Neurogenetique et génétique des maladies héréditaires
Diagnostic des microfrès principaux et syndromes microdellites (code de test 01.02.05.300)

Syndrome 1P36 Microdecausée par la suppression (dans 7% des cas - translocation) de la section d'épaule courte (P) du 1er chromosome (monosomie 1P). D'une région particulière et type de suppression (terminal, interstitielle, restructuration complexe) dépend de la gravité des symptômes. Manifesté cliniquement par le décalage dans le développement, l'hypotone musculaire, les anomalies crâniennes: sourcils droits, les yeux profondément plantés, la vente au détail de la partie centrale du visage, du naubule large et concave, du filtre allongé, du menton pointu, de grandes sources de bizarrement, de microbrachovephalies, Epicatus, tourné derrière des coquilles d'oreille plantées, des brachi et des campactifs et des membres abrégés, des crises convulsifes sont possibles. Les autres caractéristiques comprennent des anomalies cérébrales anormales structurelles, des défauts cardiaques congénitaux, des troubles visuels et des yeux, des pertes auditives, des anomalies du développement de squelettes, des organes génitaux d'extérieur et des reins.

Le plus souvent, la mutation provient de novo, mais dans de rares cas, il peut apparaître si l'un des parents d'une restructuration équilibrée (cachée) - translocation affectant la région 1P36. Les transporteurs d'une translocation équilibrée n'ont pas de symptômes de la maladie, mais il y a un risque de 50% du transfert de la mutation à la génération ultérieure. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un examen génétique moléculaire des parents du patient avec un syndrome de microdelling de 1P36 confirmé.

Recherche Genèse:

- Tnfrsf4.

Gnb1.

GABRD.

2P16.1-P15 Syndrome micidecausée par la suppression 16.1-15, des sections d'une épaule courte (P) du 2e chromosome. La suppression du site chromosome peut capturer jusqu'à 12 gènes connus. Les caractéristiques cliniquement incluent le retard dans le développement psychomoteur et le développement de la parole et les anomalies du visage crânien, tels que: Telecantus, l'omission des paupières et les coins extérieurs des yeux, une fente à œil étroite (coupe des yeux antimonogoloïdiens), un pont exceptionnel, un ciel élevé , filtre allongé, tordu la lèvre supérieure. Chez certains patients, il existe une microcéphalie, une hypoplasie nerveuse optique, un rein et une hydronéphrose, une taille accrue des mamelons, une faible croissance, une dysplasie corticale, une campotticité et une déformation des orteils sous la forme du "pied pigeon".

Dans tous les cas décrits, de Novo est originaire et le risque d'héritage de cette maladie de la SIB est égal à la valeur de la population moyenne. Si les parents ont une translocation équilibrée ou un mosaïmisme germinal, le risque de maladie dans les SIB ci-dessus par rapport au risque de population moyen, et donc une analyse génétique moléculaire est recommandée aux parents de l'enfant avec le syndrome microdellite 2P16.1-P15.

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Rel.

PEX13.

Syndrome 2Q23.1 Microde / Microfrits causée par la perte (délétion) ou le doublement (duplication) d'une partie d'une épaule longue (Q) du 2e chromosome en position 23.1, dont la région critique est le gène MBD5 ou certains de ses exons (suppressions interstitielles ~ 5% des cas). Il est également possible une version hétérozygote de la séquence pathogène du gène MBD5 (~ 5%). Ce gène est donc sensible à la dose, la réduction (délétion) ou une augmentation (duplication) de la dose de gène conduit au développement du syndrome de microdellite / microfreuil 2Q23.1.

Cette maladie est caractérisée par un retard de développement, violations graves de la parole (la plupart des patients ne sont pas en mesure de parler ni de dire des mots distincts, des phrases courtes ou des suggestions), des saisies, dont les débuts sont à l'âge de deux ans; Les déficiences du sommeil se manifestent sous forme de lumière excessif et de comportement déviant, qui inclut un comportement autistique, des dommages intentionnels à elle-même et un comportement agressif. Les autres signes cliniques comprennent le microcephalus, la bouche large, la lèvre supérieure froissée, les incisives exceptionnelles, les coins abaissés de la bouche, des macroglosseries, des anomalies de développement de l'oreille.

La suppression et la duplication de Novo se posent toutefois des cas d'héritage de la maladie du parent sur le type autosomique dominant ont été décrits, ce qui peut être associé à un pénétrant réduit. À cet égard, les diagnostics génétiques sont recommandés aux deux parents de calculer le risque de maladie dans les SIB.

Étudegenov:

MBD5

Suppression 2Q23.1, contenant le gène MBD5 ou sa partie (environ 90% des patients)

Suppression interstitielle contenant un ou plusieurs exons du gène MBD5 (~ 5%)

Version hétérozygote de la séquence pathogène du gène MBD5 (~ 5%)

SATB2 - Syndrome associécausée par des troubles dans le fonctionnement du gène SATB2, localisée dans un long épaulement (Q) du 2e chromosome en position 32-33, à la suite de la suppression, duplication, de la translocation ou des mutations de points. Le gène SATB2 code la même protéine codée dans le développement normal des systèmes nerveux et osseux, y compris les structures faciales. Les principaux symptômes incluent de lourdes violations de la parole, les anomalies du développement du ciel, des os et du cerveau, des troubles comportementaux. Débiter la maladie tombe à l'âge de 2 ans.

La mutation se pose de novo et est héritée par type autosomal dominant. S'il existe une translocation équilibrée ou un mosaïcisme germinatif chez les parents ou le mosaïcisme germinatif, le risque de symboles ci-dessus par rapport au risque de population moyen, et donc une analyse génétique moléculaire est recommandée pour les parents de l'enfant au syndrome associé à SATB2.

Recherche Genèse:

- SATB2.

De grandes suppressions, des suppressions intragéniques et des duplications, ainsi que la restructuration, y compris SATB2, des mutations ponctuelles.

Syndrome 3Q29 MicroDellilation / Microfritscausée par la suppression ou la duplication de la 29e section de l'épaule longue (Q) du 3ème chromosome. Pour les patients atteints de microfacitation, un décalage de développement, de microcéphalie et de violations ophtalmiques, d'anomalies de développement cardiaque; Hypotone musculaire, retard de parole, craniosotose, ciel "gothique", anomalies dentaires, perte auditive conductrice, anomalies du système musculo-squelettique; Enregistre. Souvent, de nombreux transporteurs de cette duplication ne sont pas observés des symptômes exprimés, associés à un pénétrant réduit.

La mutation peut se produire de novo ou peut être héritée du parent en l'absence de symptômes cliniques ayant cette restructuration.

Le syndrome microdellite 3Q29 se manifeste cliniquement par le retard des étapes clés du développement de l'enfant (siège, marche, discours), otite fréquente et infections respiratoires, microcepaalie. Certains enfants naissent avec une fente lèvre ou ciel, peut-être la présence de défauts cardiaques. Avec l'âge, il est possible de développer des troubles comportementaux et mentaux. L'image clinique est extrêmement variable et certaines personnes ayant des suppressions 3Q29 peuvent avoir des symptômes insupportables ou ne pas connaître la présence de la maladie.

Toutefois, la mutation se produit de Novo si les parents ont une maladie dans un degré insupportable, le transfert de mutation se produit sur le type autosomique dominant.

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- DLG1, mais pénétrant n'est pas à 100%.

Syndrome de Wolf Hirschhorna Il se produit en raison de la suppression ou de la translocation déséquilibrée de la partie télomérique de l'épaule courte (P) du 4ème chromosome en position 16 (4P16). Rarement, les patients sont détectés par le soi-disant "chromosome de la 4ème anneau", qui peut se produire si la suppression s'est produite aux deux extrémités du chromosome et celle-ci a été configurée et formée une structure d'anneau. La taille de la suppression peut varier avec laquelle la gravité des symptômes est probablement associée.

La maladie est caractérisée par des anomalies de visage crânien typiques, notamment l'anomalie de développement du crâne sous la forme du "casque guerrier grec" (une large saumure, la fusion avec le côté frontal du crâne), le microcephalus, une ligne de front haut de la croissance des cheveux avec des yeux de glublary exceptionnels, des yeux largement plantés (hypertélorisme), de l'épicatune, des sourcils arqués surélevés, du filtre raccourci, des coins omnouncés de la bouche, de la micronathie (sous-développement de la mâchoire supérieure), de développement insuffisant des oreilliculaires ou de la formation de pré-iauricics augmente. Tous les patients ont une pénurie de croissance prénatale, suivie du retard dans le développement postnatal et l'hypotonus musculaire en combinaison avec leur sous-développement. Il existe également un retard dans le développement général de la sévérité variable, des crises convulsifes. D'autres symptômes incluent les anomalies du développement de squelettes, des défauts cardiaques congénitaux, de la surdité (dans la plupart des cas conducteurs, des anomalies de l'urogénital des tracts, des anomalies structurelles du cerveau).

Dans 85-90% des cas, la mutation provient de novo dans les portes ou aux premiers stades du développement. Dans d'autres cas, les parents sont des transporteurs d'une translocation équilibrée, ce qui entraîne la formation d'une translocation déséquilibrée dans les descendants, qui inclut la suppression du site du 4ème chromosome (monosomie).

Le risque de maladie de la maladie dépend de la question de savoir si la suppression de Novo est née (le risque de la maladie est égal à un risque de population moyen) ou à la suite d'une translocation déséquilibrée (le risque de la maladie est au-dessus de la population moyenne).

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Letm1

WHSC1 (NSD2)

COIN CREEKcausée par la suppression de l'épaule courte (P) du 5ème chromosome. Les principales manifestations cliniques incluent des pleurs monotones à haute fréquence, une microcéphalie, un large nez, un épicant, une microognathie, un dermatoglyphiste modifié, ainsi que des troubles psychomotifs sévères et un retard mental. Il est rarement trouvé des anomalies pour le développement du cœur, les reins, il est possible de préserver la présence d'augmentations prévenillées, de syndactilia, d'hypospadias et de cryptorchisme. Les symptômes cliniques dépendent de la taille de la suppression et peuvent varier considérablement.

Dans la plupart des cas, la suppression de Novo survient, c'est-à-dire que la probabilité de développer la maladie dans la SIB est égale à un risque de population moyen. Toutefois, dans 10% des cas, cet État est hérité d'un parent qui porte une restructuration équilibrée, ce qui entraîne la formation d'une restructuration déséquilibrée avec la suppression du descendant. Pour déterminer la probabilité du développement de la maladie de Sibli, un examen génétique moléculaire des deux parents est recommandé.

Les échantillons sont utilisés pour détecter cette mutation aux gènes TERT et SEMA5A. La sensibilité des tests de diagnostic est de 90 à 95%, ce qui est associé à l'impossibilité d'identifier les suppressions interstitielles.

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- Tertre

SEMA5A.

Syndrome de Sotoscausée par la suppression d'une partie d'un long épaulement du 5ème chromosome (5q35) ou une mutation hétérozygote dans le gène NSD1.

Sation Syndrome se caractérise par trois manifestations cliniques les plus importantes: une apparence spécifique (un large front exceptionnel, une couverture de cheveux rare dans la partie temporelle avant de la tête, une coupe antimonymogoloïde des yeux, une rougeur, un visage douloureux allongé, un menton tranchante ), une croissance excessive (hauteur et / ou circonférence de la tête que deux fois la norme), des difficultés d'apprentissage (à la traîne anticipée dans le développement, l'infériorité mentale de la gravité moyenne et sévère). Les autres symptômes incluent des troubles du comportement, des ossifications précoces, des anomalies cardiaques, des crânes et des anomalies rénales, une flexibilité accrue des articulations, des pieds plat, de la scoliose, de la jaunisse néonatale, de l'hypotonus musculaire, des saisies.

Le plus souvent, la mutation est de Novo dans la formation de jeux. Habituellement, dans ce cas, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux sur cette maladie.

Dans 5% des cas, le parent du patient est un transporteur de mutation pathogène, et parce que, l'héritage de la maladie survient dans un type dominant autosomique, le risque de développement de syndrome de symbole dans la SIB est de 50%. L'examen génétique moléculaire des parents est recommandé.

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- NSD1.

Syndrome Williams-boyena(Le syndrome de duplication 7Q11.23) se pose en raison de la duplication de la partie de l'épaule longue du 7ème chromosome. Cette région est essentielle et comprend 26-28 gènes, notamment le gène ELN, dont la duplication est probablement associée à la dilatation de l'aorte résultant de ce syndrome. En outre, la maladie est caractérisée par des dommages du système cardiovasculaire (artériorgation élastinique, sténose périphérique de l'artère pulmonaire, sténose aortiquement d'aortique, d'hypertension), une apparence caractéristique, une dysplasie obligatoire, une déficience neurologique (hypotonus musculaire, mouvements involontaires, démarche et Poses), Violations de la parole (discours d'accueil de l'enfant, dysarthrie, troubles phonologiques), troubles du comportement (trouble alarmant, comportement agressif, mutisme sélectif, syndrome de déficit de l'attention et hyperactivité, troubles du spectre autistique), troubles mentaux, troubles endocalriniens (hypercalcémie, hypercalcium, hypercalcémie , maturation du sexe sexuel précoce). Environ 30% des patients sont détectés par un ou plusieurs défauts de développement. Les troubles de la nutrition mènent souvent à un gain de poids insuffisant dans la petite enfance. En raison de l'hypotonus musculaire et de l'extension excessive des articulations, les étapes normales du développement de l'enfant peuvent être retardées.

Double se pose de Novo et le plus souvent, cela se produit pendant la formation de jeux. Habituellement, dans ce cas, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux sur cette maladie. Dans un quart des cas, l'enfant hérite des chromosomes avec un site dupliqué d'un parent ayant des symptômes effacés. L'héritage de la maladie se produit en type dominant autosomique. Le risque de transmission de la maladie aux descendants du transporteur parent avec des chromosomes avec duplication est de 50%. L'analyse génétique moléculaire est recommandée pour la duplication des parents.

Recherche Genèse:

- Eln.

Syndrome de Langra Gidion (syndrome trichorinoflangaireII.type) (0.2-1: 100 000)

Le syndrome de Langer-Gedion (syndrome de type II de Trichorinoflanganeal) est dû à la suppression du site 24.11-24.13 du 8ème épaulement de chromosome long, sur la taille de laquelle la gravité des manifestations cliniques dépend. La maladie est caractérisée par les caractéristiques du développement de l'ectoderma (petites rares rares dépigmentées et cultivées lentement, onsidrophie, micromastique) et la déformation du squelette (faible croissance, arrêt de raccourcissement, brachididacticité avec la déviation ulnaire ou radiale des doigts de La brosse, les premières manifestations des articulations de la hanche), plusieurs ostéochondromes (à l'origine se trouvent dans le domaine des lames et près des joints de coude et de genou âgés de 1 mois à 6 ans) et le risque élevé de retard mental de la sévérité légère et moyenne.

Dee Novo se pose et le plus souvent, cela se produit lorsque la formation de jeux. Habituellement, dans ce cas, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux sur cette maladie. Dans certains cas, l'enfant hérite des chromosomes avec un site supprimé d'un parent ayant des symptômes effacés. L'héritage de la maladie se produit en type dominant autosomique. Le risque de transmission de la maladie aux descendants du transporteur parent avec des chromosomes avec duplication est de 50%. L'analyse génétique moléculaire est recommandée pour la délégation des parents.

Recherche Genèse:

- TRPS1

Ext1

Syndrome 9.q.22.3 Microdelliyacausée par la suppression d'un terrain de 22,3 de l'épaule longue du 9ème chromosome. Cette zone comprend le gène PTCH1, la mutation dans laquelle conduit au développement du syndrome de Gorlyn (syndrome de carcinome de base-cellule occidental), de sorte que les manifestations cliniques de ces maladies sont similaires. Aussi à la traîne dans le développement et / ou l'infériorité mentale, la cranioinostose métopique, l'hydrocéphalie obstructive, la macrosie pré-et postnatale, les saisies sont également possibles. Chez les patients atteints de syndrome de microdelling 9Q22.3, il existe un risque élevé de tumeur Wilms (néphoblastome). Les manifestations typiques du syndrome de Gaully comprennent: la schurification des céréales d'un Âge de cerveau de moins de 20 ans, du carcinome de la cellule basale, des kératociologistes odontogènes, des évidements ponctuels sur les paumes et les semelles; Chez les patients présentant ce syndrome, le risque de médulloblastome est élevé, ainsi que des fibromes cardiaques et des ovaires. Les symptômes du syndrome de la détection 9Q22.3 sont extrêmement variables et dépendent de la taille de la microcédèce, qui peut atteindre 270 gènes.

Cette mutation peut être héritée (dans ce cas, les parents portent une restructuration équilibrée (cachée) - translocation affectant 9q22.3) ou survenue de novo. Si les parents ont une translocation équilibrée, le risque d'une maladie dans les SIBS ci-dessus par rapport au risque de population moyen, en ce qui concerne lesquels une analyse génétique moléculaire est recommandée pour les parents de l'enfant avec 9Q22.3, une analyse génétique moléculaire est recommandée.

La maladie est transmise par type autosomique dominant et le risque de transfert d'une mutation d'un parent qui provoque la suppression 9Q22.3, le descendant est de 50%.

Recherche Genèse:

- Fancc.

Ptch1

Syndrome Djori / Cycardiofacial Syndromeil se pose en raison de la suppression de la région 11.2 de l'épaule longue du 22ème chromosome ou de la région 14 du chromosome d'épaule courte 10. Cliniquement caractérisé par des défauts cardiaques congénitaux (Tetrad Fallo, une atrésie des arcs aortiques, un défaut interventrum de septum, un tronc artériel commun); Des défauts de ciel (en particulier, une défaillance de fanish de bicyclettes, des débris congénitaux et l'une de ses formes - un débris souplié (caché), une langue fractionnée (UVula)) et caractéristiques du visage (cette fonctionnalité est présente chez la plupart des patients du nord de l'Europe) . En outre, il y a une aplasie de timus, conduisant à l'immunodéficience et aux glandes parachitoïdes, conduisant à une hypocalcémie, ainsi que des troubles de l'alimentation et de la déglutition, la confusion (dans certains cas peut être combinée avec les anomalies du tractus gastro-intestinal, tels que la magie , Atresia anus, maladie de Girshprung), anomalies rénales, perte auditive (conductrice et névrosensoire), anomalies larynotrachozofagiennes, absence d'hormone de croissance (hormone somatotrope), maladies auto-immunes, crises idiopathiques (idiopathiques ou associées à une hypocalcémie), anomalies de développement central (fixation fixe Syndrome de cordon) et squelette (scoliose, kosolpost, polydactylis, craniosotose), troubles ophtalmologiques (rybism, embryotoxon arrière, angiopathie rétinienne, sclérocornie, anofalm), hypoplasie émail, maladies malignes (rarement).

Décalage typique de développement (en particulier, retard de parole), infériorité mentale, difficultés d'apprentissage (toutefois, il existe une prédominance significative de l'intelligence non verbale sur verbale). L'autisme et les troubles du spectre autistique se retrouvent chez 20% des patients atteints de garde d'enfants, une maladie mentale (en particulier la schizophrénie) - chez 25% d'adultes. Les personnes fréquentes sont le syndrome du déficit de l'attention, du trouble d'anxiété, du divertissement, de la violation de la socialisation.

Dans 90% des cas, la suppression de Novo se pose et le plus souvent, cela se produit lorsque la formation de jeux. Habituellement, dans ce cas, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux sur cette maladie. Dans 10% des cas, l'enfant hérite des chromosomes avec une zone supprimée d'un parent, dont la maladie clinique peut rester invisible. L'héritage de la maladie se produit en type dominant autosomique. Le risque de transmission de la maladie aux descendants du parent, qui porte un chromosome avec suppression est de 50%. L'analyse génétique moléculaire est recommandée pour la délégation des parents.

Recherche Genèse:

- CLDN5, région AB

GP1BB, région AB

SNAP29, Région du CD

Ppil2; La partie distale 22q11

RTDR1; La partie distale 22Q11

Gata3.

Dans le syndrome Prader-Willie et Angelman Syndrome Le même long emplacement à l'épaule du 15ème chromosome (15q11.2-13) est endommagé, mais les manifestations cliniques de ces maladies diffèrent considérablement, ce qui est associé à la diversité des mécanismes de leur occurrence et de la participation du phénomène d'empreinte génomique dans leur développement (un phénomène dans lequel l'activité de divers Genov varie en fonction de leur origine parentale). Il convient de noter que les gènes subissent des mutations dans ces maladies (la région critique de Prader-Willy), normalement "travaillent" uniquement sur les chromosomes du père (gènes SNRPN) ou du chromosome parent (le gène Ubea3), tandis que sur le chromosome maternel ou paternel Ils ont méthylé et, en conséquence, désactivés.

L'origine du syndrome de Prader-Willy présente plusieurs raisons: la suppression de la 15ème section chromosomique héritée du Père (70% des cas), un discomique uniparalteral (une disposition), dans laquelle les deux 15èmes chromosomes ont une origine maternelle (respectivement , les deux copies du matériau génétique méthylé et non exprimées) (28% des cas). Dans moins de 1% des cas, la maladie se produit due à la mutation du centre d'empreinte par le chromosome du père. Une translocation déséquilibrée de cette région et de cette épimautation causée par l'impossibilité de déméhylation du chromosome parent du père pendant la spermatogenèse est également possible.

Les causes du développement du syndrome d'Angelman sont les suivantes: supprimer la région de Prader-Willie / Angelman, localisée sur le 15ème chromosome hérité de la mère; La mutation du gène Ubea3 localisée sur le 15ème chromosome héritée de la mère (ce gène est imprimé au chromosome du père), le décomposition unipaque du père ou le défaut d'empreinte.

Le syndrome de Prader-Willy est caractérisé par l'hypotonus musculaire, se nourrissant d'une période d'enfance, une tendance à trop manger au cours de la petite enfance et au développement progressif de l'obésité morbide. Il y a un décalage de stades normaux de la parole et du développement motrice. À un degré ou un autre, tous les patients ont des troubles cognitifs. Le phénotype comportemental, manifesté sous la forme d'hystérique (température), d'obstination, de comportement manipulateur, de troubles obsessionnels-compulsifs. Pour les deux sexes, l'hypogonadisme se caractérise sous la forme d'hypoplasie génitale, d'infériorité de la puberté, ainsi que de l'infertilité. En l'absence de traitement avec une hormone somatotrope, la faible croissance est caractéristique. D'autres manifestations externes comprennent la stagnisme, la scoliose.

Le syndrome d'Angelman est caractérisé par un retard lent dans le développement et l'infériorité mentale, une violation de la parole, de la démarche atténelle et / ou du tremblement des membres, ainsi qu'un modèle de comportement unique (rire fréquente, sourire, excitabilité), qui n'est révélée plus tôt que la première année de vie. Le décalage de développement se trouve généralement dans les six premiers mois de la vie. Souvent, le diagnostic correct ne peut être livré que dans quelques années. Aussi microcephalus et saisies caractéristiques.

Le risque de développer le syndrome de Prader-Willie à SIBSOV est différent et dépend du mécanisme de développement de la restructuration génétique: avec la suppression interstitielle, le risque de décomposition de la mère uniprésité et de l'épimulation est<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

En cas de syndrome d'Angelman, la restructuration chromosomique est la plus souvent que le de Novo se produit pendant la gamenagénèse. Le risque de développer la maladie dans les SIB dépend de la cause qui a provoqué une mutation à l'échantillon: En cas de suppression, une distion de défaute paternelle, le risque de défaut d'empreinte est<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Recherche Genèse:

- Snrpn.

Ube3a.

Syndrome de duplication 15q. Causé par la duplication du site 15q11.2-Q13.1 (la région dit critique de Prader-Willie / Angelman), localisée dans la longue épaule du 15ème chromosome. Dans 80% des cas, il y a 4 copies d'une région critique (tétrasomia 15q11.2-Q13.1Ili IDIC (15)), dans d'autres cas, il existe une duplication interssitaire à laquelle il existe 3 copies de la région critique (Trisomie 15q11. 2-Q13.1). Typiquement, la gravité des symptômes est réduite chez les patients trisomy.

Le syndrome se manifeste par les retards dans le développement de la langue et les compétences motrices, tels que la marche et le siège, une hypotension, des crises, une courte durée. Les caractéristiques distinctives sont des caractéristiques très subtiles, cependant, il peut y avoir des panneaux tels que des plis épicantaux (plis de la peau dans les angles internes d'un ou des yeux), d'un front large, de pont nasal aplati, de nez, de bouton de nez, de ciel de nez, de ciel arqué. Chez de nombreux patients, il existe des manifestations de maladies au spectre autistique, telles que des violations de la communication et des interactions sociales, des intérêts obsessionnels, des cycles de sommeil altérés (et un besoin réduit dans un rêve) et un comportement répétitif et stéréotypé. En outre, souvent, il y a un seuil de douleur élevé. S'il est développé, Echolalia est généralement observée. Les patients ne peuvent avoir aucune capacité à marcher ou à parler.

Tous les cas connus de tétrasomia ont surtout de novo. Dans la trisomie, 85% des cas survenus de Novo et, dans 15%, la mutation est héritée par type autosomique dominant (si la mutation est représentée par la suppression interstitielle) et le risque de la maladie dans les SIB est de 50%. À cet égard, un examen génétique des parents est recommandé.

Marqueurs génétiques:

- Snrpn.

Ube3a.

Syndrome de délétion 15Q24 (syndrome de Witteveien-Kolka) (3:10,000-4:10,000) il se caractérise par un retard de développement global, de la lumière à un retard mental léger, des dysfamphismes faciaux: une ligne de croissance des cheveux élevée, des yeux profondément plantés, une forme de visage triangulaire. De plus, des malformations congénitales du développement de brosses et d'arrêt, d'oeil, d'organes génitaux, l'instabilité des articulations peuvent être observées, à la traîne de la croissance. Les caractéristiques moins courantes sont des attaques épileptiques, des ententes conductrices et sensuelles, l'hypospadia et / ou la microen.

Marqueurs génétiques:

- SEMA7A.

Cyp1a1

Syndrome Rubinstein-Teycybycausée par la mutation ou la suppression de la section de l'épaule courte du 16ème chromosome contenant le gène CREBBP régissant la croissance des cellules et de leur division et nécessaire au développement normal du fœtus. Dans 3 à 8% des cas, la maladie est causée par la mutation dans le gène EP300.

Il est caractérisé par des caractéristiques distinctives du visage chez les patients (sourcils cintrés, des écarts palprobrales inclinés, une partition très localisée en prévision du nez, un sourire grimaçant, un ciel élevé, des doigts de large et souvent angulaires sur les jambes et les pouces sur les jambes , faible croissance et présence de décalage mental (développement mental (de modéré à sévère). Le développement prénatal est généralement normal, cependant, les siècles de croissance, de poids et de cercle de la tête diminuent rapidement dans les premiers mois de la vie. L'obésité peut apparaître dans l'enfance ou l'adolescence. Les valeurs de QI fluctuent en 25-79 points. Les autres manifestations survenantes peuvent être: koloboma, cataracte, défauts cardiaques congénitaux, pathologie rénale et cryptorchisme.

Mutation ou suppression avec une maladie donnée se produit de novo. Toutefois, en raison des cas de transmission de la maladie dans un type de parents autosomal-dominant avec des symptômes défavorables (associés à un mosaïcisme somatique) et de mutation portant dans le gène CREBBP (missensieurs manquants, suppression), un examen génétique des parents est recommandé. Le risque de développer la maladie dans les SIB dans ce cas est de 50%.

Marqueurs génétiques:

Crebbp.

LisLISSENDÉPHALE ASSOCIÉE (SYNDROME MILLER-DICK) / LISSENDÉPHALE / SYNDROME DOUBLE NORE (de 11,7 à 40 par million de naissances). Les lissenceurs et le syndrome de double cortex sont des malformations corticales causées par une migration insuffisante de neurones pendant l'embryogenèse. LissencyfaliyCaractérisent la violation du développement des convulsions du cerveau - Agiria et Pakhigiria. Syndrome à double croûte Fait référence au groupe d'hétérotopie de la matière grise. Avec cette nosologie, la substance grise est localisée directement sous le cortex du cerveau et séparée de celle-ci la zone mince de la matière blanche normale. Miller Dick Syndromeil se caractérise par Lissencephalie, des anomalies d'un squelette crânien et des anomalies neurologiques graves. Lissensibilité isolée Caractérisé par LISSENCHALIUS et ses conséquences directes: à la traîne dans le développement, les décharges mentaux et les convulsions.

Marqueurs génétiques:

Pafah1b1 (LIS1)

Syndrome Smith-Magenis (Syndrome de suppression17 p.11.2) (1:15,000) Il se caractérise par des anomalies du visage crânien, progressive avec l'âge, le décalage dans le développement, la déficience cognitive et les anomalies de comportement. Les nourrissons posent des problèmes d'alimentation, de retard de hauteur, d'hypotension, d'hypothexie, de rayonnement durable et de la nécessité de réveiller les bébés pour l'alimentation et la léthargie généralisée. La plupart des patients ont un gag de développement mental. Un motif de comportement qui comprend une perturbation de sommeil significatif, un stéréotype et un comportement autocratumatique, généralement non révélé à 18 mois. La violation du comportement se manifeste généralement par inattention, distractions, hyperactivité, impulsivité, épidémies fréquentes de colère, attention, désobéissance, agression, difficultés de toilette et comportement auto-acceptant.

Personnes avec syndrome de duplication 17P11.2 (Syndrome Potoney-Luple)il y a souvent une hypotension, une nourriture insuffisante et réduit le taux de développement à la petite enfance. Ils souffrent également de violations dans le développement de capacités motrices et mentales. De plus, des schémas comportementaux chez de nombreux patients sont représentés par un spectre de troubles autistes. Dans la plupart des cas, le syndrome de Potoski-Louples se développe sporadiquement, mais peut parfois être hérité.

Marqueurs génétiques:

Rai1.

RDC3.

Llgl1

Neurofibromatose Type 1Causé par la suppression du gène NF1, se pose due à la suppression de la partie de la partie de l'épaule longue du 17ème chromosome (17q11.2) contenant le gène NF1 codant pour la protéine neurofibromine contenue dans des oligodendrocytes et l'activité tumorale accablante.

Cliniquement caractérisé par plusieurs taches sur la peau de café avec du lait, des taches de pigment dans les zones axillaires et inguinales, de multiples neurofibromes et de nodules de la peau, de lichen sur l'iris. Les difficultés d'éducation se produisent au moins 50% des patients de type neurofibromatose. Les manifestations moins communes sont des neurofibromes plexiformes, des glyomes du nerf optique et d'autres sections du CNS, des tumeurs malignes des coquilles nerveuses périphériques, de la scoliose, de la dysplasie tybiale et de la vasculopathie. Chez les patients atteints de suppression, le gène NF1 est souvent là un phénotype plus difficile de la maladie.

La maladie est héritée par type autosomal dominant. Il y a un risque de 50% du transfert de la mutation de la mutation à la génération ultérieure.

Marqueurs génétiques:

Nf1

SyndromeKanslRetard mental associé à 1 (1: 16 000)il est caractérisé par une hypotension néonatale / infantile, des navires, des vices congénitaux et des manifestations comportementales caractéristiques. Tous les patients de la petite enfance célèbrent le décalage psychomoteur dans le développement et le retard mental de la sévérité légère ou modérée. D'autres manifestations sont des crises convulsives (55%), des défauts cardiaques congénitaux (39%), des anomalies rénales et urologiques (37%) et de cryptorchisme (71% des hommes).

DUPLICATION 17.q.21.31. La duplication réciproque se trouve chez les patients présentant un retard grave dans le développement psychomoteur, la microcéphalie, les dysfamphismes faciaux, les doigts anormaux et le girsutisme.

Marqueurs génétiques:

Mappe.

Kansl1.

Syndrome de Felan MacDemid causée par la suppression (terminal ou interstitiel) ou translocation déséquilibrée de la section d'épaule longue du 22ème chromosome (22q13.3), qui comprend la région critique (contient des gènes Shank3, ACR, Rabl2B).

Il est caractérisé par une hypotension néonatale, à la traîne dans le développement d'une violation modérée ou grave et violée du développement de la parole. D'autres manifestations de la maladie sont de grandes brosses à main, la dysplasie des ongles sur les jambes et une transpiration réduite, ce qui peut entraîner une hyperthermie. Une autre caractéristique du comportement démontrée par plus de 80% des enfants est à mâcher / léchant des objets inédibles. De plus, il y a un seuil de douleur réduit et des manifestations de type autistes.

Dans des demi-cas, la mutation est de Novo dans le processus de gamenenèse (plus souvent - Spermatogenèse). Dans d'autres cas, la mutation (translocation déséquilibrée) se pose en raison du transfert de matériel génétique du parent portant une translocation équilibrée. Dans le même temps, le risque de développer la maladie dans les SIB augmente considérablement et donc un examen génétique des parents est présenté.

.Marqueurs génétiques:

Shank3

Rabl2b.

Syndrome de duplication GenaMecp2 - trouble neurologique grave, caractérisé par une hypotension infantile, retardation du développement psychomoteur et mental, une spasticité progressive, des maladies respiratoires récurrentes (environ 75% des patients) et des crises convulsifes (environ 50% des cas). Le syndrome de duplication de MECP2 a 100% pénétrant chez les hommes. Chez les femmes atteintes de duplication, MECP2, le gène des symptômes est observé avec les anomalies de chromosome associées, qui empêchent l'inactivation de la partie dupliquée. Les convulsions tonique-cloniques généralisées sont observées le plus souvent. Un tiers des patients masculins ne peuvent pas bouger de manière indépendante. Près de 50% des hommes d'homme meurent moins de 25 ans des complications d'infections récurrentes et / ou d'aggravation du statut neurologique. En plus des principales manifestations, des traits d'autistes de comportement et de dysfonctionnement gastro-intestinal sont observés.

Marqueurs génétiques:

Mecp2.

Cytogenetics médicaux - L'étude du caryotype humain est normale et sous pathologie. Cette direction est apparue en 1956, lorsque Tio et Levan ont amélioré la méthode de préparation des préparations de chromosomes de la métaphase et pour la première fois installée le nombre modal de chromosomes (2n \u003d 46) dans l'ensemble diploïde. En 1959, l'étiologie chromosomique d'un certain nombre de syndromes de maladies, Klinfelter, ShercheShevsky-Turner et d'autres syndromes de trisomie autosomique ont été déchiffrés. Le développement ultérieur de la cytogénétique médicale à la fin des années 1960 était due à l'émergence de méthodes de coloration différentielle de chromosomes de la métaphase, permettant ainsi d'identifier des chromosomes et de leurs districts individuels. Les méthodes de coloration différentielles n'ont pas toujours assuré l'exactitude de l'établissement de discontinuités à la suite des réarrangements structurels des chromosomes. En 1976, l'UNISA a mis au point de nouvelles méthodes de leur étude au stade des promethas, appelées «méthodes à grande résistance».

L'utilisation de telles méthodes permettait d'obtenir des chromosomes avec différentes quantités de segments (de 550 à 850) et permettait d'identifier les violations avec l'implication de petites zones (micro-surtères). Depuis le début des années 1980. Human Cytogentic a rejoint une nouvelle phase de développement: une analyse chromosomique des méthodes moléculaires-cytogénétiques, une hybridation de fluorescence in situ (poisson-fluorescence in situ hybridation) a été introduite dans la pratique. Cette méthode est largement utilisée pour identifier les chromosomes d'anomalies structurelles plus minces qui ne sont indiscernables avec des colorés différentielles. Actuellement, l'utilisation de diverses méthodes d'analyse chromosomique vous permet de réaliser avec succès le diagnostic pré et postnoteral de maladies chromosomiques.

Les maladies chromosomiques constituent un grand groupe d'états cliniquement divers caractérisés par de multiples défauts congénitaux de développement, dont l'étiologie est associée à des changements quantitatifs ou structurels dans le caryotype.

Distinguer actuellement près de 1000 anomalies chromosomiques, dont plus de 100 formes ont une image définie cliniquement et sont appelées syndromes; Leur contribution aux avortements spontanés, à la mortalité néonatale et à l'incidence est très significative. La prévalence des anomalies chromosomiques parmi les avortements spontanés en moyenne de 50%, chez les nouveau-nés avec de nombreux défauts dégénèrent congénitaux, morts-33%, mort-né et périnalement, avec des défauts congénitaux - 29%, des défauts de développement congénitaux - 17%, des nouveau-nés avec des défauts congénitaux de développement - 10%, mort mortel et périnalement - 7%, prématuré - 2,5%, tous les nouveau-nés - 0,7%.

La plupart des maladies chromosomiques sont sporadiques, émergentes dues à la mutation génomique (chromosomique) dans le gamet d'un parent sain ou dans la première fission des zygotes, et non héritées depuis des générations, associées à une forte mortalité des patients de la période de reproduction. La base phénotypique des maladies chromosomiques est constituée de violations du développement embryonnaire précoce. C'est pourquoi les changements pathologiques sont toujours à la période prénatale du développement et déterminent la mort d'un embryon ou de fœtus, ou créent une image clinique de base de la maladie déjà chez un nouveau-né (l'exception est une anomalie sexuelle générée. principalement pendant la puberté). Les dommages précoces et multiples des systèmes d'organisme sont caractéristiques de toutes les formes de maladies chromosomiques. Ce sont des donorphias du visage crânien, des malformations congénitales des organes internes et des parties du corps, la croissance intra-utérine ralentissement et la croissance postnatale, le décalage mental, les vices du système nerveux central, des systèmes cardiovasculaires, respiratoires, urinaires, digestifs et endocriniens, ainsi que comme des écarts dans le statut hormonal, biochimique et immunologique. Pour chaque syndrome chromosomique, un complexe de défauts congénitaux de développement et d'anomalies de développement est caractérisé par une certaine mesure de ce type de pathologies chromosomiques. Le polymorphisme clinique de chaque maladie chromosomique en général est due au génotype du corps et aux conditions du support. Les variations des manifestations de pathologie peuvent être très larges - de l'effet de décès aux déviations mineures du développement. Malgré la bonne étude des manifestations cliniques et de la cytogénétique des maladies chromosomiques, leur pathogenèse n'est même pas claire en général. Le régime général de développement de processus pathologiques complexes causés par des anomalies chromosomiques et conduisant à l'émergence des phénotypes les plus complexes des maladies chromosomiques n'est pas développé.

Les principaux types d'anomalies chromosomiques
Toutes les maladies chromosomiques dans le type de mutations peuvent être divisées en deux grands groupes: causée par une modification du nombre de chromosomes tout en maintenant la structure de ces dernières (mutations génomiques) et provoquées par une modification de la structure du chromosome (mutations chromosomiques) . Les mutations génomiques se présentent en raison de la non-fraude ou de la perte de chromo-s dans la gamenagenèse ou aux premiers stades de l'embryogenèse. Une personne n'a trouvé que trois types de mutations génomiques: tétraploïdie, triploïdie et aneuplose. La fréquence de l'aspect de triploïdes (Zn \u003d 69) et de tétraploïde (4n \u003d 92) sont très faibles, elles sont principalement présentes parmi les embryons ou les fruits spontanément avortés et dans la mort morne. L'espérance de vie des nouveau-nés avec de telles violations est quelques jours. Les mutations génomiques pour les chromosomes individuels sont nombreuses, elles constituent la majeure partie des maladies chromosomiques. Dans le même temps, seule la trisomie sur les autosomas, la polisomie dans les chromosomes sexuels (tri- tétra et pentasomie), et seule la monosomie X se trouve de la monosomie, se trouvent de tous les aneuploïdes.

La trisomie totale ou la monosomie sont transférées sur le corps plus lourd que partielle, le déséquilibre partiel sur de gros chromosomes est retrouvé beaucoup moins fréquemment que dans le petit. Les formes complètes d'anomalies chromosomiques provoquent des écarts significativement plus graves que la mosaïque. La monosomie autosomique chez Livingborn est très rare, ce sont des formes de mosaïque avec une grande proportion de cellules normales. Le fait de la valeur génétique relativement faible des zones hétérochromatiques des chromosomes a été prouvée. C'est pourquoi la trisomie complète de Livingborn respecte ces autosomes riches en hétérochromatine, - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 et X. Cela explique le bien aux patients avec même une triple dose du matériau y- chromosome et perte presque complète d'épaule. Compatible avec une vie postnatale de la monosomie complète de X-chromosome, conduisant au développement du syndrome de SherezHevsky-Turner, ainsi que de la tétra et de la pentaseomie observée uniquement par X-chromosome, qui est hétérochromé.

Mutations chromosomiques, ou restructuration chromosomique structurelle, - perturbations du caryotype, accompagnées ou non accompagnées d'un déséquilibre de matière génétique dans un ou plusieurs chromosomes (restructuration intra et interchromosomique).

Dans la majorité écrasante des cas, les mutations chromosomiques structurelles réaffirment l'un des parents, dans le caryotype dont il y a une restructuration chromosomique équilibrée. Celles-ci incluent une translocation équilibrée (mutuelle) réciproque sans perte de zones de chromosomes y impliquées. Comme Inversion, elle ne provoque pas de phénomènes pathologiques du transporteur. Cependant, dans la formation des jeux des transporteurs de translocations et d'inversions équilibrées, des engins non équilibrés peuvent être formés. Translocation Robertson - Translocation entre deux chromosomes acrocentriques avec une perte de leurs épaules courtes - conduit à la formation d'un chromosome méticien au lieu de deux acrocentriques. Les transporteurs de cette translocation sont en bonne santé, car la perte d'épaules courtes de deux chromosomes acrocentriques est compensée par le travail des mêmes gènes dans les 8 chromosomes acrocentriques restants. Dans la maturation des cellules génitales, la distribution aléatoire (avec des divisions cellulaires) de deux chromosomes reconstruits et de leurs homologues conduit à l'apparition de plusieurs types de poids, dont certaines sont normales, d'autres contiennent une telle combinaison de chromosomes, qui, dans la fertilisation, donne Zygota avec un karyotype équilibré reconstruit, le troisième est donné dans la fécondation des zygotes chromosomiquement déséquilibrés.

Avec un ensemble chromosomique non équilibré (suppression, duplication, insertion), des pathologies cliniques graves se développent dans le fœtus, en règle générale, sous la forme d'un complexe de malformations congénitales. Le manque de matériel génétique provoque des défauts de développement plus graves que son excédent.

Aberrations structurelles beaucoup moins souvent de novo. Les parents patients atteints d'une maladie chromosomique sont généralement de manière karyotypique normale. Maladie chromosomique Dans ces cas, De Novo se produit à la suite d'une transmission de l'un des parents de la mutation génomique ou chromosomique, qui s'est produite une fois dans l'une des chaleurs, ou une telle mutation se produit déjà dans le zygote. Cela n'exclut pas la réinitialisation de la violation chromosomique chez les enfants de cette famille. Il y a des familles prédisposées à des cas répétés de chromosomes. Les mutations découlant de De Novo sont presque tous les cas de célèbre trisomie et monosomie pleines. Le mécanisme principal de la survenue de la restructuration structurelle de tout type est une pause dans un ou plusieurs chromosomes, suivi de la réunification des fragments résultants.

Indications cliniques pour le diagnostic cytogénétique
La méthode de recherche cytogénétique occupe une place de premier plan entre les méthodes de diagnostic de laboratoire dans des conseils médicaux et génétiques et dans le diagnostic pré-Natal. Cependant, il devrait être strictement adhéré à l'objectif
Indications pour la direction des patients sur l'étude du caryotype.

Principales lectures de diagnostic prénatal:
anomalie chromosomique de l'enfant précédent de la famille;
un enfant mort-né avec anomalie chromosomique;
restructuration chromosomique, mosaïcisme chromosomique ou aneuploïdie chez les chromosomes sexuels des parents;
Résultats de l'épreuve du sérum sanguin chez les mères indiquant le risque accru de anomalies chromosomiques dans le fœtus (groupe de risque);
L'âge de la mère;
identifié lors de l'étude par ultrasons de l'anomalie du fœtus;
suspicion de mosaïcisme dans le fœtus dans la précédente étude cytogénétique;
Suspicion de syndrome avec instabilité chromosomique.

L'étude du caryotype avec des diagnostics postnatal est recommandée en présence d'un patient:
aménorrhée primaire ou secondaire ou la ménopause précoce;
Spermogramme anomaleux - Azoospermia ou oligospermie prononcée;
des déviations cliniquement prononcées dans la croissance (faible, élevée) et la taille de la tête (micro, macrocéphalie);
génitaux anormaux;
phénotype anomaleux ou dysibrylphium;
malformations congénitales;
retardement mental ou troubles du développement;
Manifestations de Syndrome de suppression / microdellite / duplication;
Maladie récessif de X-pelgédie chez les femmes;
Manifestations cliniques des syndromes d'instabilité chromosomique;
Lors de la surveillance après la transplantation de la moelle osseuse.

Des études cytogénétiques devraient avoir lieu du couple marié:
avec des anomalies chromosomiques ou des variantes inhabituelles de chromosomes dans le fœtus détectées lors du diagnostic prénatal;
fausses couches répétées (3 ou plus); Néanbirth, mort fœtale néonatale, l'impossibilité d'examiner le fœtus touché;
La présence d'une anomalie chromosomique ou d'une version chromosomique inhabituelle;
Infertilité de l'étiologie inconnue.

Le témoignage de l'examen cytogénétique est la présence de parents patients:
réarrangements chromosomiques;
retard mental d'origine chromosomique probablement;
Pertes de reproduction, malformations congénitales du fœtus ou d'origine toujours peu claire.

Indications pour l'étude de la méthode poisson:
Syndrome de microdellite présumé pour lequel le diagnostic moléculaire-cytogénétique est disponible (la présence de sondes d'ADN appropriées);
risque accru de syndrome de détection de microde dans des données anamnestiques;
Signes cliniques pour assumer le mosaïcisme sur un certain syndrome chromosomique;
États après la transplantation de la moelle osseuse lorsque le donateur et le destinataire de différents sexe;
suspicion de l'anomalie chromosomique avec une étude cytogénétique standard lorsque la méthode du poisson peut être utile pour plus loin
clarifier la nature des anomalies ou dans des situations où il existe des manifestations cliniques caractéristiques;
La présence de chromosome de marqueur supercin;
Suspicion de la restructuration chromosomique cachée.

La méthode de poisson lors de l'analyse du métafaz est indiquée:
avec des chromosomes marqueurs;
Matériau supplémentaire d'origine inconnue sur le chromosome;
restructuration chromosomique;
perte soupçonnée de segment chromosomique;
Mosaïcisme.

La méthode du poisson lors de l'analyse des noyaux interphase est montrée:
avec des anomalies chromosomiques numériques;
Duplications;
divisions;
chromosomes de restructuration;
déterminer le sexe chromosomique;
Amplification des gènes.

Méthodes de recherche cytogénétique:
La recherche et la description des caractéristiques des chromosomes de la métaphase sont particulièrement importantes pour la cytogénétique pratique. Des chromosomes séparés au sein du groupe sont comptabilisés à l'aide de méthodes de coloration différentielles. Ces méthodes permettent de détecter l'hétérogénéité de la structure du chromosome de longueur, déterminée par les caractéristiques du complexe des composants moléculaires principaux du chromosome et des protéines. Le problème de la reconnaissance des chromosomes individuels du caryotype est important pour le développement du diagnostic cytogénétique des maladies chromosomiques chez l'homme.

Les méthodes de recherche cytogénétique sont divisées en directes et indirectes. Les méthodes directes sont utilisées dans des cas où un résultat rapide est nécessaire et il est possible d'obtenir des médicaments avec des chromosomes de cellules divisées dans le corps. Les méthodes indirectes incluent comme une étape obligatoire plus ou moins de culture à long terme de cellules dans les milieux nutritifs artificiels. La position intermédiaire occupe des méthodes, y compris une cultivation à court terme (de plusieurs heures à 2-3 jours).

L'objet principal de la recherche cytogénétique par des méthodes directes et indirectes est le stade de la mitose métafase et divers stades de la métyose. METAFASASE MITTO est le principal sujet de la recherche cytogénétique, car il est précisément à ce stade que l'identification du chromosome et l'identification de leurs anosphones sont possibles. Chromosome chez Meyisis est étudié pour détecter certains types de réassurance, par nature non détectée dans la métaphase de la mitose.

Matériau biologique pour les études cytogénétiques. Traitement des cultures cellulaires. Préparation de préparations chromosomiques
En tant que matière permettant d'obtenir un chromosome humain et de leurs recherches, les cellules de tout tissu disponible pour la biopsie peuvent être utilisées. Utilisez le plus souvent du sang périphérique, des fibroblastes de la peau, de la moelle osseuse, des cellules de fluide amniotique, de chorion intégrée. Les plus accessibles à l'étude des chromosomes du sang périphérique des lymphocytes d'une personne.

Actuellement, dans presque tous les laboratoires du monde, une méthode utilisant du sang entièrement périphérique est utilisée pour formuler la culture des lymphocytes. Le sang de 1 à 2 ml est pré-extrait de la veine du coude dans un tube à essai stérile ou une bouteille avec une solution d'héparine. Dans la bouteille, le sang peut être conservé 24 à 48 heures au réfrigérateur à une température de 4-6 ° C. La formulation de la culture des lymphocytes est effectuée dans une salle de boxe spéciale ou dans la salle de travail sous une armoire laminaire dans des conditions stériles. Ces conditions sont obligatoires pour empêcher la conduite dans la culture du sang de la flore pathogène. S'il y a une suspicion de pollution sanguine ou d'un autre matériau, ajoutez des antibiotiques dans le mélange de culture. La bouteille avec le mélange de culture est incubée dans un thermostat à une température de +37 ° C pendant 72 heures (croissance active et division cellulaire). L'objectif principal des techniques méthodologiques dans le traitement des cultures cellulaires et la préparation de préparations chromosomiques est obtenue sur la préparation, une quantité suffisante de plaques de métaphase avec une telle diffusion de chromosomes, à laquelle vous pouvez estimer la longueur, la forme et autres morphologiques signes de chaque chromosome de l'ensemble.

L'accumulation de cellules dans la métaphase de la mitose et l'obtention de plaques de haute qualité sur la préparation se produisent avec un certain nombre de procédures consécutives:
Collectionneurs - exposition à des cellules cytostatiques par une colchicine ou une mitose bloquante de colcrum dans la phase de métaphase;
hypotonisation des cultures;
fixation de la cellule avec un mélange d'alcool méthylique avec de l'acide acétique;
Application de la suspension cellulaire sur la diapositive.

Les collectionneurs de cultures cellulaires sont effectués de 1,5 à 2 heures avant le début de la fixation. Après l'introduction de bouteilles colchicines avec des cultures cellulaires, continuez à incuber dans le thermostat. À la fin de l'incubation, le mélange de culture de chaque bouteille est drainé dans des tubes de centrifugeuse pure et est soumis à Centrifugo-via. Ensuite, une solution hypotonique de chlorure de potassium a été ajoutée aux cellules cellulaires, préchauffées à une température de +37 ° C.

L'hypotonisation est effectuée dans un thermostat à une température de +37 ° C pendant 15 minutes. La solution hypotonique KCI contribue à la meilleure diffusion de chromosomes sur la glissière. Après hypotonisation, les cellules sont traduites dans la centrifugeuse des sédiments et soumises à la fixation. La fixation est effectuée avec un mélange d'alcool méthyle (ou éthyle) avec de l'acide acétique.

La phase finale est la préparation de préparations chromosomiques pour obtenir des dossiers de métaphase bien "éclaboussures" avec préservation de l'intégrité, l'exhaustivité de la composition chromosomique dans chacune d'elles. Sur des lunettes de pré-roulement à refroidissement mouillées, sont causées par une suspension cellulaire, après quoi le verre est séché à une température COM-Nate et étiquetée.

Chromosomes de méthodes de coloration différentielles
Depuis 1971, en cytogénétique, nous avons trouvé de larges méthodes de distribution permettant de peindre différemment chaque chromosome d'un ensemble par sa longueur. L'importance pratique de ces méthodes est que la couleur différentielle vous permet d'identifier tous les chromosomes humains en raison de la figure spécifique de la particularité longitudinale pour chaque chromosome. Pour la coloration, toute peinture peut être appropriée, constituée du colorant principal, car le chromosome du substrat de coloration principal est le complexe ADN avec des protéines. Dans la pratique des études cytogénétiques, les méthodes suivantes ont obtenu la plus grande utilisation.

La coloration de la méthode G est la méthode la plus courante due à la simplicité, à la fiabilité et à la disponibilité des réactifs nécessaires. Après la couleur, chaque paire de chromosomes acquiert une longueur de longueur due à une alternance de segments de couleur hétérochromatique (sombre) et d'eukhromatin (lumière) et d'eukhromatin (lumière), qui sont communément notés comme des segments G. C-Méthode Coloring assure l'identification de certaines zones de chromosomes. Ce sont les zones de hétérochromatine localisées dans les zones terminales de Consater des épaules de longue durée chromosome 1, 9 et 16 et dans le chromosome Y à long épaule, ainsi que dans les épaules courtes de chromosomes agrégiques. Le procédé R des chromosomes de la peinture de peinture montre une image de la segmentation différentielle, une méthode G inverse G. Avec cette méthode, les segments distaux des chromosomes sont bien marqués, ce qui est très important lors de l'identification de petites reconstitutions avec l'implication des parcelles d'extrémité. La couleur de méthode Q offre une couleur fluorescente différentielle des chromosomes individuels de l'ensemble, vous permet d'identifier chaque paire d'homologues et de déterminer également la présence de chromosome Y dans les noyaux d'interphase par le Taureau Y-Chromatin.

Principes d'analyse chromosomique
Le stade obligatoire de l'étude est une analyse visuelle des chromosomes sous un microscope à l'aide d'une augmentation de mille-stres (x1000) avec des oculapeaux x10 et d'une lentille d'immersion X100. L'évaluation de la qualité et de la pertinence des préparations chromosomiques pour la recherche, ainsi que la sélection des plaques de métaphase pour analyse, est effectuée à une légère augmentation (X100). Pour la recherche, des plaques de métaphase complètes bien colorées avec de bons chromosomes de diffusion sont choisies. Le chercheur calcule le nombre total de chromosomes et évalue la structure de chaque chromosome en comparant les homologues alloués, ainsi que la comparaison de l'image observée avec des cartes cytogénétiques (diagrammes) de chromosomes.

L'utilisation de systèmes d'analyse d'images informatiques facilite considérablement la tâche de cytogénétique, améliore la qualité de ses travaux et permet de documenter rapidement et facilement les résultats de la recherche. Pour assurer une qualité de travail élevée, deux spécialistes sont recommandés pour mener une étude cytogénétique de chaque échantillon. Un document confirmant que l'étude est un protocole dans lequel les coordonnées des cellules visualisées indiquent, le nombre de chromosomes dans chacune d'elles, la restructuration détectée, la formule du caryotype et la conclusion, ainsi que le nom du patient, la date et le nombre de l'étude, le nom et la signature du docteur (médecins), menés. Vous devez économiser des médicaments et des images par des chromosomes pour une visualisation ultérieure.

Les principales règles pour la description des anomalies chromosomiques selon le système international de la nomenclature cytogénétique
L'enregistrement de la formule de caryotype doit être effectué conformément à la version actuelle du système international de la nomenclature cytogénétique d'une personne - système international de nomenclature cytogénétique humaine. Les aspects de l'application de la nomenclature sont les plus courants dans la pratique cytogénétique clinique.

Chromosomes de nombre et de morphologie:
Dans le caryotype des chromosomes, divisé en sept groupes de discernement léger (A-G) conformément à leur taille et à leur position de centromères. Les autosomes sont des chromosters du 1er au 22ème, chromosomes germines - X et Y.
Groupe A (1-3) - Les chromosomes métiteurs importants, qui peuvent être distingués les uns des autres en taille et en position de centromères.
Le groupe B (4-5) est de grands chromosomes subimes.
Groupe C (6-12, X) - Chromosomes de centre de métiticien et de sous-présentation de taille moyenne. X-chromosome se réfère aux plus grands chromosomes de ce groupe.
Groupe D (13-15) - Chromosomes acrocentriques de taille moyenne avec satellites.
Groupe E (16-18) - Méticien relativement petit et chromosomes sous-marins.
Groupe F (19-20) - Petits chromosomes méticiens.
Groupe g (21-22, Y) - Petits chromosomes acrocentriques avec satellites. Y-chromosome n'a pas de satellites.

Chaque chromosome consiste en une gamme continue de bandes placées le long de la longueur du chromosome des épaules dans des zones strictement limitées (sections). Les zones chromosomiques sont spécifiques à chaque chromosome et sont essentielles pour les identifier. Les bandes et les zones sont numérotées dans la direction des centromères au télomère le long de la longueur de chaque épaule. Les zones sont des sections de chromosomes situées entre deux bandes adjacentes. Pour la désignation des épaules courtes et longues, les chromosomes utilisent les caractères suivants: P - épaule courte et q - épaule longue. Le centre (Sep) est marqué d'un symbole de 10, une partie des centres, adjacents à l'épaule courte - P10, à l'épaule longue - Q10. La zone la plus proche du Centromère est notée par le numéro 1, le prochain district est 2, etc.

Pour désigner des chromosomes, des symboles à quatre chiffres sont utilisés:
1er symbole - nombre de chromosome;
2e symbole (p ou q) - chromosome d'épaule;
3ème symbole - numéro de district (intrigue);
Le 4ème symbole est le numéro de la bande dans cette zone.

Par exemple, l'enregistrement 1P31 indique le chromosome 1, son épaule courte, la zone 3, la bande 1. Si la barre est subdivisée en sous-bandes, le nombre de chaque sous-bande est écrit. Les substances, ainsi que les rayures, sont numérotées dans la direction du Centromer au télomère. Par exemple, dans une bande 1P31, trois sous-bandes sont isolées: 1Р31.1, 1Р31.2 et 1Р31.3, dont les sous-compacts 1P31.1 sont proximaux par rapport à la centromère, et les sous-polyos 1P31.3 sont distales. Si les sous-bandes sont subdivisées en outre aux pièces, elles sont numérotées par des chiffres sans ponctuation. Par exemple, les Sous-Paols 1P31.1 sont divisés en 1P31.11.1Р31.12, etc.

Principes généraux pour décrire le caryotype normal et anormal
Dans la description du caryotype, le premier point indique le nombre total de chromosomes, y compris des chromosomes sexuels. Le premier numéro est séparé du reste du point-virgule, puis les chromosomes génitaux sont enregistrés. Les autosomes ne sont désignés que dans le cas d'anomalies.

Le caryotype humain normal ressemble à ceci:
46, XX - carottement normal d'une femme;
46, XY - Hommes de carotype normal.

Dans les anomalies chromosomiques, les anomalies des chromo-soms du sexe sont d'abord enregistrées, puis une anomalie des outosomes par ordre croissant et quel que soit le type d'anomalie. Chaque anomalie est séparée par une virgule. Pour décrire des chromosomes reconstruits structurellement, utilisons des désignations alphabétiques. Le chromosome impliqué dans la restructuration est enregistré entre parenthèses après un symbole désignant le type de restructuration, par exemple: INV (2), DEL (4), R (18). Si deux chromosomes ou plus sont impliqués dans la restructuration, entre les désignations de chacun d'eux mettent un point-virgule (;).

Signes (+) ou (-) Mettez devant le chromosome pour désigner des anomalies avec un chromosome supplémentaire ou absent (normal ou anormal), par exemple: + 21, -7, + der (2). Ils sont également utilisés pour désigner une diminution ou augmenter la longueur de l'épaule du chromosome après le symbole (p ou q); À cette fin, les signes ci-dessus ne peuvent être appliqués que dans le texte, mais pas dans la description du caryotype, par exemple: 4P +, 5Q-. Lors de la description de la taille des segments hétérochromatiques, des satellites et des filaments satellites, le signe (+) (zoom avant) ou (-) (diminution) mis directement à la désignation du caractère correspondant, par exemple: 16qh +, 21PS +, 22PSTK + . Le signe de multiplication (X) est utilisé pour décrire plusieurs copies de chromosomes réarrangés, mais il ne peut pas être utilisé pour décrire plusieurs copies de chromosomes normaux, par exemple: 46, XX, DL (6) (Q13Q23) x2. Pour indiquer une interprétation alternative des anomalies, le symbole (ou) est utilisé, par exemple: 46, XX, Del (8) (Q21.1) ou I (8) (P10).

Kariotypes de différentes clones Caractéristiques obliques partagées (/). Les crochets sont reportés après avoir décrit le caryotype, pour indiquer le nombre absolu de cellules dans ce clone. Afin d'indiquer la raison de la survenue de différents clones, les symboles MOS sont utilisés (des lignes de cellules de mosaïque sur une zygota) et Chi (des lignes de chimère-cellule survenues de différentes zygotes), qui conduisent à une description du caryotype. Lors de la liste des karyotypes, le clone diploïde normal indique toujours le dernier, par exemple: MOS47, XY, + 21/6, XY; MOS47, XXY / 46, XY.

S'il y a plusieurs clones anormaux, l'enregistrement est effectué dans l'ordre d'augmentation de leur taille: le premier est le plus courant, puis vers le bas. La plupart des derniers indiquent un clone normal, par exemple: MOS45, X / 47, XXX / 46, XX. Un enregistrement similaire est utilisé dans un caryotype qui comporte deux clones normaux, par exemple: CHI46, XX / 46, XY. S'il y a deux clones anormaux dans le caryotype, l'un d'une anomalie numérique et l'autre est une restructuration structurelle, le clone avec anomalie numérique est écrit en premier. Par exemple: 45, X / 46, X, I (X) (Q10).

Lorsque les deux clones ont des anomalies numériques, enregistrez d'abord un clone ayant une autosome avec un numéro de séquence plus petit, par exemple: 47, XX, + 8/7, XX, + 21; Le clone avec des anomalies de chromosomes sexuels a toujours mis en premier, par exemple: 47, XXX / 47, XX, + 21.

Le fait que le caryotype soit un haploïde ou un polyploïde sera ancienne-tanier parmi les chromosomes et les désignations supplémentaires, par exemple: 69, XXY. Tous les chromosomes modifiés doivent être indiqués par rapport au niveau correspondant du barrage, par exemple: 70, XXY, + 21.

L'origine maternelle ou du père du chromosome anormal est désignée par des symboles de tapis et de PAT, respectivement, après l'anomalie décrite, par exemple: 46, XX, T (5; 6) (Q34; Q23) Tapis, Inv (14) (Q12Q31 ) Pat; 46, XX, T (5; 6) (Q34; Q23) Tapis, Inv (14) (Q12Q31) Tapis. Si on sait que le chromosome des parents est normal par rapport à cette anomalie, il est considéré comme le nouvel objectif et désigné par le symbole Denovo (DN), par exemple: 46, XY, T (5; 6) (Q34; Q23 ) MAT, INV (14) (Q12Q31) DN.

Description des chromosomes anormaux numériques:
Le signe (+) ou (-) est mis à désigner la perte ou l'acquisition d'un chromosome optionnel lorsqu'il décrit des anomalies numériques.
47, XX, + 21 - Karyotype avec trisomie 21.
48, XX, + 13, + 21 - Karyotype avec trisomie 13 et trisomie 21.
45, XX, -22 - Karyotype avec monosomie 22.
46, XX, + 8, -21 - Karyotype avec trisomie 8 et monosomie 21.
Une exception à cette règle est l'anomalie constitutionnelle des chromosomes polo, qui sont enregistrées sans l'utilisation de signes (+) et (-).
45, X - Karyotype avec un chromosome X (SherosezHevsky Turner Syndrome).
47, xxy - caryotype avec deux chromosomes X et un chromosome Y (syndrome de Klinfelter).
47, xxx - caryotype avec trois chromosomes x.
47, xyy - karyotype avec un chromosome x et deux chromosomes y.
48, xxxy - karyotype avec trois chromosomes x et un chromosome y.

Description des chromosomes d'anomalies structurelles
Dans la description des réarrangements structurels, un système d'enregistrement court et détaillé est utilisé. Lors de l'utilisation d'un bref système, seul le type de restructuration chromosomique et le point d'écart est indiqué. Enregistrez le type d'anomalie chromosomique, chromosome impliqué dans cette anomalie et entre parenthèses - points de cadran. Un bref système ne donne pas la possibilité d'une description sans ambiguïté des réarrangements chromosomiques complexes, qui détectent parfois lors de l'analyse des caryotypes des tumeurs.

Brève système de réarrangements structurels
Si la restructuration survenue à la suite de deux lacunes survenues dans le même chromosome est impliquée les deux épaules, le point de rupture d'une épaule courte est enregistré avant le point de rupture de l'épaule longue: 46, XX, INV (2) (P21Q31 ). Lorsque deux points de rupture sont dans le même épaulement chromosome, la première indique le point proximal du point de centrage de l'écart: 46, XX, INV (2) (P13P23). Dans le cas où deux chromosomes sont impliqués dans la restructuration, le premier indique soit du chromosome avec un numéro d'ordre plus petit ou un chromosome sexiste: 46, XY, T (12; 16) (Q13; P11.1); 46, X, T (x; 18) (P11.11; Q11.11).

Une exception à la règle est une restructuration avec trois points d'écart, lorsqu'un fragment d'un chromosome est inséré dans la zone d'un autre chromosome. Dans le même temps, le destinataire du chromosome est enregistré par le premier et le donneur de chromosome de ce dernier, même s'il s'agit d'un chromosome de sol ou de chromosome avec un nombre plus petit de séquence: 46, x, ins (5; x) (P14; Q21Q25); 46, XY, INS (5; 2) (P14; Q22Q32). Si la restructuration affecte un chromosome, la première indique les points d'écart dans le segment où l'insert a été formé. Dans le cas d'une insertion directe, la première est écrite au centre du point de rupture du fragment inséré, puis le point de rupture distale. Avec un insert inversé - au contraire.

Pour faire référence à des translocations dans lesquelles trois chromosomes différents sont impliqués, en premier lieu, indiquez un chromosome de genre ou un chromosome avec un numéro de commande plus petit, puis un chromosome, entraînant un fragment du premier chromosome, et enfin chromosome, qui a donné un fragment de le premier chromosome. 46, xx, t (9; 22; 17) (Q34; Q11.2; Q122) - Un fragment de chromosome 9, correspondant à la région distale 9Q34, déplacé vers le chromosome 22, dans le segment 22Q11.2, fragment de chromosome 22 , correspondant au district distal 22Q11 .2, déplacé vers le chromosome 17, dans le segment 17q22 et le fragment de chromosome 17 correspondant à la zone distale 17q22 a été transféré au chromosome 9 dans le segment 9q34.

Conception détaillée des réarrangements structurels. Conformément au système détaillé de désignations, les réarrangements structurels de chromosomes sont déterminés par la composition des bandes en eux. Toutes les désignations utilisées dans le bref système sont enregistrées dans le système détaillé. Toutefois, dans un système détaillé, une description détaillée de la composition des bandes dans des chromosomes reconstruits avec l'utilisation de caractères supplémentaires est donnée. Le côlon (:) indique le point de la pause et le double côlon (:) est une pause avec la réunion suivante. La flèche (-\u003e) indique la direction du transfert de fragments de chromosome. Les chromosomes d'épaule des extrémités sont désignés par le symbole TER (terminal), Pter ou Qter signifie respectivement l'extrémité d'une épaule courte ou longue. Le symbole SEC est utilisé pour désigner des centromères.

Types de réarrangements chromosomiques
Matériau supplémentaire d'origine inconnue. Le symbole AddioIO (de la Lat. Additio - Ajout) est utilisé pour indiquer un matériau supplémentaire d'origine inconnue, qui a rejoint la région chromosomique ou la bande. Un matériau supplémentaire qui a rejoint le site terminal entraînera une augmentation de la longueur de l'épaule du chromosome. Lorsque vous décrivez des chromosomes avec un matériau supplémentaire d'une surprise inconnu dans les deux épaules, le symbole DER est réglé devant le nombre de chromosomes. Si un matériau supplémentaire inconnu est inséré dans l'épaule chromosome, les caractères sont utilisés pour décrire et (?).

Effacement. Le symbole DEL est utilisé pour désigner le terminal (terminal) et les suppressions interstitielles:
46, XX, Del (5) (Q13)
46, XX, Del (5) (Pter-\u003e Q13 :)
Le signe (:) signifie que la rupture s'est produite dans la bande 5Q13, à la suite du chromosome 5 consiste en une épaule courte et une partie d'une longue épaule conclue entre le centre-mesure et le segment 5q13.
46, XX, Del (5) (Q13Q33)
46, XX, Del (5) (Pter-\u003e Q13 :: Q33-\u003e Qter)
Signe (:) signifie écart et réunion des épaules 5QL3 et 5Q33 long du chromosome 5. Le segment chromosome entre ces bandes est supprimé.

Les dérivés, les dérivés, les chromosomes (DER) sont des chromosomes résultant de réarrangements affectant deux chromosomes et plus de chromosomes, ainsi que de multiples réarrangements à l'intérieur d'un chromosome. Le nombre de dérivés du chromosome correspond au nombre de chromosomes intacts, ayant le même centrulateur que le dérivé de chromosome:
46, XY, DER (9) Del (9) (P12) Del (9) (Q31)
46, XY, DER (9) (: P12-\u003e Q31 :)
Le chromosome dérivé 9 est le résultat de deux suppressions terminales survenues dans des épaules courtes et longues avec des points de rupture dans les rayures 9P12 et 9Q31, respectivement.
46, XX, DER (5) Ajouter (5) (P15.1) Del (5) (Q13)
46, XX, der (5) (? :: P15.1- »Q13 :)
Chromosome dérivé 5 avec un matériau supplémentaire d'origine inconnue attachée à la bande 5P15.1 et la suppression terminale de l'épaule longue distale que la bande 5q13.

Chromosomes dicentriques. Le symbole de la matrice est utilisé pour décrire des chromosomes dicentriques. Le chromosome dicentrique remplace un ou deux chromosomes normaux. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'indiquer les chromosomes normaux manquants.
45, XX, DIC (13; 13) (Q14; Q32)
45, XX, DIC (13; 13) (13:131l4 :: 13q32- "13 Pension)
L'écart et la réunification ont eu lieu dans les bandes 13QL4 et 13Q32 sur deux chromosomes homologues 13, à la suite de laquelle un chromosome dicentrique a été formé.

Reproduction. Duplications désignent le symbole DUP; Ils peuvent être droits et inversés.
46, XX, DUP (1) (Q22Q25)
46, XX, dup (1) (Pter-\u003e Q25 :: Q22-\u003e Qter)
Duplication directe du segment entre les bandes LQ22 et LQ25.
46, XY, DUP (1) (Q25Q22)
46, XY, DUP (1) (Pter-\u003e Q25 :: Q25-\u003e Q22 :: Q25-\u003e QTER) ou (Pter-\u003e Q22 :: Q25- »Q22 :: Q22-\u003e Qter)
Duplication inversée du segment entre les bandes LQ22 et LQ25. Il convient de noter que seul le système détaillé permet de décrire une duplication inversée.

Inversion. Le symbole INV est utilisé pour décrire des inversions de para et de cernestriques.
46, XX, INV (3) (Q21Q26.2)
46, XX, INV (3) (Pter-\u003e Q21 :: Q26.2-\u003e Q21 :: Q26.2-\u003e Qter)
Inversion paracentrique, dans laquelle l'écart et la réunion ont eu lieu dans le long épaulement du chromosome 3 3q21 et 3q26.2.
46, XY, INV (3) (P13Q21)
46, XY, INV (3) (Pter- »PL3 :: Q21-\u003e P13 :: Q21-\u003e Qter)
L'inversion péricente, dans laquelle l'écart et la réunification ont eu lieu entre la bande courte de l'épaule 3R13 et la bande 3Q21 3Q21 du chromosome 3. Le site entre ces bandes, qui s'allume sur le centrulateur, est de 180 °.

Insertion. Le symbole INS est utilisé pour indiquer une insertion directe ou inversée. Prendre en compte cette insertion à laquelle l'extrémité proximale de la région d'insertion s'avère être dans une position proximale par rapport à sa deuxième extrémité. Avec une insertion inversée, l'extrémité proximale de la zone d'insertion est distale. Le type d'insertion (direct ou inversé) peut également être reflété par les symboles de Dir et Inv, respectivement.
46, XX, INS (2) (PL3Q21Q31)
46, XX, INS (2) (Pter-\u003e P13 :: Q31-\u003e Q21 :: PL3- »Q21 :: Q31-Qter)
L'insertion directe, IE DIR INS (2) (P13Q21Q31), s'est produite entre segments 2q21 et 2q31 d'une épaule longue et un segment 2P13 du chromosome à l'épaule courte 2. La section chromosomique longue épaule entre segments 2q21 et 2Q31 est insérée dans une épaule courte. dans la zone de segment 2P13. Dans une nouvelle position, le segment 2q21 reste plus proche de la centromère que le segment 2Q31.
46, XY, INS (2) (PL3Q31Q21)
46, XY, INS (2) (Pterh\u003e PL3 :: Q21-\u003e Q31 :: PL3-\u003e Q21 :: Q31- »Qter)
Dans ce cas, l'intrigue insérée est inversée, c'est-à-dire INS (2) (P13Q31Q21). Dans l'encart, le segment 2q21 sera sur les centromères plus loin que le segment 2Q31. Ainsi, l'emplacement des segments par rapport au Centromère a changé.

Isochromosomes. Le symbole I est utilisé lorsque vous décrivez Isochromosa, qui sont des chromosomes composés de deux épaules identiques. Les épiceries dans les isochromosomes sont localisées dans les zones centromériques P10 et Q10.
46, XX, I (17) (Q10)
46, XX, I (17) (Qter- "Q10 :: Q10 -\u003e Qter)
L'isochromosome sur le long épaulement du chromosome 17 et le point d'écart est indiqué dans la zone 17q10. Dans le caryotype un chromosome normal et un chromosome reconstruit 17.
46, x, i (x) (Q10)
46, x, i (x) (Qter- "Q10 :: q10-\u003e Qter)
Un chromosome X-chromosome normal et une épaule longue x-isochromosome.

Les sites de briques (sites fragiles, Abréviated FRA) peuvent se manifester comme un polymorphisme normal et peuvent être associés à des maladies héréditaires ou à des anomalies du phénotype.
46, X, FRA (X) (Q27.3)
L'intrigue fragile du sous-bande XQ27.3 est l'un des x-chromosomes du caryotype féminin.
46, Y, FRA (x) (Q27.3)
Le tracé fragile dans la sous-bande XQ27.3 dans le chromosome X dans le caryotype masculin.

Le chromosome de marqueur (étiquette) est un chromosome modifié structurellement modifié, dont aucune partie ne peut être identifiable. Si l'une des parties du chromosome anomaleux est identifiée, elle est décrite comme un dérivé de chromosome (der). Lorsque vous décrivez le caryotype, devant le symbole Mar, ils ont mis un signe (+).
47, XX, + mars
Un chromosome de marqueur supplémentaire.
48, x, t (x; 18) (P11.2; Q11.2) + 2mar
Deux chromosomes marqueurs en plus de la translocation T (x; 18).

Les chromosomes à anneau sont désignés par un symbole de R, ils peuvent être constitués d'un ou de plusieurs chromosomes.
46, XX, R (7) (P22Q36)
46, XX, R (7) (:: p22-\u003e Q36 :)
La rupture et la réunification ont eu lieu dans des segments 7P22 et 7q36 avec perte de sections de chromosome, situées distales que ces points de déconnexion.
Si le centre du chromosome de la bague est inconnu, mais les segments de chromosomes contenus dans la bague, les chromosomes à anneau sont définis comme dérivés (DER).
46, XX, der (1) R (1; 3) (P36.1Q23; Q21Q27)
46, XX, DER (1) (:: LP36.1-\u003e 1Q23 :: 3Q21-\u003e 3Q27 :)

Translocation. Translocations réciproques
Pour décrire les translocations (t), utiliser les mêmes principes et règles pour décrire d'autres réarrangements chromosomiques. Afin de distinguer les chromosomes homologues, l'un des homologues peut être souligné par un seul soulignement (_).
46, XY, T (2; 5) (Q21; Q31)
46, XY, T (2; 5) (2Pter2Q21 :: 5Q31-\u003e 5qter; 5pter 5Q31 :: 2Q21-\u003e 2qter)
L'écart et la réunion ont eu lieu dans des segments 2Q21 et 5Q31. Chromosome lavé par des parcelles distales par rapport à ces segments. Le premier indique un chromosome avec un numéro de séquence plus petit.
46, x, t (x; 13) (Q27; ql2)
46, x, t (x; 13) (xpter-\u003e xq27 :: 13ql2-\u003e 13qter; 13pter-\u003e 3q 12 :: xq27-\u003e xter)
L'écart et la Réunion ont eu lieu dans les segments XQ27 et 13Q12. Segments, distal par rapport à ces sites, changés. Comme le chromosome sexuel est impliqué dans des translocations, il est écrit en premier. Notez que la bonne entrée est la suivante: 46, X, T (x; 13), et non 46, XX, T (x; 13).
46, t (x; y) (Q22; Q1, 1.2)
46, t (x; y) (xpter-\u003e xq22 :: yq11.2-\u003e yqter; yion-\u003e yq11.2 :: xq22-\u003e xter)
Translocation réciproque entre chromosomes X et Y avec départements de XQ22 et YQ11.2.
Les translocations impliquant des épaules chromosomiques entières peuvent être enregistrées en indiquant les points de découverte des zones centromériques P10 et Q10. Avec des translocations équilibrées, le point d'écart du chromosome sexuel ou du chromosome avec un nombre de séquences plus petit est noté par P10.
46, XY, T (4; 3) (P10; Q10)
46, XY, T (1; 3) (LPTEMLPL0 :: 3QL0-\u003e 3QTER; 3PTER-\u003e 3P40 :: 4Q40-\u003e 4qter)
Translocation réciproque d'épaules chromosomiques entières, dans lesquelles les épaules courtes du chromosome 1 ont rejoint le centre avec des épaules longues de chromosome 3, et les épaules longues du chromosome 1 ont rejoint les épaules courtes du chromosome 3.
Avec des translocations déséquilibrées d'épaules chromosomiques entières, le chromosome reconstruit est désigné comme dérivé (der) et remplace deux chromosomes normaux.
45, XX, DER (1; 3) (P10; Q10)
45, xx, der (1; 3) (1pter-\u003e 1p10 :: 3q10-\u003e 3qter)

Le dérivé du chromosome, constitué d'un épaulement court du chromosome 1 et d'un long épaulement de chromosome 3. Le chromosome manquant 1 et 3 ne sont pas désignés, car ils sont remplacés par le dérivé de chromosome. Le caryotype, contient ainsi un chromosome normal 1, un chromosome 3 normal 3 et dérivé du chromosome der (L; 3).

Translocations Robertson
Il s'agit d'un type particulier de translocations découlant de la fusion centrée des épaules longues de chromosomes acrocentriques 13-15 et 21-22 avec la perte simultanée d'épaules courtes de ces chromosomes. Les principes de décrivant les translocations déséquilibrées affectant des épaules entières sont applicables à et pour décrire les translocations Robertson à l'aide d'un symbole (DER). Le caractère ROB peut également être utilisé pour décrire ces translocations, mais il ne peut pas être utilisé dans la description des anomalies acquises. Points de discontinuités Les chromosomes impliqués dans les translocations indiquent dans les zones Q10.
45, XX, der (13; 21) (Q10; Q10)
45, XX, Rob (13; 21) (Q10; Q10)

L'écart et la réunification ont eu lieu dans des segments 13q10 et 21q10 de districts centromériques chromosome 13 et 21. La dérivée du chromosome a été remplacée par un chromosome 13 et un chromosome 21. Il n'est pas nécessaire d'indiquer les chromosomes manquants. Le caryotype contient un chromosome normal 13, un chromosome normal 21 et der (13; 21). Le déséquilibre se produit en raison de la perte de chromosomes d'épaules courtes 13 et 21.

Chapitre 5 Valivité du corps

Chapitre 5 Valivité du corps

données communes

La variabilité de l'organisme est la variabilité de son génome, qui provoque des différences humaines génotypiques et phénotypées et entraînant une diversité évolutive de ses génotypes et de ses phénotypes (voir chapitres 2 et 3).

Développement intra-utérin de l'embryon, embryon, le fœtus, le développement postnatal supplémentaire du corps humain (enfance, enfance, adolescence, âge adulte, vie d'adulte, vieillissement et mort) sont réalisés conformément au programme génétique de l'ontogenèse, qui s'est formé au cours de la Fusion des génomes du parent et du père (voir chapitres 2 et 12).

Au cours de l'ontogenèse, le génome du corps de l'individu et les informations codées y sont soumis à des transformations continues dans le cadre de l'action des facteurs environnementaux. Les modifications soulevées dans le génome peuvent être transmises de génération en génération, déterminant la variabilité des signes et le phénotype du médecin dans les descendants.

Au début du XXe siècle. Zoologiste allemand V. Heker a alloué la direction de la génétique sur l'étude des liens et des relations entre génotypes et phénotypes et analysant leur variabilité, et l'a appelé phénogénétique.

Actuellement, la phénogénétique attribue deux classes de variabilité: non-traitement (ou modification), qui n'est pas transmise de génération à la génération et héréditaire, qui est transmise de génération à la génération.

À son tour, la variabilité héréditaire arrive également deux classes: une combinaison (recombinaison) et mutationnelle. La variabilité de première classe est déterminée par trois mécanismes: réunions aléatoires de poids pour la fertilisation; réticuler ou recombinaison méiotique (échange de sections égales entre chromosomes homologues dans la première division de Meios); Diffusion indépendante entre les chromosomes homologues des pôles de division dans la formation de cellules enfants lors de la mitose et de la méieis. La variabilité de la seconde

la classe est due à des mutations parlées, chromosomiques et génomiques (voir ci-dessous).

Considérez systématiquement les différentes classes et types de variabilité du corps à différentes étapes de son développement individuel.

Variabilité de la fécondation des jeux et du début du fonctionnement du génome de l'organisme d'origine

Le génome maternel et paternel ne peut fonctionner séparément les uns des autres.

Seuls deux génomes parents, unis dans le Zygote, assurent l'origine de la vie moléculaire, l'émergence d'un nouvel état qualitatif - l'une des propriétés de la matière biologique.

En figue. 23 reflète les résultats de l'interaction de deux génomes parents à la fécondation des jeux.

Selon la formule de fertilité: Zygote \u003d Cellule d'œuf + Spermatozoa, le début du développement de Zygotes est le moment de la formation d'un double (diploïde) lors de la rencontre de deux ensembles haploïdes de parents. C'est alors qu'une durée de vie moléculaire est née et une chaîne de réactions consécutives est lancée en fonction de la première expression du génotype de la Zygota, puis des génotypes des cellules somatiques subsidiaires qui sont apparues. Des gènes séparés et des groupes de gènes dans le cadre des génotypes de toutes les cellules d'organisme commencent à "activer" et "éteindre" lors de la mise en œuvre du programme génétique d'Atogenèse.

Le rôle principal dans les événements survenants appartient à un œuf, qui se trouve dans le noyau et le cytoplasme, tous nécessaires à la bombe

Figure. 23.Les résultats de l'interaction de deux génomes parents avec fécondation de jeux (dessins sur www.bio.1September.ru; www.bio.fizteh.ru; www. Vetfac.nsau.edu.ru, respectivement)

et des composants structurels et fonctionnels de la vie continue du noyau et du cytoplasme (essence matriarcate biologique).Les spermatozoïdes contiennent de l'ADN et ne contiennent pas de composants de cytoplasme. Pénétrant dans l'œuf, l'ADN de la spermatozoïque entre en contact avec son ADN, et donc dans la Zygote "allume" le principal mécanisme moléculaire fonctionnant tout au long du corps: interaction ADN d'ADN entre deux génomes parents. Strictement parlant, le génotype est activé, présenté par des parties approximativement égales des séquences nucléotidiques de l'ADN d'origine maternelle et du père (à l'exclusion du cytoplasme MTDNA). Simplifier ladite: le début de la vie moléculaire dans le Zygote est une violation de la constance du milieu intérieur de l'œuf (son homéostasie) et toute la vie moléculaire ultérieure d'un organisme multicellulaire est le désir de restaurer l'environnement agricole de l'homéostasie ou équilibre entre deux états opposés: stabilité un côtéet la variabilité avec un autre.Ce sont des relations causales qui déterminent l'occurrence et la continuité de la durée de vie moléculaire du corps pendant l'ontogenèse.

Faites prêter attention aux résultats et à la valeur de la variabilité du génome du corps en tant que produit de l'évolution. Premièrement, considérez la question de l'unicité du génotype du zygota ou des générateurs de cellules de toutes les cellules, tissus, organes et systèmes corporels.

La fécondation elle-même survient par hasard: une femme des jeux ne fertilise qu'un seul gobeau de Goveta de 200 à 300 millions de spermatozoïdes contenus dans l'éjaculation d'un homme. Il est évident que chaque cellule d'œufs et chaque spermatozoïque diffèrent les uns des autres de nombreux signes génotypiques et phénotypiques: la présence de modification ou inchangée en fonction de la composition et des combinaisons de gènes (résultats de variabilité combinative), différents squantsants de séquences de nucléotides de l'ADN, différentes tailles , forme, activité fonctionnelle (mobilité), jeux de maturité, etc. Ce sont ces différences qui permettent de parler de l'unicité du génome de n'importe quel gamète et, par conséquent, le génotype des zygotes et de l'organisme entier: le taux d'accidents des gamètes assure l'apparition d'un corps génétiquement unique d'une personne.

En d'autres termes, la durée de vie moléculaire d'une personne (ainsi que la vie d'une créature biologique du tout) - "Dar du destin" ou, si tu aimes, "Divin Dar", au lieu de cette personne avec le même

la probabilité pourrait être née génétiquement différente - ses frères et sœurs autochtones.

Nous poursuivrons maintenant notre raisonnement sur l'équilibre entre la stabilité et la variabilité du matériel héréditaire. Dans un sens large, le maintien d'un tel équilibre est la préservation et le changement simultanés (transformation) de la stabilité des matériaux héréditaires dans le cadre de l'action des facteurs internes (homéostassi) et environnementaux (taux de réaction). L'homéostasie dépend du génotype causé par la fusion de deux génomes (voir fig. 23). Le taux de réaction est déterminé par l'interaction du génotype avec des facteurs environnementaux.

Norm et plage de réaction

La méthode spécifique de la réaction du corps en réponse à l'action des facteurs environnementaux est appelée réaction ronde.Ce sont les gènes et le génotype qui sont responsables du développement et de la gamme de modifications des caractéristiques individuelles et du phénotype de l'ensemble de l'organisme. Dans le même temps, toutes les possibilités du génotype ne sont pas réalisées dans le phénotype, c'est-à-dire Le phénotype est un cas privé (pour un individu) de la mise en œuvre du génotype dans des conditions environnementales spécifiques. Par conséquent, par exemple, entre les jumeaux monosiques ayant des génotypes complètement identiques (100% des gènes généraux), des différences phénotypiques notables sont détectées si les jumeaux se développent dans différentes conditions environnementales.

Le taux de réaction est étroit ou large. Dans le premier cas, la stabilité d'une caractéristique séparée (phénotype) est préservée presque indépendamment de l'impact de l'environnement. Exemples de gènes ayant une vitesse de réaction étroite ou gènes de non-défenseservir des gènes codant des antigènes de synthèse sanguine, de la peinture des yeux, des boucles de cheveux, etc. Leur action est également avec des conditions extérieures (compatibles avec la vie). Dans le second cas, la stabilité d'une caractéristique séparée (phénotype) varie en fonction de l'effet de l'environnement. Exemple de gènes avec un large taux de réaction ou gènes plastiques- Gènes contrôlant le nombre d'érythrocytes sanguins (différentes personnes s'élevant à la montagne et à ceux qui descendent de la montagne). Un autre exemple d'une large gamme de réactions est un changement de couleur de la peau (bronzage) associé à l'intensité et au temps d'exposition sur le corps de l'irradiation ultraviolette.

Parlant O. plage de réactionil convient de garder à l'esprit les différences phénotypiques, manifestées par l'individu (son génotype), selon

Conditions environnementales "épuisées" ou "enrichies" dans lesquelles il y a un organisme. Selon la définition de I.I. SMALGAUZENA (1946), "non hérité des signes, en tant que telles, mais le taux de sa réaction aux changements dans les conditions de l'existence d'organismes".

Ainsi, la norme et la plage de la réaction sont les limites de la variabilité génotypique et phénotypique du corps lorsque les conditions environnementales changent.

Il convient également de noter que des facteurs internes affectant la manifestation phénotypique des gènes et du génotype, le sexe et l'âge de l'individu sont déterminés.

Les facteurs externes et internes qui déterminent le développement de signes et de phénotypes sont inclus dans les trois groupes des principaux facteurs spécifiés au chapitre, parmi lesquels des gènes et génotypes, mécanismes intermoléculaires (ADN-DNKOV) et interactions intervaluées entre les génomes parentaux et les facteurs environnementaux.

Bien entendu, la base de l'adaptation du corps aux conditions environnementales (la base de l'ontogenèse) est son génotype. En particulier, les personnes atteintes de génotypes qui ne garantissent pas la suppression de l'effet négatif des gènes pathologiques et des facteurs environnementaux, laissent moins de descendants que ceux qui ont des effets indésirables sont supprimés.

Il est probable que les génotypes d'organismes plus viables comprenaient des gènes spéciaux (gènes de modification), l'effet écrasant des gènes "nocifs" de telle manière que, à la place, le dominant est l'allèle d'un type normal.

Variabilité du raccordement

En parlant de la variabilité non préliminaire du matériel génétique, nous examinerons à nouveau un exemple d'une large gamme de réactions - un changement de couleur de la peau sous l'action du rayonnement ultraviolet. "Tan" n'est pas transmis de génération à la génération, c'est-à-dire Pas hérité, bien que les gènes plastiques soient impliqués dans son événement.

De la même manière, les résultats des blessures, des changements de cicatrices de tissus et de muqueuses lors de la combustion des maladies, des engelures, des intoxications et de nombreuses autres caractéristiques causées par l'action de facteurs exclusivement environnementaux ne sont pas héritées. Dans le même temps, il convient de souligner: des modifications ou des modifications non limitées sont associées à

les propriétés de cet organisme sont formées à l'encontre d'un génotype particulier dans des conditions environnementales spécifiques.

Variabilité combinative héréditaire

Comme indiqué au début du chapitre, en plus du mécanisme de réunions aléatoires, les jeux de fertilisation, la variabilité combinative comprend des mécanismes de passage dans la première division de la méiose et des divergences indépendantes de chromosomes aux pôles de la division lors de la formation de cellules enfants pendant la mitose et la méiose (voir chapitre 9).

Crossingser dans la première division de Meios

En raison du mécanisme crossinchieral'adhésion des gènes avec chromosome est régulièrement violée dans la protopase de la première division de MeIos à la suite du mélange entre eux (échange) des gènes d'origine paternelle et maternelle (fig. 24).

Au début du XXe siècle. Lors de l'ouverture du crossgrowth T.K. Morgan et ses étudiants ont suggéré: le croisement entre les deux gènes peut survenir non seulement dans une, mais également en deux, trois (respectivement double et triple charnière) et plus de points. Il a été noté supprimer la réticulation dans des zones directement adjacentes aux points d'échange; Une telle suppression appelée ingérence.

En fin de compte, calculé: une métyose masculine représentait de 39 à 64 chiasm ou recombinations, et pour une méyose féminine - jusqu'à 100 chiasm.

Figure. 24Le schéma de croisement dans la première division de Meios (à Shevchenko V.a. et al., 2004):

a - Chromatides infirmières de chromosomes homologues avant le début de Maiza; b - ils sont pendant sale (ils sont visibles à la spiralisation); Dans - ils sont pendant la diplôen et la diakinose (les flèches indiquent les lieux de traversée Hihasma ou les sites de métabolisme)

En conséquence, conclu: L'adhésion des gènes avec des chromosomes est constamment violée pendant le réticulation.

Facteurs affectant la traversée

Crossingringer est l'un des processus génétiques habituels du corps contrôlé par de nombreux gènes directement et par l'état physiologique des cellules pendant les MEIOS et même la mitose.

Les facteurs influant sur le croisement des experts incluent:

Plancher homo- et hétérogation (il s'agit d'environ croix mitotique Habeserchez les hommes et les femmes de tels eucaryotes, comme une drosophylle et un ver à soie fourre-tout); Donc, la réticulation de Drosophila se déroule normalement; Le ver à soie tute a soit normal, soit absent; Une personne devrait faire attention au mélange ("troisième") plancher et spécifiquement pour le rôle de réticuler avec les anomalies du développement sexuel chez les hommes et l'hermaphrodite des femmes (voir chapitre 16);

La structure de la chromatine; À la fréquence du réticuler dans différentes parties, les chromosomes affectent la répartition des districts hétérochromatiques (sites primaires et télomériques) et de l'eukhromatin; En particulier, dans le Protrrometer et les sites télomériques, la fréquence de réticuler est réduite et la distance entre les gènes, déterminée par la fréquence de réticulation, peut ne pas correspondre à la réelle;

État fonctionnel du corps; À mesure que l'âge augmente, le degré de spiralisation des chromosomes et le taux de la division cellulaire change;

Génotype; Sa composition produit des gènes qui augmentent ou réduisant la fréquence de traverse; "Clariteurs" de la dernière restructuration chromosomique (inversion et translocation), entravent la conjugaison normale par chromosomes dans le zigotène;

Facteurs exogènes: effet de la température, de la radiation ionisante et des solutions concentrées de sels, mutagènes chimiques, médicaments et hormones, en règle générale, augmentant la fréquence de l'hormone croisée.

Dans la fréquence de la réticulation métiotique et mitotique et parfois sont parfois jugées sur l'effet mutagène des médicaments, des cancérogènes, des antibiotiques et d'autres composés chimiques.

Réticulation inégale

Dans de rares cas, au cours de la charnière croisée, des lacunes dans les points asymétriques des chromatides infirmiers sont observées et échangent

les zones inégales entre eux sont un réticulé inégal.

Dans le même temps, des cas sont décrits lorsque la conjugaison mitotique (jumelage incorrect) de chromosomes homologues et de recombinaison se produit entre les chromatides de la non-espace. Un tel phénomène a reçu un nom conversion des gènes.

La valeur de ce mécanisme est difficile à surestimer. Par exemple, à la suite de l'appariement inapproprié de chromosomes homologues sur l'inverse flanquant, un doublement (duplication) ou une perte (suppression) d'une section chromosomique contenant le gène RMP22 peut survenir, ce qui entraînera le développement de l'autosomal dominant héréditaire Caractère de neuropathie à moteur-sensoriel.

Un réticulé inégal est l'un des mécanismes de mutation. Par exemple, la protéine myéline périphérique est codée par le génome RMP22 situé dans le chromosome 17 et a une longueur d'environ 1,5 million de n.p. Ce gène est transféré avec deux répétitions homologues d'environ 30 mille n.p. (Les répétitions sont situées sur les flancs du gène).

Surtout de nombreuses mutations à la suite d'une réticulation inégale se produisent dans le pseudogène. Ensuite, soit un fragment d'une allèle est transféré sur un autre allèle, soit un fragment pseudogène dans le gène. Par exemple, une telle mutation est notée lorsque la séquence de pseudogène est transférée au gène 21-hydroxylase (CYP21B) avec syndrome adrénénénique ou hyperplasie congénitale du cortex surrénalien (voir chapitres 14 et 22).

De plus, en raison de la recombinaison lors d'une réticulation inégale, plusieurs formes alléliques de gènes codant pour les antigènes de classe I HLA peuvent être formées.

Distance indépendante entre chromosomes homologues aux pôles de division dans la formation de cellules enfants lors de la mitose et de la méiose

Grâce au processus de réplication précédant la mitose cellulaire somatique, le nombre total de séquences de nucléotides d'ADN est doublé. La formation d'une paire de chromosomes homologues provient de deux chromosomes paternels et de deux chromosomes maternels. Dans la répartition de ces quatre chromosomes dans deux filiales, chacune des cellules recevra un chromosome paternel et un chromosome maternel (pour chaque paire de cadran chromosomique), mais quel type de deux, le premier ou le second, est inconnu. Se produit

la nature aléatoire de la distribution de chromosomes homologues. Calculez facilement: en raison de diverses combinaisons 23 paires de chromosomes, le nombre total de cellules enfants sera de 2 23 ou supérieur à 8 millions (8 χ 10 6) des modes de réalisation des combinaisons de chromosomes et de gènes situés sur eux. Par conséquent, avec un caractère aléatoire de la distribution des chromosomes dans des filiales, chacun d'entre eux aura son propre carnotype et génotype unique (sa variante de la combinaison de chromosomes et d'adhésifs avec elles, respectivement). Il convient de noter la possibilité d'une version pathologique de la distribution de chromosomes dans des filiales. Par exemple, entrer dans l'une des deux cellules de la fille d'un seul (paternel ou mère ou origine) du chromosome X aura conduit à la monosomie (Sherechezhevsky-Turner Syndrome, caryotype 45, HO), frappant trois autosomes identiques entraînera une trisomie (vers le bas Syndromes, 47, XY, + 21; PATAU, 47, XX, + 13 et EDVADS, 47, XX, + 18; Voir aussi le chapitre 2).

Comme indiqué au chapitre 5, deux chromosomes paternels ou deux maternels ou deux maternels peuvent entrer simultanément dans une filiale - cette isoodisomie sur une paire de chromosomes spécifique: SYLOVERS-RUSSELL SYNDROMES (deux chromosomes maternels 7), Beckvitta-Vidmana (deux chromosomes Fatte 11 ), Angelman (deux chromosomes paterneux 15), Prader-Willy (deux chromosomes maternels 15). En général, le volume des troubles de la distribution de chromosomes atteint 1% de toutes les violations chromosomiques chez l'homme. Ces violations ont une grande valeur évolutive, car elles créent une diversité de la population de caryotypes, de génotypes et de phénotypes humains. De plus, chaque option pathologique est un produit unique de l'évolution.

À la suite de la deuxième division méiotique, 4 filiales sont formées. Chacun d'entre eux sera parti sur un chromosome maternel ou paternel des 23 chromosomes.

Pour éviter d'éventuelles erreurs dans nos nouveaux calculs, nous prendrons une règle: à la suite de la deuxième division méiotique, 8 millions de variantes de poids masculins et 8 millions d'options pour les poids des femmes sont également formées. Ensuite, la réponse à la question, quel est le volume total de variantes des combinaisons de chromosomes et de gènes qui leur sont situées lors d'une réunion de deux houts, les suivantes: 2 46 ou 64 χ 10 12, c'est-à-dire 64 trillions.

La formation d'une telle quantité de génotypes (théoriquement possible) lors d'une réunion de deux gamètes explique clairement le sens de l'hétérogénéité des génotypes.

La valeur de la variabilité combinative

La variabilité combinative est importante non seulement pour l'hétérogénéité et l'unicité du matériau héréditaire, mais également pour la récupération (réparation) la stabilité de la molécule d'ADN pendant les dommages à ses deux filets. Un exemple est la formation de barres d'ADN à chaîne unique en face des dommages irréparables. La culasse qui est apparue ne peut être fixée indistinctement sans apporter des fils d'ADN normaux à la réparation.

Variabilité mutationnelle

Outre l'unicité et l'hétérogénéité des génotypes et des phénotypes à la suite d'une variabilité combinative, une énorme contribution à la variabilité du génome et un phénome d'une personne fait de la variabilité mutation héréditaire et de son hétérogénéité génétique.

Les variations de l'ADN de séquences nucléotidiques purement conditionnellement peuvent être divisées en mutations et polymorphisme génétique (voir chapitre 2). Dans le même temps, si l'hétérogénéité des génotypes est constante (normale) caractéristiques de la variabilité du génome, variabilité mutationnelle- C'est généralement sa pathologie.

En faveur de la variabilité pathologique du génome, par exemple une réticulation inégale, la différence inappropriée entre les chromosomes aux pôles de division dans la formation de filiales, la présence de composés génétiques et de la série allèle. En d'autres termes, la variabilité combinée héréditaire et mutationnelle se manifeste dans une personne de la diversité génotypique et phénotypique importante.

Clarifier la terminologie et examiner les questions générales de la théorie des mutations.

Problèmes généraux de la théorie de la mutation

Mutationil y a un changement d'organisation structurelle, de quantité et / ou de fonctionnement de matériaux héréditaires et de protéines synthétisées par lui. Ce concept a d'abord été suggéré Hugo de Fris

en 1901-1903 Dans son travail "Théorie mutationnelle", où les propriétés de base des mutations décrites. Elles sont:

Surgir soudainement;

Transmis de génération à la génération;

Hérité par type dominant (se manifeste en hétérozygotes et homozygotes) et de type récessif (se manifeste en homozygotes);

Aucun locus («maudit» n'importe quel locus, provoquant des modifications mineures ou affectant des signes vitaux);

Selon la manifestation phénotypique, il y a des nuisibles (la plupart des mutations), utiles (extrêmement rares) ou indifférentes;

Surgissent dans les cellules somatiques et génitales.

De plus, les mêmes mutations peuvent être réutilisées.

Processus de mutationou mutagenèse, il existe un processus continu de formation de mutations sous l'action des mutagenies - facteurs environnementaux endommageant des matériaux héréditaires.

Pour la première fois la théorie de la mutagenèse continue de marcheroffert en 1889 par des scientifiques russes de l'Université Saint-Pétersbourg S.I. Korzhinsky dans son livre "hetérogenèse et évolution".

Comme il convient de noter actuellement, les mutations sont capables de se manifester spontanément, sans des raisons extérieures visibles, mais sous l'influence des conditions internes dans la cellule et du corps - elles sont des mutations spontanées ou mutagenèse spontanée.

Mutations causées artificiellement par exposition à des facteurs externes de nature physique, chimique ou biologique sont des mutations induites, ou mutagenèse induite.

Les mutations les plus courantes sont appelées mutations majeures(Par exemple, des mutations dans la miiodastrophie de Dunène-Becker, de la fibrose, de l'anémie de la faucille, du phénylcétonurium, etc.). Maintenant, les kits commerciaux sont créés, permettant d'identifier le plus important d'entre eux en mode automatique.

Les mutations nouvellement émergées sont appelées nouvelles mutations ou mutations de novo.Par exemple, il comprend des mutations sous-jacentes à un certain nombre de maladies dominantes autosomiques, telles que l'ahondroplasie (10% des cas de formes familiales), la neurofibromatose de Reblongauzen I Type (50-70% - Formes familiales), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington .

Les mutations de l'état normal du gène (caractéristique) à l'état pathologique sont appelées droit.

Les mutations de l'état pathologique du gène (fonctionnalité) à l'état normal sont appelées ou révertions.

Pour la première fois, la capacité de reverion a été établie en 1935 N.V. Timofeyev-reshersky.

Mutations ultérieures dans le gène, accablant le phénotype de mutant principal, sont appelés suppresseur.La suppression peut être intragenic(Restaure l'activité fonctionnelle de la protéine; l'acide aminé ne correspond pas à l'initiale, c'est-à-dire qu'il n'y a pas de vraie réversibilité) et amone(La structure des modifications de l'ACRN, à la suite de laquelle l'ARNt mutant comprend un autre acide aminé dans le polypeptide au lieu d'un triplet décoché).

Les mutations dans des cellules somatiques sont appelées mutations somatiques.Ils forment des clones de cellules pathologiques (un ensemble de cellules pathologiques) et, dans le cas de la présence simultanée dans l'organisme des cellules normales et pathologiques, conduisent à un mosaïtisme cellulaire (par exemple, dans l'ostéodistrie héréditaire d'Albright, l'expression de la maladie dépend du nombre de cellules anormales).

Les mutations somatiques peuvent être à la fois familiales et sporadiques (entrantes). Ils sous-tendent le développement de néoplasmes malins et de processus de vieillissement prématurés.

Auparavant été considéré comme un axiome que les mutations somatiques ne sont pas héritées. Au cours des dernières années, le transfert de génération en génération de la prédisposition héréditaire de 90% des formes multifactorielles et 10% des formes monogéniques de cancer, manifestées dans des cellules somatiques, a été prouvée.

Les mutations dans les cellules génitales sont appelées mutations germinérantes.On pense qu'ils sont des mutations moins souvent somatiques, sous-tendent toutes les maladies héréditaires et certaines congénitales sont transmises de génération à la génération et peuvent également être familiales et sporadiques. La zone la plus étudiée de la mutagenèse générale est physique et, en particulier, mutagenèse par rayonnement.Toutes les sources de rayonnement ionisant sont préjudiciables à la santé humaine, en règle générale, ont un effet puissant mutagène, tératogène et cancérigène. L'effet mutagénique d'une seule dose de rayonnement est beaucoup plus élevé que dans l'irradiation chronique; La dose d'irradiation à 10 est heureuse de la fréquence des mutations chez l'homme. Prouvé: les rayonnements ionisants peuvent causer des mutations menant

aux maladies héréditaires (congénitales) et oncologiques, et ultraviolets - induisent des erreurs de réplication de l'ADN.

Beaucoup de danger représente mutagenèse chimique.Il y a environ 7 millions de composés chimiques dans le monde. Dans l'économie nationale, environ 50 à 60 000 produits chimiques sont constamment utilisés en production et dans la vie quotidienne. Environ mille nouveaux composés sont mis en œuvre chaque année. Parmi ceux-ci, 10% sont capables d'induire des mutations. Tels sont des herbicides et des pesticides (la part des mutagènes parmi eux atteint 50%), ainsi qu'un certain nombre de médicaments (certains antibiotiques, hormones synthétiques, cytostatiques, etc.).

Il y a encore mutagenèse biologique.Biological Mutagenam incluent: les protéines extraterrestres des vaccins et des sérums, des virus (la variqué de varicelle, la rubéelle asymétrique, la poliomyélite, l'herpès simple, le sida, l'encéphalite) et l'ADN, des facteurs exogènes (aliments protéiques défectueux), des composés d'histami et de ses dérivés, des hormones stéroïdes (facteurs endogènes) . Améliorer l'effet des mutagènes externes comautagne(Toxines).

Dans l'histoire de la génétique, il existe de nombreux exemples des valeurs de la relation entre gènes et signes. L'un d'entre eux est la classification des mutations en fonction de leur effet phénotypique.

Classification des mutations en fonction de leur effet phénotypique

Une telle classification des mutations a été suggérée pour la première fois en 1932. Möller. Selon la classification, il a été alloué:

Mutations amorphes. Cet état dans lequel la fonction contrôlée par l'allèle pathologique n'apparaît pas, car l'allèle pathologique n'est pas actif par rapport à l'allèle normal. Ces mutations incluent le gène albinisme (11q14.1) et environ 3 000 maladies autosomiques-récessifs;

Mutations antimorphiques. Dans ce cas, la valeur de l'attribut contrôlé par l'allèle pathologique est opposée au signe d'un signe contrôlé par une allèle normale. Ces mutations comprennent des gènes d'environ 5 à 6 mille maladies dominantes autosomiques;

Mutations hypermorphes. Dans le cas d'une telle mutation, un signe, contrôlé par une allèle pathologique, est plus fort qu'un signe contrôlé par une allèle normale. Exemple - Guitit

porte-rosigides de la Genèse authentique de l'instabilité du génome (voir chapitre 10). Leur nombre est d'environ 3% de la population de la Terre (près de 195 millions de personnes) et le nombre de maladies elles-mêmes atteint 100 nosologies. Parmi ces maladies: anémie de Fanconi, Attakiatangectasia, pigment Keroderma, syndrome de Bloom, syndromes processives, nombreuses formes de cancer, etc. Dans ce cas, l'incidence du cancer dans les médias hétérozygotes de ces maladies est de 3 à 5 fois plus élevée que la normale et Chez les patients eux-mêmes (Gomozigot pour ces gènes) La fréquence du cancer est dix fois supérieure à la normale.

Mutations hydomorphiques. Cette condition à laquelle la manifestation d'un signe contrôlé par l'allèle pathologique est affaiblie par rapport à un signe, contrôlée par un allèle normal. Ces mutations incluent des mutations de gènes de synthèse de pigment (1q31; 6P21,2; 7P15-Q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 17q25; 19q13; XP21.2; XP21.3; XP22), ainsi que plus de 3 000 formulaires des maladies autosomiques-récessives.

Mutations malheureuses. Cette mutation est indiquée lorsqu'un panneau, contrôlé par l'allèle pathologique, sera une autre qualité (nouvelle) par rapport à un signe, contrôlée par un allèle normal. Exemple: synthèse de nouvelles immunoglobulines en réponse à la pénétration dans le corps des antigènes extraterrestres.

Parlant de l'incroyable signification de la classification de Möller, il convient de noter que 60 ans après sa publication, les effets phénotypiques des mutations de points ont été divisés en différentes classes en fonction des effets du produit de protéines de Genet et / ou du niveau de son expression. .

En particulier, le prix Nobel Lauréat Victor McKyusik (1992) a alloué des mutations qui modifient la séquence d'acides aminés dans des protéines. Il s'est avéré qu'ils sont responsables de la manifestation de 50 à 60% des cas de maladies monogéniques et des mutations restantes (40 à 50% des cas) relèvent de la part des mutations affectant l'expression des gènes.

La variation de la composition d'acides aminés de la protéine est manifestée dans un phénotype pathologique, par exemple, dans les cas de méthémoglobinémie ou d'anémie de cellules de la faucille en raison de mutations de gène de bêtaglobine. À son tour, des mutations affectant l'expression de gènes normale ont été allouées. Ils entraînent une modification de la quantité de produit génique et se manifestent avec des phénotypes associés à une lacune d'une ou de plusieurs protéines, par exemple

dans les cas l'anémie hémolytiqueen raison de mutations de gènes localisés sur les autosomas: 9Q34.3 (carence en adénylateinase); 12P13.1 (carence en triosophosphatisomérase); 21Q22.2 (carence en phosphophoo -ooCoinase).

La classification des mutations V. Makkusik (1992) est définitivement une nouvelle génération de classifications. Dans le même temps, à la veille de sa publication, la classification des mutations a reçu une grande reconnaissance en fonction du niveau de l'organisation de matériel héréditaire.

Classification des mutations en fonction du niveau d'organisation du matériel héréditaire

La classification comprend les éléments suivants.

Mutations ponctuelles(violation de la structure génique à différents endroits).

Strictement parlant, à des mutations de points incluent des changements dans les nucléotides (bases) d'un gène, entraînant une modification du nombre et de la qualité de la protéine-synthétisée par elles. Les modifications apportées aux bases sont leurs remplacements, les insertions, les mouvements ou la perte, qui peuvent être expliqués par mutations dans les zones de réglementation des gènes (promoteur, site de polyadénylation), ainsi que dans des zones de gènes de codeur et non codant (exon et intron. des sites). Les terrains de remplacement conduisent à l'apparition de trois types de codons mutants: mutations de missens, mutations neutres et mutations de non-sens.

Les mutations de points sont héritées de signes de mendel simples. On les trouve souvent: 1 cas pour 200-2000 naissances est une hémochromatose primaire, un cancer du côlon non polissant, le syndrome de Martin-Bell et la fibrose.

Les mutations ponctuelles se produisent extrêmement rarement (1: 1 500 000) constituent une grave immunodéficience combinée (TKID) à la suite du déficit de la formation de l'adénosine. Parfois, les mutations de points ne sont formées pas aux effets des mutagènes, mais comme des erreurs de réplication de l'ADN. Dans le même temps, leur fréquence ne dépasse pas 1:10 5 -1: 10 10, car elles sont corrigées à l'aide des systèmes de réparation de la cellule presque

Mutations structurellesou aberration de chromosome (violé la structure des chromosomes et conduit à la formation de nouveaux groupes d'adhésion de gènes). Cette suppression (perte), duplication (doublement), translocation (mouvement), inversion (rotation 180 °) ou insertion (insertion) de matière héréditaire. Ces mutations sont caractéristiques de Somatic

cellules cellulaires (y compris les cellules souches). Leur fréquence est de 1 à 1700 divisions cellulaires.

Un certain nombre de syndromes causés par des mutations structurelles sont connus. Les exemples les plus célèbres sont le syndrome du "Féline Creek" (Karyotype: 46, XX, 5P-), Syndrome de Wolf Hirschorn (46, XX, 4P-), une forme de translocation du syndrome de Down (Karyotype: 47, Hu, T (14; 21)).

Un autre exemple est la leucémie. Avec eux, il y a une violation de l'expression génique en raison de la soi-disant séparation (translocation entre la partie structurelle du gène et sa région promotrice) et, par conséquent, la synthèse de protéines est perturbée.

Génomique(Numérique) mutations- violation du nombre de chromosomes ou de leurs parties (conduire à l'émergence de nouveaux génomes ou de leurs parties en ajoutant ou en perte de chromosomes entiers ou de leurs pièces). L'origine de ces mutations est due au chromosome de débris chez la mitose ou la métyose.

Dans le premier cas, il s'agit d'anuploïdes, de tétraploïdes avec cytoplasme non désipé, polyploïdes à 6, 8, 10 paires de chromosomes et plus.

Dans le second cas, il s'agit d'un non déploiement de chromosomes de paires impliqués dans la formation de jeux (monosomie, trisomie) ou en fertilisation d'une cellule d'œuf deux spermatozoïdes (embryon dispersé ou tripléoïde).

Leurs exemples typiques ont changé plus d'une fois - c'est le syndrome de Sherezhevsky-Turner (45, Ho), le syndrome de Clanfelter (47, HSHU), la trisomie régulière du syndrome de Down (47, XX, +21).

Le plus grand laboratoire génétique de la rérogénète des États-Unis, en collaboration avec des scientifiques de la Chine, un certain nombre d'institutions de New York et de centimes médicales spécialisées dans le domaine de la PGD publiait les résultats de nouvelles études dans lesquelles des mutations peuvent être trouvées dans des embryons après une fertilisation extracorporelle (ECO).

Pour une étude d'une biopsie suffisamment petite (douce), seulement environ 10 cryes d'embryons, tandis que la plupart des nouvelles mutations (de Novo) qui provoquent un pourcentage de maladies génétiques de manière disproportionnée peuvent être détectées à l'aide de PPD. Le caractère unique de la méthode consiste à développer un nouveau processus de dépistage original d'un génome entier étendu.

Nouvelles mutations (de novo) ne se produisent que dans des cellules sexuelles et des embryons après la fécondation. En règle générale, ces mutations ne sont pas présentes dans le sang des parents et même que le dépistage complet des parents porteurs ne sera pas en mesure de les identifier. Standard PGD ne peut pas détecter ces mutations, car les tests ne sont pas suffisamment sensibles ou n'accentés que sur des sections spécifiques très étroites du génome.

«Ces résultats constituent une étape importante dans le développement d'un dépistage de génome entier, visant à trouver les embryons les plus sains pendant la PGD», déclare Santiago Mane (Santiago Munné), docteur de philosophie, fondateur et directeur de la reprogeetique et fondateur de Recombine. "Cette nouvelle approche peut détecter presque tous les changements dans le génome et éliminer ainsi le besoin de tests génétiques supplémentaires pendant la grossesse ou après la naissance, tout en garantissant le choix de l'embryon le plus sain de transférer la future mère."

Il est également confirmé scientifiquement qu'une nouvelle méthode réduit la fréquence des erreurs (par rapport aux méthodes précédentes).

"C'est génial que de nouvelles mutations (de novo) puissent être détectées avec une telle sensibilité élevée et des niveaux d'erreurs exceptionnellement faibles à l'aide d'un petit nombre de cellules embryonnaires", explique Brock Peters, Ph.D. et un scientifique de premier plan dans l'étude menée. "La méthode développée est efficace non seulement d'un point de vue médical, mais également de l'économie et nous attendons avec impatience la poursuite de nos travaux de recherche dans ce domaine."

De nouvelles mutations peuvent conduire à de graves troubles cérébrales congénitaux, tels que l'autisme, l'encéphalopathie épileptique, la schizophrénie et les autres. Étant donné que ces mutations sont uniques pour un spermatozoïque particulier et des œufs qui participent à la création d'un embryon, une analyse génétique des parents n'est pas en mesure de les détecter.

"Jusqu'à cinq pour cent des nouveau-nés souffrent de maladies causées par un défaut génétique", a déclaré Alan Berkeley, docteur en sciences médicales, professeur, directeur de l'obstétrique et du département de gynécologie de l'Université de New York Center. "Notre approche est globale et visant à identifier des embryons absolument sains. Cela peut alléger de manière significative certains facteurs de stress émotionnel et physique de l'ECO, en particulier pour la vapeur à risque de violations génétiques."

L'article a été traduit a spécifiquement atteint le programme de l'École Eco, basé sur

La schizophrénie est l'une des maladies les plus mystérieuses et complexes, et dans de nombreuses significations. Il est difficile de diagnostiquer - il n'y a toujours pas de consensus à ce sujet une maladie ou beaucoup similaire à l'autre. Il est difficile de traiter - maintenant il n'y a que des médicaments qui suppriment T.n. Symptômes positifs (comme un non-sens), mais ils ne contribuent pas à renvoyer une personne à une vie à part entière. La schizophrénie est difficile à explorer - aucun autre animal en plus d'une personne n'est malade, il n'y a donc presque aucun modèle pour l'étudier. La schizophrénie est très difficile à comprendre d'un point de vue génétique et évolutif - il est plein de contradictions que les biologistes ne peuvent pas encore résoudre. Cependant, la bonne nouvelle est que ces dernières années, enfin, l'affaire semble être déplacée du point mort. Sur l'histoire de l'ouverture de la schizophrénie et des premiers résultats de son étude par des méthodes neurophysiologiques que nous avons déjà. Cette fois, il va discuter de la manière dont les scientifiques recherchent des causes génétiques de la maladie.

L'importance de ce travail n'est même pas que les malades de la schizophrénie presque chaque personne de la planète et des progrès dans cette zone devraient au moins simplifier radicalement le diagnostic - même si vous créez un bon médicament immédiatement et ne fonctionnera pas. L'importance des études génétiques est qu'ils changent déjà nos idées sur les mécanismes fondamentaux de l'héritage des signes complexes. Si les scientifiques réussissent toujours à comprendre comment il peut "cacher" dans notre ADN une maladie aussi complexe comme schizophrénie, cela signifiera une avancée radicale dans la compréhension de l'organisation du génome. Et la valeur de ces travaux sera libérée bien au-delà de la psychiatrie clinique.

Premier un peu de faits bruts. La schizophrénie est une maladie mentale importante, chronique, de pointe, frappant généralement des gens à un jeune âge. Environ 50 millions de personnes en souffrent dans le monde entier (un peu moins de 1% de la population). La maladie est accompagnée de l'apatine, sans brave, souvent des hallucinations, des non-sens, une désorganisation de la pensée et de la parole, des troubles du moteur. Les symptômes causent généralement l'isolement social et la réduction des performances. Risque de suicide accru chez les patients atteints de la schizophrénie, ainsi que des maladies somatiques liées, entraînent le fait que l'espérance de vie totale d'eux diminue depuis 10 à 15 ans. De plus, les patients schizophréniennes ont moins d'enfants: les hommes ont une moyenne de 75%, les femmes sont de 50%.

Le dernier semestre est devenu le temps des progrès violents dans de nombreux domaines de la médecine, mais ces progrès ont presque abordé la prévention et le traitement de la schizophrénie. Notamment, cela est dû au fait que nous n'avons toujours pas une idée claire de savoir si la violation de laquelle les processus biologiques sont la cause du développement de la maladie. Un tel déficit de compréhension a conduit au fait que depuis l'apparition du marché de la première chlorpromazine antipsychotique (nom commercial: "aminazine") il y a plus de 60 ans et il n'y avait pas de changement qualitatif dans le traitement de la maladie. Tous les antipsychotiques existants approuvés pour le traitement de la schizophrénie (comme typique, y compris la chlorpromazine et atypiques) ont le même mécanisme principal d'action: ils réduisent l'activité des récepteurs de la dopamine, qui élimine les hallucinations et les non-sens, mais malheureusement, affecte mal les symptômes négatifs. Il semble que l'apathie, le conserve, les troubles de la pensée, etc. Nous ne mentionnons même pas d'effets secondaires. La déception globale des études de schizophrénie se manifeste dans le fait que les entreprises pharmaceutiques ont longtemps réduit le financement du développement des antipsychotiques - et cela est malgré le fait que le nombre total d'essais cliniques n'est cultivé que. Cependant, l'espoir de clarifier les causes de la schizophrénie est venu d'un côté assez inattendu - il est associé à des progrès sans précédent dans la génétique moléculaire.

Responsabilité collective

D'autres premiers chercheurs de schizophrénie ont constaté que le risque de maladie est étroitement lié à la présence de parents malades. Les tentatives d'établissement du mécanisme d'héritage de la schizophrénie ont été prises presque immédiatement après la rénovation des lois de Mendel, au tout début du XXe siècle. Cependant, contrairement à de nombreuses autres maladies, la schizophrénie ne voulait pas rentrer dans le cadre des modèles Mendel ordinaires. Malgré l'héritage élevé, il n'a pas été possible de l'attacher avec un ou plusieurs gènes, donc au milieu du siècle, t. N. Théories psychos du développement de la maladie. En accord avec la psychanalyse extrêmement populaire d'ici au milieu du siècle, ces théories ont expliqué la héritabilité visible de la schizophrénie non par la génétique, mais les particularités de l'éducation et l'atmosphère malsaine à l'intérieur de la famille. Même un tel concept est apparu comme "parents schizophréneniogènes".

Cependant, cette théorie, malgré sa popularité, a vécu longtemps. Le dernier point de la question est de savoir si la schizophrénie est une maladie héréditaire, établissant des études psychogénétiques menées dans les années 60-70. Celles-ci étaient principalement des recherches jumelles, ainsi que des études d'enfants adoptifs. L'essence de la recherche jumelle consiste à comparer les probabilités de la manifestation d'une sorte de signe - dans cette affaire, le développement de la maladie - dans des jumeaux célibataires et variants. Étant donné que la différence d'action du médium sur les jumeaux ne dépend pas de cette variante unique ou variante, les différences de ces probabilités devraient principalement sur le fait que les jumeaux à skate mono-skate sont génétiquement identiques et la diversité de seulement la moitié des options générales pour les gènes.

Dans le cas de la schizophrénie, il s'est avéré que la concordance des jumeaux à une seule fois est supérieure à 3 fois supérieure à la concortécialité de la variante: pour la première fois, il est d'environ 50%, et pour la seconde de 15%. Ces mots doivent être compris: Si vous avez une schizophrénie, un frère jumeau à une seule ligne, vous tombez malade de 50%. Si vous êtes avec un frère de jumeaux multi-marins, le risque de devenir malade n'est pas supérieur à 15%. Les calculs théoriques prennent en compte en outre la prévalence de la schizophrénie dans la population donnent une évaluation de la contribution de l'inhibition dans le développement de la maladie au niveau de 70 à 80%. Pour la comparaison, il s'agit du même héritier et de l'indice de masse corporelle - les caractéristiques qui ont toujours été considérées comme étroitement liées à la génétique. En passant, comme il s'est avéré plus tard, une héritabilité tout aussi élevée est caractéristique de trois des quatre autres maladies mentales de base: syndrome de déficit de l'attention et hyperactivité, trouble bipolaire et autisme.

Les résultats des tests jumelles ont été entièrement confirmés lors de l'étude des enfants nés de patients schizophréniennes et ont été adoptés à la petite enfance avec des parents d'adoption sains. Il s'est avéré que le risque de schizophrénie n'est pas réduit par rapport aux enfants qui sont élevés par leurs parents schizophréniques, qui indiquent définitivement le rôle clé des gènes dans l'étiologie.

Et ici, nous arrivons à l'une des caractéristiques les plus mystérieuses de la schizophrénie. Le fait est que s'il s'agit tellement hérité et en même temps affecte effectivement l'adaptabilité du transporteur (nous rappelons que les patients schizophrènes laissent au moins deux fois les descendants que des personnes en bonne santé), comme cela peut être sauvé dans une population au moins tout au long de la population. ? C'est une contradiction autour qui est en grande partie la principale lutte entre différentes théories, a obtenu le nom du "paradoxe évolutif de la schizophrénie"

Jusqu'à récemment, le scientifique était complètement flou, les caractéristiques du génome des patients atteints de la schizophrénie prédéterminant le développement de la maladie. Pendant des décennies, des spores chaudes n'ont pas été fabriquées, même si les gènes ont été changés chez les patients schizophréniennes, mais à propos de la "architecture" génétique générale de la maladie.

Ce qui suit. Les génomes de personnes individuelles sont très similaires à l'autre, les différences en moyenne sont inférieures à 0,1% des nucléotides. Certaines de ces caractéristiques distinctives du génome sont assez répandues dans la population. Il est convaincu que si elles rencontrent plus de 1% des personnes, elles peuvent être appelées options communes ou polymorphismes. On pense que de telles options communes apparaissaient dans le génome humain il y a plus de 100 000 ans, avant la première émigration des ancêtres de l'Afrique de la population moderne, elles sont donc généralement présentes dans la plupart des sous-populations humaines. Naturellement, afin d'exister dans une partie importante de la population depuis des milliers de générations, la plupart des polymorphismes ne devraient pas être très nocifs pour leurs transporteurs.

Cependant, dans le génome de chacune des personnes, il existe d'autres caractéristiques génétiques - plus jeunes et plus rares. La plupart d'entre eux ne fournissent aucun avantage, donc leur fréquence dans la population, même s'ils sont fixes, reste insignifiante. Beaucoup de ces fonctionnalités (ou mutations) ont un effet négatif plus ou moins prononcé sur l'adaptation, de sorte qu'ils sont progressivement éliminés par sélection négative. En contrepartie, à la suite d'un processus de mutation continu, d'autres nouvelles options nocives apparaissent. Au total, la fréquence de l'une des nouvelles mutations ne dépasse presque jamais 0,1% et de telles options sont appelées rares.

Donc, sous l'architecture de la maladie, cela signifie que les options génétiques sont communes ou rares, ayant un effet phénotypique fort, ou n'augmentent que légèrement le risque de développer la maladie - prédétermination son apparence. C'est autour de cette question jusqu'à récemment un différend majeur sur la génétique de la schizophrénie.

Le seul fait, sans aucun doute établi par les méthodes génétiques moléculaires concernant la génétique de la schizophrénie pour le dernier tiers du XXe siècle - sa complexité incroyable. Aujourd'hui, il est évident que la prédisposition à la maladie est déterminée par des changements de dizaines de gènes. Dans le même temps, toutes les "architectures génétiques" de la schizophrénie offertes au cours de cette période peuvent être combinées en deux groupes: "la" maladie commune - variantes communes ", modèle (" maladie commune - Variantes communes ", CV) et le modèle" commun Maladie "(" Maladie commune - Variantes rares ", RV). Chacun des modèles a donné ses explications sur le "paradoxe évolutif de la schizophrénie".

Rv vs. CV.

Selon le modèle CV, le substrat génétique schizophrénia est un ensemble de caractéristiques génétiques, de polygène, s'apparente à ce qui détermine l'héritage des signes quantitatifs tels que la croissance ou le poids corporel. Un tel polygène est un ensemble de polymorphismes, chacun d'un peu un peu affectant la physiologie (ils sont appelés «causaux», car, bien que non seulement, mais conduisent au développement de la maladie). Pour maintenir une caractéristique d'incidence assez élevée de la schizophrénie, il est nécessaire que cette polygène consistait en options communes - après tout, il est très difficile de collecter de nombreuses options rares dans un génome. En conséquence, chaque personne présente des dizaines de telles options risquées dans son génome. Total Toutes les options de causalité déterminent la prédisposition génétique (responsabilité) de chaque personne à la maladie. Il est supposé que, pour des signes complexes de haute qualité, tels que la schizophrénie, il existe une certaine valeur de seuil de prédisposition et la maladie ne se développe que chez les personnes dont la prédisposition dépasse cette valeur seuil.

Modèle de seuil de prédisposition à la maladie. La distribution normale de la prédisposition déviée le long de l'axe horizontal est montrée. Les personnes dont la prédisposition dépasse la valeur seuil, la maladie se développe.

Pour la première fois, un tel modèle de schizophrénie polygénique a été proposé en 1967 par l'un des fondateurs de la génétique psychiatrique moderne par Irving Gottesman, qui apporte également une contribution significative à la preuve du caractère héréditaire de la maladie. Du point de vue des adhérents du modèle CV, la préservation de la haute fréquence des variantes de la schizophrénie causale de la population pour de nombreuses générations peut avoir plusieurs explications. Premièrement, chaque individu d'une telle option a un effet assez mineur sur le phénotype, de telles options "quasi-neutres" peuvent être invisibles de sélectionner et de rester communes dans les populations. Cela est particulièrement vrai des populations à faible nombre effectif, où l'impact du hasard n'est pas moins important que la pression de la sélection - la population de notre espèce appartient à ce type.

D'autre part, les hypothèses ont été présentées sur la présence dans le cas de la schizophrénie. Équilibrer la sélection, c'est-à-dire l'influence positive des "polymorphismes schizophréniques" sur des transporteurs sains. Ce n'est pas si difficile d'imaginer. Il est connu, par exemple, que pour les personnalités schizoïdes avec une prédisposition génétique élevée à la schizophrénie (qui sont nombreux parmi des proches parents de patients), un niveau de capacités de création plus élevé est caractérisé, ce qui peut augmenter légèrement leur adaptation (cela est présenté déjà dans plusieurs heures). La génétique de la population admet une telle situation dans laquelle l'effet positif des options de causalité chez les transporteurs sains peut l'emporter sur les conséquences négatives pour les personnes qui ont ces "bonnes mutations" se sont avérées trop, ce qui a entraîné le développement de la maladie.

Le deuxième modèle de base de l'architecture génétique de la schizophrénie est le modèle RV. Il suggère que la schizophrénie est un concept collectif et que chaque cas ou antécédents familiaux de la maladie est une maladie quasi-fendeleva distincte associée à chaque cas individuel avec des changements uniques dans le génome. Dans le cadre de ce modèle, les options génétiques causales sont sous une forte pression de sélection et sont extrêmes assez rapidement de la population. Mais depuis chaque génération, il existe un petit nombre de nouvelles mutations, il existe un peu d'équilibre entre la sélection et la survenue d'options de causalité.

D'une part, le modèle de camping-car peut expliquer pourquoi la schizophrénie est très bien héritée, mais ses gènes universels n'ont pas encore été trouvés: après tout, chaque famille est héritée de leurs propres mutations causales, et il n'y a tout simplement pas de universel. D'autre part, si vous suivez ce modèle, vous devez reconnaître que des mutations dans des centaines de gènes différents peuvent conduire au même phénotype. Après tout, la schizophrénie est une maladie courante et l'émergence de nouvelles mutations est rare. Par exemple, les données sur la trousse de séquençage, la mère-mère-enfant montrent que, dans chaque génération de 6 milliards de nucléotides du génome diploïde, seulement 70 nouvelles substitutions d'un nucléotide surviennent, dont elle ne peut en moyenne qu'un peu théoriquement avoir une influence sur le phénotype et d'autres types de mutations - un phénomène encore plus rare.

Néanmoins, certaines données empiriques confirment indirectement un tel modèle de l'architecture génétique de la schizophrénie. Par exemple, au début des années 90, il a été constaté qu'environ un pour cent de tous les patients schizophréniennes ont un micide dans l'une des régions du 22e chromosome. Dans la majorité écrasante des cas, cette mutation n'est pas héritée des parents et se produit de novo. Au cours de la gametogenèse. L'une des 20 personnes est née avec un tel micide, conduisant à une variété de violations dans le travail du corps, appelée "di Georgi Syndrome". Pour les personnes souffrant de ce syndrome, des troubles graves des fonctions cognitives et de l'immunité sont souvent caractérisés, ils sont souvent accompagnés d'hypocalcémie, ainsi que de problèmes de cœur et de reins. La schizophrénie se développe d'un quart du syndrome de maladie de la Géorgie. Il serait tentant de supposer que d'autres cas de schizophrénie sont expliqués par des troubles génétiques similaires avec des conséquences catastrophiques.

Une autre observation empirique confirme indirectement le rôle de novo. Les mutations de la schizophrénie étiologie sont la connexion à risque pour tomber malade avec l'âge du Père. Donc, selon certaines données, parmi ceux dont les pères étaient supérieurs à 50 ans au moment de la naissance, 3 fois plus de patients schizophrénia que ceux dont les pères étaient inférieurs à 30. D'autre part, des hypothèses ont été présentées à la connexion de la Âge du Père avec l'émergence de novo. mutations. Une telle connexion, par exemple, a été établie depuis longtemps pour les cas sporadiques d'une autre maladie héréditaire (monogénique) - ahondroplasie. Cette corrélation a récemment été confirmée par les données susmentionnées sur les traves de séquençage: nombre de novo. Les mutations sont associées à l'âge du père, mais pas avec l'âge de la mère. Selon les calculs des érudits de la mère, l'enfant reçoit 15 mutations indépendamment de son âge et du père - 25, s'il a 20 ans, 55 ans, s'il a 35 ans et plus de 85 ans, s'il est plus de 50. C'est de novo. Les mutations du génome de l'enfant augmentent deux chaque année de la vie du Père.

Il semblait que ces données indiquent plutôt clairement un rôle clé de novo. Mutations dans l'étiologie Schizophrénie. Cependant, la situation s'est effectivement s'est avérée beaucoup plus difficile. Déjà après la séparation des deux principales théories, pendant des décennies, la génétique de la schizophrénie était en stagnation. Il n'y avait presque aucune donnée reproductible fiable en faveur de l'un d'entre eux. Ni l'architecture génétique générale de la maladie ou des modes de réalisation spécifiques n'affectant le risque de développer la maladie. Un saut tranchant s'est produit au cours des 7 dernières années et il est principalement associé aux avancées technologiques.

À la recherche de gènes

Le séquençage du premier génome humain, l'amélioration ultérieure des technologies de séquençage, puis l'apparition et l'introduction généralisée de séquençage hautes performances ont permis d'obtenir finalement une image plus ou moins complète de la structure de la variabilité génétique de la population humaine. Cette nouvelle information a immédiatement commencé à être utilisée pour rechercher pleinement les déterminants génétiques de la prédisposition à une ou une autre maladies, y compris la schizophrénie.

Des études similaires sont en cours de construction. Au début, l'échantillon de personnes malades non liées (cas) est collectée et à peu près la même taille de l'échantillon d'individus sains non standard (contrôles). Toutes ces personnes déterminent ceux-ci ou autres options génétiques - juste au cours des 10 dernières années, les chercheurs ont la possibilité de les déterminer au niveau des génomes entiers. Il existe ensuite une comparaison de la fréquence d'occurrence de chacune des options spécifiques entre les groupes de patients et le groupe témoin. S'il est possible de trouver un enrichissement statistiquement fiable d'une ou une autre option dans les transporteurs, elle s'appelle l'association. Ainsi, parmi l'immense nombre d'options génétiques existantes, les personnes associées au développement de la maladie sont situées.

Une valeur importante qui caractérise l'effet associé à la maladie de l'option est OD (rapport de cotes, ratio de risque), qui est définie comme le rapport des risques de devenir malades des médias de cette option par rapport aux personnes qui n'ont pas. Si la variante OD est 10, cela signifie ce qui suit. Si vous prenez un groupe aléatoire de transporteurs de l'option et un groupe égal de personnes qui manquent cette option, il s'avère que dans le premier groupe de patients sera 10 fois plus que dans la seconde. Dans le même temps, le SO plus proche de l'un pour cette option, plus l'échantillon est nécessaire pour confirmer de manière fiable que l'association existe vraiment - que cette version génétique affecte vraiment le développement de la maladie.

Un tel travail a permis de détecter plus d'une douzaine de suppressions submicroscopiques et de duplications associées à la schizophrénie dans tout le génome (elles s'appellent CNV - Numéro de copie des variations, l'un des CNV est simplement connu par nous par le syndrome de di Georgi). Pour détecté CNV causant la schizophrénie, des gammes OD comprises entre 4 et 60. Ce sont des valeurs élevées, en raison d'une extrence de rareté, elles ne sont même expliquées que par une très petite partie de l'héritage de la schizophrénie dans la population. Qu'est-ce qui est responsable du développement de la maladie dans tous les autres?

Après des tentatives relativement infructueuses de trouver de tels CNV, ce qui entraînerait le développement de la maladie non dans plusieurs cas rares, et dans une partie importante de la population, les partisans du modèle "mutationnel" épinglé de grands espoirs d'un autre type d'expériences. Ils sont comparés chez les patients atteints de schizophrénie et de contrôles sains sans la présence de réarrangements génétiques massives et de séquences complètes de génomes ou d'exoms (ensembles de toutes les protéines de codage de séquence). Ces données obtenues à l'aide de séquençage hautes performances permettent de trouver des fonctionnalités génétiques rares et uniques qui ne peuvent pas être détectées par d'autres méthodes.

La séquence moins chère a effectué ces dernières années d'expériences possibles de ce type sur des échantillons assez importants - plusieurs milliers de patients et autant de contrôles sains dans les dernières œuvres. Quel est le résultat? Hélas, un seul gène a été détecté, des mutations rares sont associées de manière fiable avec la schizophrénie - c'est génique Setd1a., codant pour l'une des protéines importantes impliquées dans la réglementation de la transcription. Comme dans le cas de CNV, le problème ici est la même: mutations dans le gène Setd1a.ils ne peuvent expliquer à aucune partie importante de l'héritage de la schizophrénie en raison du fait qu'ils sont tout simplement très rares.

La relation de la prévalence des variantes génétiques associées (axe horizontal) et leur impact sur le risque de schizophrénie (ou). Sur la carte principale des triangles rouges, une partie du CNV détectée à présent, associée à une maladie, cercles bleus - SNP selon les GWA. Dans la coupe des mêmes coordonnées, les zones d'options génétiques rares et fréquentes sont présentées.

Il y a des indications qu'il existe d'autres options rares et uniques qui affectent la prédisposition à la schizophrénie. Et une augmentation supplémentaire des échantillons dans des expériences utilisant un séquençage devrait aider à en trouver certains d'entre eux. Cependant, malgré le fait que l'étude d'options rares peut toujours apporter une certaine quantité d'informations précieuses (en particulier ces informations seront importantes pour la création de modèles de schizophrénie cellulaire et d'animaux), la plupart des scientifiques convergent actuellement que les options rares ne jouent que d'un secondaire Rôle dans la schizophrénie d'héritage et le modèle CV est beaucoup mieux décrivant l'architecture génétique de la maladie. La condamnation de la fidélité du modèle CV s'est principalement produit avec le développement de la recherche sur la recherche GWAS, nous indiquerons en détail dans la deuxième partie. En bref, les études de ce type ont permis de détecter la variabilité génétique la plus courante décrivant une proportion importante d'héritage de la schizophrénie, dont l'existence a été prédite par le modèle CV.

Une confirmation supplémentaire du modèle CV pour la schizophrénie est la relation entre le niveau de prédisposition génétique à la schizophrénie et les désordres de spectre schizophréniques. Les chercheurs précoce de la schizophrénie ont remarqué que parmi les proches des patients schizophréniennes se trouvent souvent non seulement des autres patients atteints de la schizophrénie, mais également des personnes "excentriques" avec des bizarreries de caractère et de symptomatiques similaires à schizophrènes, mais ont été moins vives. Par la suite, de telles observations ont conduit au concept, selon lesquelles il existe une ensemble de maladies pour lesquelles plus ou moins de violations prononcées dans la perception de la réalité sont caractérisées. Ce groupe de maladies a reçu le nom du trouble de spectre schizophrénique. En plus de diverses formes de schizophrénie, il comprend des troubles délirants, un schizotype, un trouble de la personnalité paranoïde et schizoïde, un trouble schizoaffectif et d'autres pathologies. Gottesman, proposant son modèle polygénique de la schizophrénie, a suggéré que les personnes présentant des valeurs de prédispositions sous-marines peuvent développer d'autres pathologies du spectre schizophrénique et la gravité de la maladie est corrélée au niveau de prédisposition.

Si cette hypothèse est correcte, il est logique de suggérer que les versions génétiques trouvées comme associées à la schizophrénie seront également enrichies chez les personnes souffrant de troubles du spectre schizophrénique. Pour estimer la prédisposition génétique de chaque personne, une valeur spéciale appelée score de risque polygénique est utilisée (score de risque polygénique). Le niveau de risque de polygane prend en compte la contribution totale de toutes les options à risque courantes identifiées dans les GWA, dans le génome de cette personne, dans la prédisposition à la maladie. Il s'est avéré que, comme prévu le modèle CV, les niveaux de risque polygéniques se corrélent non seulement à la schizophrénie elle-même (qui est triviale), mais également avec d'autres maladies de spectre schizophréniques, avec de graves types de troubles correspondant à des niveaux plus élevés de risque de polygane.

Néanmoins, un problème reste - le phénomène des "vieux pères". Si la plupart des données empiriques confirment le modèle polygénique de la schizophrénie, comment s'accorder avec une liaison connue entre l'âge de la paternité et le risque d'enfants à obtenir la schizophrénie?

Une fois une explication élégante de ce phénomène du point de vue du modèle CV. Il a été supposé que la paternité et la schizophrénie plus tard ne sont pas la cause et la conséquence, mais sont deux conséquences d'une cause commune, à savoir la prédisposition génétique des pères tardifs de la schizophrénie. D'une part, un niveau élevé de prédisposition à la schizophrénie peut être corrélé chez des hommes en bonne santé avec une paternité ultérieure. D'autre part, il est évident que la prédisposition élevée du père prédéterminée la probabilité accrue que ses enfants obtiennent une maladie maladroite. Il s'avère que nous pouvons faire face à deux coins indépendants, ce qui signifie que l'accumulation de mutations dans les prédécesseurs des spermatozoïdes chez les hommes ne peut affecter le développement de la schizophrénie à partir de leurs descendants. Résultats de la modélisation récemment obtenus, en tenant compte des données épidémiologiques, ainsi que des données de fréquence moléculaire fraîche de novo. Les mutations sont bien cohérentes avec une telle explication du phénomène des "vieux pères".

Ainsi, pour le moment, on peut supposer que des arguments convaincants en faveur du modèle RV "mutationnel" de la schizophrénie sont presque restés. Donc, la clé de l'étiologie de la maladie réside avec exactement l'ensemble des polymorphismes courants causant la schizophrénie conformément au modèle CV. Comment cet ensemble recherche-t-il de la génétique et qu'ils ont déjà été détectés, la deuxième partie de notre histoire sera dévouée.