusi skizofrenia."

Sehingga baru-baru ini, para saintis tidak jelas sama sekali tentang ciri-ciri genom pesakit skizofrenia yang menentukan perkembangan penyakit itu. Selama beberapa dekad, perdebatan hangat telah diadakan bukan tentang gen mana yang diubah pada pesakit dengan skizofrenia, tetapi tentang apa "seni bina" genetik umum penyakit itu.

Ini bermakna berikut. Genom orang individu sangat serupa antara satu sama lain, berbeza secara purata kurang daripada 0.1 peratus nukleotida. Beberapa ciri genomik yang tersendiri ini agak meluas dalam populasi. Secara konvensional, jika ia berlaku pada lebih daripada satu peratus orang, ia boleh dipanggil varian biasa atau polimorfisme. Varian biasa seperti itu dipercayai telah muncul dalam genom manusia lebih daripada 100,000 tahun yang lalu, walaupun sebelum penghijrahan pertama nenek moyang dari Afrika orang moden, jadi ia biasanya terdapat dalam kebanyakan subpopulasi manusia. Sememangnya, untuk wujud dalam sebahagian besar populasi untuk beribu-ribu generasi, kebanyakan polimorfisme tidak seharusnya terlalu berbahaya untuk pembawanya.

Walau bagaimanapun, dalam genom setiap orang terdapat ciri genetik lain - lebih muda dan jarang. Kebanyakan mereka tidak menyediakan pembawa dengan apa-apa kelebihan, jadi kekerapan mereka dalam populasi, walaupun mereka direkodkan, kekal tidak penting. Kebanyakan sifat ini (atau mutasi) mempunyai kesan negatif yang lebih kurang ketara terhadap kecergasan, jadi ia secara beransur-ansur dikeluarkan oleh pemilihan negatif. Sebaliknya, hasil daripada proses mutasi berterusan, varian berbahaya baharu yang lain muncul. Kekerapan gabungan mana-mana mutasi baharu hampir tidak pernah melebihi 0.1 peratus, dan varian sedemikian dipanggil jarang.

Jadi, dengan seni bina penyakit yang kami maksudkan varian genetik mana - biasa atau jarang, mempunyai kesan fenotip yang kuat atau hanya sedikit meningkatkan risiko mengembangkan penyakit - menentukan penampilannya. Sekitar isu ini sehingga baru-baru ini perdebatan utama mengenai genetik skizofrenia telah dilancarkan.

Satu-satunya fakta yang tidak dapat dinafikan ditubuhkan oleh kaedah genetik molekul mengenai genetik skizofrenia sepanjang pertiga terakhir abad ke-20 ialah kerumitannya yang luar biasa. Hari ini adalah jelas bahawa kecenderungan untuk penyakit ini ditentukan oleh perubahan dalam berpuluh-puluh gen. Selain itu, semua "seni bina genetik" skizofrenia yang dicadangkan pada masa ini boleh digabungkan menjadi dua kumpulan: model "penyakit biasa - varian biasa" ("penyakit biasa - varian biasa", CV) dan "penyakit biasa - varian jarang" model. - varian jarang", RV). Setiap model memberikan penjelasannya sendiri untuk "paradoks evolusi skizofrenia."

RV lwn. CV

Menurut model CV, substrat genetik skizofrenia adalah satu set ciri genetik tertentu, poligen, serupa dengan apa yang menentukan pewarisan sifat kuantitatif seperti ketinggian atau berat badan. Poligen sedemikian adalah satu set polimorfisme, yang masing-masing hanya sedikit mempengaruhi fisiologi (mereka dipanggil "kausal", kerana walaupun tidak bersendirian, mereka membawa kepada perkembangan penyakit). Untuk mengekalkan ciri skizofrenia adalah agak tahap tinggi kejadian, adalah perlu bahawa poligen ini terdiri daripada varian biasa - lagipun, sangat sukar untuk mengumpul banyak varian jarang dalam satu genom. Oleh itu, setiap orang mempunyai berpuluh-puluh varian berisiko sedemikian dalam genomnya. Secara keseluruhan, semua pilihan penyebab menentukan kecenderungan genetik (liabiliti) setiap orang individu terhadap penyakit ini. Diandaikan bahawa untuk sifat kompleks kualitatif seperti skizofrenia, terdapat nilai ambang untuk kerentanan, dan hanya orang yang kerentanannya melebihi ambang ini akan mengembangkan penyakit ini.

Model ambang kerentanan penyakit. Ditunjukkan taburan normal kecenderungan diplot pada paksi mendatar. Orang yang kerentanannya melebihi ambang mengembangkan penyakit ini.

Model poligenik skizofrenia sedemikian mula-mula dicadangkan pada tahun 1967 oleh salah seorang pengasas genetik psikiatri moden, Irving Gottesman, yang juga memberi sumbangan penting untuk membuktikan sifat keturunan penyakit itu. Dari sudut pandangan penganut model CV, kegigihan frekuensi tinggi variasi penyebab skizofrenia dalam populasi selama beberapa generasi mungkin mempunyai beberapa penjelasan. Pertama, setiap individu varian sedemikian mempunyai kesan yang agak kecil pada fenotip varian "kuasi-neutral" sedemikian mungkin tidak dapat dilihat pada pemilihan dan kekal biasa dalam populasi. Ini adalah benar terutamanya untuk populasi dengan nombor berkesan yang rendah, di mana pengaruh peluang tidak kurang penting daripada tekanan pemilihan - ini termasuk populasi spesies kita.

Sebaliknya, andaian telah dibuat tentang kehadiran dalam kes skizofrenia yang dipanggil. pemilihan mengimbangi, iaitu pengaruh positif "polimorfisme skizofrenia" pada pembawa yang sihat. Ia tidak begitu sukar untuk dibayangkan. Sebagai contoh, diketahui bahawa individu skizoid dengan kecenderungan genetik yang tinggi terhadap skizofrenia (di mana terdapat banyak saudara terdekat pesakit) dicirikan oleh peningkatan tahap kebolehan kreatif, yang dapat meningkatkan sedikit penyesuaian mereka (ini telah ditunjukkan. dalam beberapa karya). Genetik populasi membolehkan situasi di mana kesan positif variasi penyebab dalam pembawa yang sihat boleh mengatasi akibat negatif bagi orang-orang yang mempunyai terlalu banyak "mutasi baik" ini, yang membawa kepada perkembangan penyakit.

Model asas kedua seni bina genetik skizofrenia ialah model RV. Dia mencadangkan bahawa skizofrenia adalah konsep kolektif dan setiap kes individu atau sejarah keluarga penyakit itu adalah penyakit quasi-Mendelian yang berasingan, yang dikaitkan dalam setiap kes individu dengan perubahan unik dalam genom. Dalam model ini, varian genetik penyebab berada di bawah tekanan pemilihan yang sangat kuat dan dikeluarkan daripada populasi dengan cepat. Tetapi oleh kerana sebilangan kecil mutasi baru berlaku dalam setiap generasi, keseimbangan tertentu diwujudkan antara pemilihan dan kemunculan varian kausal.

Di satu pihak, model RV boleh menjelaskan mengapa skizofrenia diwarisi dengan baik, tetapi gen sejagatnya masih belum ditemui: lagipun, setiap keluarga mewarisi mutasi penyebabnya sendiri, dan tidak ada yang universal. Sebaliknya, jika seseorang dipandu oleh model ini, seseorang itu perlu menyedari bahawa mutasi dalam ratusan gen berbeza boleh membawa kepada fenotip yang sama. Lagipun, skizofrenia adalah penyakit biasa, dan kemunculan mutasi baru jarang berlaku. Sebagai contoh, data mengenai penjujukan kembar tiga bapa-ibu-anak menunjukkan bahawa dalam setiap generasi, setiap 6 bilion nukleotida genom diploid, hanya 70 penggantian nukleotida tunggal baru timbul, yang mana, secara purata, hanya segelintir secara teorinya boleh memberi sebarang kesan. pada fenotip, dan mutasi jenis lain - kejadian yang lebih jarang berlaku.

Walau bagaimanapun, beberapa bukti empirikal secara tidak langsung menyokong model seni bina genetik skizofrenia ini. Sebagai contoh, pada awal 90-an didapati bahawa kira-kira satu peratus daripada semua pesakit skizofrenia mengalami pemadaman mikro di salah satu kawasan kromosom 22. Dalam kebanyakan kes, mutasi ini tidak diwarisi daripada ibu bapa, tetapi berlaku de novo semasa gametogenesis. Satu daripada 2,000 orang dilahirkan dengan pemadaman mikro ini, membawa kepada pelbagai masalah yang dipanggil sindrom DiGeorge. Mereka yang menderita sindrom ini dicirikan oleh kemerosotan teruk fungsi kognitif dan imuniti, selalunya disertai dengan hipokalsemia, serta masalah dengan jantung dan buah pinggang. Satu perempat orang dengan sindrom DiGeorge mengalami skizofrenia. Ia akan menggoda untuk menganggap bahawa kes skizofrenia lain dijelaskan oleh gangguan genetik yang sama dengan akibat bencana.

Satu lagi pemerhatian empirikal secara tidak langsung mengesahkan peranan de novo Mutasi dalam etiologi skizofrenia berkaitan dengan risiko mengembangkan penyakit dengan usia bapa. Oleh itu, menurut beberapa data, di kalangan mereka yang bapanya berumur lebih daripada 50 tahun pada masa kelahiran, terdapat 3 kali lebih ramai pesakit skizofrenia berbanding mereka yang bapanya berumur di bawah 30 tahun. Sebaliknya, hipotesis yang agak lama dahulu. dikemukakan tentang kaitan antara umur bapa dengan kejadian de novo mutasi. Sambungan sedemikian, sebagai contoh, telah lama ditubuhkan untuk kes-kes sporadis penyakit keturunan lain (monogenik) - achondroplasia. Korelasi ini baru-baru ini telah disahkan oleh data penjujukan tiga kali ganda yang disebutkan di atas: nombor de novo mutasi dikaitkan dengan umur bapa, tetapi tidak dengan umur ibu. Mengikut pengiraan saintis, seorang kanak-kanak secara purata menerima 15 mutasi daripada ibunya, tanpa mengira umurnya, dan daripada bapanya - 25 jika dia berumur 20 tahun, 55 jika dia berumur 35 tahun dan lebih daripada 85 jika dia lebih. 50. Iaitu, nombor de novo mutasi dalam genom kanak-kanak meningkat sebanyak dua dengan setiap tahun kehidupan bapa.

Diambil bersama, data ini nampaknya menunjukkan dengan jelas kepada peranan penting de novo mutasi dalam etiologi skizofrenia. Walau bagaimanapun, keadaan sebenarnya ternyata menjadi lebih rumit. Selepas pemisahan dua teori utama, genetik skizofrenia terbantut selama beberapa dekad. Hampir tiada data yang boleh dipercayai dan boleh dihasilkan semula telah diperolehi memihak kepada salah satu daripadanya. Baik seni bina genetik umum penyakit mahupun varian khusus yang mempengaruhi risiko penyakit itu. Lonjakan mendadak telah berlaku sejak 7 tahun yang lalu dan terutamanya disebabkan oleh penemuan teknologi.

Dalam mencari gen

Penjujukan genom manusia pertama, penambahbaikan teknologi penjujukan berikutnya, dan kemudian kemunculan dan pelaksanaan meluas penjujukan pemprosesan tinggi membolehkan akhirnya memperoleh pemahaman yang lebih kurang lengkap tentang struktur kebolehubahan genetik dalam populasi manusia. Maklumat baharu ini serta-merta mula digunakan untuk pencarian berskala penuh untuk penentu genetik kecenderungan kepada penyakit tertentu, termasuk skizofrenia.

Kajian sedemikian disusun lebih kurang seperti ini. Pertama, sampel orang sakit yang tidak berkaitan (kes) dan sampel yang lebih kurang sama saiz individu sihat yang tidak berkaitan (kawalan) dikumpulkan. Semua orang ini bertekad untuk mempunyai varian genetik tertentu - hanya dalam 10 tahun yang lalu, penyelidik mempunyai peluang untuk menentukan mereka pada tahap keseluruhan genom. Kekerapan kejadian setiap varian yang dikenal pasti kemudiannya dibandingkan antara kumpulan orang sakit dan kumpulan kawalan. Jika ada kemungkinan untuk mencari pengayaan yang signifikan secara statistik bagi satu atau varian lain dalam pembawa, ia dipanggil persatuan. Oleh itu, di antara sejumlah besar varian genetik yang wujud, terdapat yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit ini.

Kuantiti penting yang mencirikan kesan varian yang dikaitkan dengan penyakit ialah OD (nisbah odds), yang ditakrifkan sebagai nisbah kemungkinan mendapat penyakit dalam pembawa varian tertentu berbanding orang yang tidak menghidapnya. Jika nilai OD bagi sesuatu varian ialah 10, ini bermakna yang berikut. Jika kita mengambil kumpulan rawak pembawa varian dan kumpulan yang sama orang yang tidak mempunyai varian ini, ternyata dalam kumpulan pertama akan ada 10 kali lebih banyak pesakit daripada yang kedua. Lebih-lebih lagi, semakin dekat OD dengan satu untuk varian tertentu, semakin besar sampel diperlukan untuk mengesahkan dengan pasti bahawa persatuan itu benar-benar wujud - bahawa varian genetik ini benar-benar mempengaruhi perkembangan penyakit.

Kerja sedemikian kini telah memungkinkan untuk mengesan seluruh genom lebih daripada sedozen pemadaman submikroskopik dan pertindihan yang berkaitan dengan skizofrenia (mereka dipanggil CNV - variasi nombor salinan, salah satu CNV menyebabkan sindrom DiGeorge yang sudah diketahui). Bagi CNV yang ditemui yang menyebabkan skizofrenia, OD berkisar antara 4 hingga 60. Ini adalah nilai yang tinggi, tetapi disebabkan jarangnya yang melampau, walaupun bersama-sama mereka menerangkan hanya sebahagian kecil kebolehwarisan skizofrenia dalam populasi. Apakah yang bertanggungjawab untuk perkembangan penyakit pada orang lain?

Selepas percubaan yang agak tidak berjaya untuk mencari CNV yang akan menyebabkan perkembangan penyakit bukan dalam beberapa kes yang jarang berlaku, tetapi dalam sebahagian besar populasi, penyokong model "mutasi" diletakkan harapan besar untuk jenis eksperimen yang berbeza. Mereka membandingkan antara pesakit dengan skizofrenia dan kawalan sihat bukan kehadiran penyusunan semula genetik secara besar-besaran, tetapi urutan lengkap genom atau exomes (koleksi semua urutan pengekodan protein). Data sedemikian, yang diperoleh menggunakan penjujukan pemprosesan tinggi, memungkinkan untuk mencari ciri genetik yang jarang ditemui dan unik yang tidak dapat dikesan oleh kaedah lain.

Pengurangan kos penjujukan telah memungkinkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini untuk menjalankan eksperimen jenis ini pada sampel yang agak besar - termasuk, dalam kajian terbaru, beberapa ribu pesakit dan bilangan kawalan sihat yang sama. Apakah keputusannya? Malangnya, setakat ini hanya satu gen telah ditemui di mana mutasi jarang dikaitkan dengan skizofrenia - gen ini SETD1A, pengekodan salah satu protein penting yang terlibat dalam peraturan transkripsi. Seperti CNV, masalah di sini adalah sama: mutasi dalam gen SETD1A tidak dapat menjelaskan mana-mana bahagian penting kebolehwarisan skizofrenia kerana fakta bahawa ia sangat jarang berlaku.

Hubungan antara kelaziman varian genetik yang berkaitan (paksi mendatar) dan kesannya terhadap risiko mengembangkan skizofrenia (OR). Dalam graf utama, segitiga merah menunjukkan beberapa CNV berkaitan penyakit yang ditemui sehingga kini bulatan biru menunjukkan SNP mengikut data GWAS. Inset menunjukkan kawasan varian genetik yang jarang ditemui dan biasa dalam koordinat yang sama.

Terdapat tanda-tanda bahawa terdapat variasi lain yang jarang dan unik yang mempengaruhi kerentanan kepada skizofrenia. Dan pembesaran sampel selanjutnya dalam eksperimen menggunakan penjujukan seharusnya membantu mencari sebahagian daripadanya. Walau bagaimanapun, walaupun kajian varian jarang mungkin masih menghasilkan beberapa maklumat berharga (terutamanya maklumat ini akan menjadi penting untuk pembangunan model selular dan haiwan skizofrenia), kebanyakan saintis kini bersetuju bahawa varian jarang memainkan peranan kecil dalam skizofrenia warisan, dan model CV menggambarkan seni bina genetik penyakit dengan lebih baik. Keyakinan terhadap kesahihan model CV datang terutamanya dengan pembangunan kajian seperti GWAS, yang akan kita bincangkan secara terperinci dalam bahagian kedua. Ringkasnya, kajian jenis ini telah mendedahkan variasi genetik yang sangat biasa yang menyumbang sebahagian besar kebolehwarisan skizofrenia yang akan diramalkan oleh model CV.

Sokongan tambahan untuk model CV untuk skizofrenia ialah hubungan antara tahap kecenderungan genetik kepada skizofrenia dan apa yang dipanggil gangguan spektrum skizofrenia. Malah penyelidik awal skizofrenia menyedari bahawa di kalangan saudara-mara pesakit skizofrenia selalunya bukan sahaja pesakit lain dengan skizofrenia, tetapi juga individu "sipi" dengan keanehan watak dan gejala yang serupa dengan skizofrenia, tetapi kurang ketara. Selepas itu, pemerhatian sedemikian membawa kepada konsep bahawa terdapat satu set keseluruhan penyakit yang dicirikan oleh gangguan yang lebih atau kurang ketara dalam persepsi realiti. Kumpulan penyakit ini dipanggil gangguan spektrum skizofrenia. Selain itu pelbagai bentuk skizofrenia termasuk gangguan delusi, skizotaipal, paranoid dan gangguan personaliti skizoid, gangguan skizoafektif dan beberapa patologi lain. Gottesman, mencadangkan model poligenik skizofrenianya, mencadangkan bahawa orang yang mempunyai nilai subambang kerentanan kepada penyakit itu boleh mengembangkan patologi lain spektrum skizofrenia, dan keparahan penyakit itu berkorelasi dengan tahap kerentanan.

Jika hipotesis ini betul, adalah logik untuk menjangkakan bahawa varian genetik yang didapati dikaitkan dengan skizofrenia juga akan diperkaya dalam kalangan orang yang mengalami gangguan spektrum skizofrenia. Untuk menilai kecenderungan genetik setiap individu, nilai khas digunakan, dipanggil skor risiko poligenik. Tahap risiko poligenik mengambil kira jumlah sumbangan semua varian risiko biasa yang dikenal pasti dalam GWAS yang terdapat dalam genom seseorang yang terdedah kepada penyakit. Ternyata, seperti yang diramalkan oleh model CV, nilai tahap risiko poligenik berkorelasi bukan sahaja dengan skizofrenia itu sendiri (yang remeh), tetapi juga dengan penyakit lain spektrum skizofrenia, dan tahap risiko poligenik yang lebih tinggi sepadan. kepada jenis gangguan yang teruk.

Namun satu masalah kekal - fenomena "bapa tua". Jika kebanyakan bukti empirikal menyokong model poligenik skizofrenia, bagaimanakah kita boleh mendamaikannya dengan perkaitan yang telah lama diketahui antara umur pada paterniti dan risiko kanak-kanak untuk mengalami skizofrenia?

Penjelasan elegan untuk fenomena ini pernah dikemukakan dari segi model CV. Diandaikan bahawa bapa lewat dan skizofrenia bukanlah sebab dan akibat, masing-masing, tetapi merupakan dua akibat daripada punca biasa, iaitu kecenderungan genetik bapa lewat kepada skizofrenia. Di satu pihak, tahap kecenderungan yang tinggi kepada skizofrenia mungkin berkait rapat dengan lelaki sihat yang mempunyai paterniti kemudian. Sebaliknya, adalah jelas bahawa kecenderungan tinggi seorang bapa meramalkan peningkatan kemungkinan bahawa anak-anaknya akan mengalami skizofrenia. Ternyata kita boleh berurusan dengan dua korelasi bebas, yang bermaksud bahawa pengumpulan mutasi dalam prekursor sperma pada lelaki mungkin hampir tidak memberi kesan kepada perkembangan skizofrenia dalam keturunan mereka. Keputusan pemodelan terkini yang menggabungkan data epidemiologi serta data frekuensi molekul terkini de novo mutasi adalah dalam persetujuan yang baik dengan tepat penjelasan fenomena "bapa tua" ini.

Oleh itu, pada masa ini kita boleh mempertimbangkan bahawa hampir tidak ada hujah yang meyakinkan yang memihak kepada model RV skizofrenia "mutasi". Ini bermakna kunci kepada etiologi penyakit ini terletak pada set polimorfisme biasa yang menyebabkan skizofrenia mengikut model CV. Bahagian kedua cerita kami akan ditumpukan kepada cara ahli genetik mencari set ini dan perkara yang telah mereka temui.