Kalıtsal hastalıkların nörogenetiği ve genetiği
Ana mikro çoğaltma ve mikro silme sendromlarının teşhisi (test kodu 01.02.05.300)

1p36 mikrodelesyon sendromu 1. kromozomun (1p-monozomi) kısa kolunun (p) bir bölümünün silinmesi (vakaların% 7'sinde - yer değiştirme) neden olur. Semptomların şiddeti, spesifik bölgeye ve silme tipine (terminal, interstisyel, karmaşık yeniden düzenlemeler) bağlıdır. Klinik olarak gelişimsel gecikme, kas hipotonisi, kraniyofasiyal anomaliler ile kendini gösterir: düz kaşlar, derin gözler, yüzün orta kısmının geri çekilmesi, geniş ve içbükey burun köprüsü, uzamış filtre rumu, sivri çene, büyük, uzun süreli iyileşen fontanel , mikrobrakisefali, epikantus, aşağıya dönük kulak kepçeleri, braki- ve kamptodaktili ve kısaltılmış alt uzuvlar, konvülsif nöbetler mümkündür. Diğer özellikler yapısal beyin anormallikleri, doğuştan kalp kusurları, görme ve oküler bozukluklar, işitme kaybı, iskelet, genital ve böbrek anomalilerini içerir.

Çoğu zaman, mutasyon de novo gerçekleşir, ancak nadir durumlarda, ebeveynlerden birinin dengeli (gizli) bir yeniden düzenlemeye sahip olması durumunda ortaya çıkabilir - 1p36 bölgesini etkileyen bir yer değiştirme. Dengeli bir translokasyonun taşıyıcılarında hastalık belirtileri görülmez, ancak mutasyonun bir sonraki nesle geçme riski %50'dir. Bu nedenle, doğrulanmış 1p36 mikrodelesyon sendromu olan hastanın ebeveynlerinin moleküler genetik muayenesinin yapılması önerilir.

Gen araştırması:

- TNFRSF4

GNB1

GABRD

2p16.1-p15 mikrodelesyon sendromu 2. kromozomun kısa kolunun (p) 16.1-15 bölümünün silinmesinden kaynaklanır. Bir kromozomun bir bölgesinin silinmesi, bilinen 12'ye kadar geni yakalayabilir. Klinik özellikler, gecikmiş psikomotor ve konuşma gelişimi ve telekantus, göz kapaklarının ve gözlerin dış köşelerinin düşmesi, dar palpebral fissür (antimongoloid gözler), çıkıntılı burun köprüsü, yüksek damak, uzamış filtre rumu, ters üst dudak gibi kraniyofasiyal anormallikleri içerir. Bazı hastalarda mikrosefali, optik sinir hipoplazisi, böbrek anormallikleri ve hidronefroz, genişlemiş meme uçları, kısa boy, kortikal displazi, kamptodaktili ve güvercin ayak parmakları vardır.

Açıklanan tüm durumlarda, silme de novo gerçekleşti ve bu hastalığın kardeşler tarafından kalıtılma riski, ortalama nüfus değerine eşittir. Ebeveynlerde dengeli translokasyon veya germinal mozaisizm varsa, kardeşlerde hastalığın gelişme riski ortalama popülasyon riskinden daha yüksektir ve bu nedenle 2p16.1-p15 mikrodelesyon sendromu olan bir çocuğun ebeveynleri için moleküler genetik analiz önerilir.

Gen araştırması:

REL

PEX13

2q23.1 mikrodelesyon / mikroduplikasyon sendromu 2. kromozomun uzun kolunun (q) 23.1 konumunda, MBD5 geninin veya bazı ekzonlarının bulunduğu kritik bölgede kaybolması (silinmesi) veya çoğaltılması (duplikasyonu) (interstisyel delesyonlar ~% 5'i) durumlarda). MBD5 geninin patojenik dizisinin bir heterozigot varyantı da mümkündür (~ %5). Bu gen doza duyarlıdır, bu nedenle gen dozunun azalması (delesyon) veya artması (duplikasyon) 2q23.1 mikrodelesyon/mikroduplikasyon sendromunun gelişmesine yol açar.

Bu hastalık, genel bir gelişimsel gecikme, şiddetli konuşma bozuklukları (çoğu hasta tek tek kelimeleri, kısa cümleleri veya cümleleri konuşamaz veya konuşamaz), ilk iki yaşında meydana gelen nöbetler; gündüz aşırı uyku hali olarak kendini gösteren uyku bozuklukları ve otistik davranış, kasıtlı kendine zarar verme ve saldırgan davranış dahil olmak üzere sapkın davranışlar. Diğer klinik belirtiler arasında mikrosefali, geniş ağız, kalkık üst dudak, çıkıntılı kesici dişler, ağız köşelerinde sarkma, makroglossi ve kulak anomalileri bulunur.

Silme ve çoğaltma de novo meydana gelir, ancak hastalığın ebeveynden otozomal dominant bir şekilde kalıtımı vakaları tarif edilmiştir, bu da penetrasyonun azalmasıyla ilişkilendirilebilir. Bu bağlamda kardeşlerde hastalık riskini hesaplamak için her iki ebeveyne de genetik tanı önerilir.

Ders çalışmagenler:

MBD5

MBD5 genini veya bir kısmını içeren 2q23.1 delesyonu (hastaların ~ %90'ı)

MBD5 geninin bir veya daha fazla eksonunu içeren interstisyel silme (~ %5)

MBD5 geninin patojenik dizisinin heterozigot varyantı (~ %5)

SATB2 - ilişkili sendrom 2. kromozomun uzun kolunda (q) 32-33 pozisyonlarında lokalize olan SATB2 geninin çalışmasında delesyon, duplikasyon, translokasyon veya nokta mutasyonları nedeniyle oluşan bozukluklardan kaynaklanır. SATB2 geni, yüz yapıları da dahil olmak üzere sinir ve iskelet sistemlerinin normal gelişiminde rol oynayan aynı adı taşıyan bir proteini kodlar. Başlıca belirtileri ağır konuşma bozuklukları, damak, kemik ve beyin gelişimindeki anormallikler ve davranış bozukluklarıdır. Hastalığın başlangıcı 2 yaşında ortaya çıkar.

Mutasyon de novo meydana gelir ve otozomal dominant bir şekilde kalıtılır. Ebeveynlerde dengeli bir translokasyon veya germinal mozaisizm varsa, kardeşlerde hastalığın gelişme riski ortalama popülasyon riskinden daha yüksektir ve bu nedenle SATB2 ile ilişkili sendromlu bir çocuğun ebeveynleri için moleküler genetik analiz önerilir.

Gen araştırması:

- SATB2

Büyük silmeler, intragenik silmeler ve çoğaltmalar ve SATB2'yi içeren yeniden düzenlemeler, nokta mutasyonları.

3q29 mikrodelesyon / mikroduplikasyon sendromu 3. kromozomun uzun kolunun (q) 29. bölümünün silinmesi veya kopyalanmasından kaynaklanır. Mikroduplikasyonu olan hastalar, gelişimsel gecikme, mikrosefali ve oftalmik bozukluklar, kalbin gelişimindeki anomaliler ile karakterize edilir; kas hipotonisi, gecikmiş konuşma gelişimi, kraniyosinostoz, yüksek "Gotik" damak, dentoalveolar anomaliler, iletim tipi işitme kaybı, kas-iskelet sistemi anomalileri; nöbetler. Çoğu zaman, bu kopyanın birçok taşıyıcısı, azalmış penetrasyonla ilişkili belirgin semptomlara sahip değildir.

Mutasyon, de novo meydana gelebilir veya bu yeniden düzenleme ile klinik olarak asemptomatik bir ebeveynden miras alınabilir.

3q29 mikrodelesyon sendromu, klinik olarak çocuğun gelişiminin temel aşamalarında (oturma, yürüme, konuşma), sık otitis media ve solunum yolu enfeksiyonları ve mikrosefali ile kendini gösterir. Bazı bebekler yarık dudak veya damakla doğar ve kalp kusurları olabilir. Yaşla birlikte davranışsal ve zihinsel bozuklukların gelişimi mümkündür. Klinik tablo oldukça değişkendir ve 3q29 delesyonu olan bazı kişilerde hafif semptomlar olabilir veya hastalığın hiç farkında olmayabilir.

Mutasyon de novo gerçekleşir, ancak hastalığın ebeveynleri ifade edilmemiş bir derecede ise, mutasyonun geçişi otozomal dominant bir şekilde gerçekleşir.

Gen araştırması:

- DLG1, ancak penetrasyon yüzde 100 değildir.

Wolff-Hirschhorn sendromu 16. pozisyonda (4p16) 4. kromozomun kısa kolunun (p) telomerik bölgesinin silinmesi veya dengesiz translokasyonu nedeniyle oluşur. Nadiren hastalarda, kromozomun her iki ucunda bir delesyon meydana gelirse ve kromozomun füzyon geçirip bir halka yapısı oluşturduğunda ortaya çıkabilen "dairesel 4. kromozom" adı verilir. Silmenin boyutu değişebilir, bu da muhtemelen semptomların ciddiyeti ile ilişkilidir.

Hastalık, kafatasının “Yunan savaşçının kaskı” (kafatasının ön kısmı ile birleşen geniş burun köprüsü), mikrosefali, yüksek anterior şeklinde bir anormalliği dahil olmak üzere tipik kraniyofasiyal anormallikler ile karakterizedir belirgin glabella ile saç çizgisi, geniş gözler (hipertelorizm ), epikantus, yükseltilmiş kemerli kaşlar, kısaltılmış filtraum, ağzın alçaltılmış köşeleri, mikrognati (üst çenenin az gelişmişliği), kulak kepçelerinin yetersiz gelişimi veya preauriküler çıkıntıların oluşumu. Tüm hastalarda doğum öncesi büyüme eksikliği vardır, bunu doğum sonrası gelişimde bir gecikme ve az gelişmişlikleriyle birlikte kas hipotonisi izler. Ayrıca, değişen şiddette nöbetlerin genel gelişiminde bir gecikme vardır. Diğer semptomlar arasında iskelet anomalileri, doğuştan kalp kusurları, sağırlık (çoğu durumda iletim, ürogenital sistemin gelişimindeki anormallikler, beynin yapısal anormallikleri) bulunur.

Vakaların %85-90'ında mutasyon, gametlerde de novo veya gelişimin erken aşamalarında meydana gelir. Diğer durumlarda, ebeveynler, hem 4. kromozomun bir bölümünün silinmesini (monozomi) içeren, yavrularda dengesiz bir translokasyon oluşumuna yol açan dengeli bir translokasyonun taşıyıcılarıdır.

Kardeşlerde hastalık riski, silmenin de novo (hastalık riski ortalama popülasyon riskine eşittir) veya dengesiz bir translokasyon (hastalık riski ortalama popülasyon riskinden daha yüksektir) sonucu olmasına bağlıdır.

Gen araştırması:

LETM1

WHSC1 (NSD2)

çığlık sendromu 5. kromozomun kısa kolunun (p) silinmesinden kaynaklanır. Ana klinik belirtiler, yüksek frekanslı monoton ağlama, mikrosefali, geniş burun köprüsü, epikantus, mikrognati, değiştirilmiş dermatoglifiklerin yanı sıra ciddi psikomotrik bozukluklar ve zihinsel geriliği içerir. Kalp ve böbrek gelişimindeki anomaliler nadirdir, preauriküler büyüme, sindaktili, hipospadias ve kriptorşidizm mümkündür. Klinik görünüm, silmenin boyutuna bağlıdır ve büyük ölçüde değişebilir.

Çoğu durumda, silme de novo gerçekleşir, yani hastalığın kardeşlerde gelişme olasılığı, ortalama nüfus riskine eşittir. Bununla birlikte, vakaların %10'unda, bu durum dengeli bir yeniden düzenleme taşıyan bir ebeveynden kalıtılır, bu da yavrularda bir silme ile dengesiz bir yeniden düzenlemenin oluşmasına yol açar. Kardeşlerde hastalığın gelişme olasılığını belirlemek için her iki ebeveynin de moleküler genetik muayenesi önerilir.

Bu mutasyonu tespit etmek için TERT ve SEMA5A genleri için testler kullanılır. Teşhis testlerinin duyarlılığı, interstisyel silmeleri tespit edememe ile ilişkili olan %90-95'tir.

Gen araştırması:

- TERT

SEMA5A

sotos sendromu 5. kromozomun uzun kolunun (5q35) bir bölümünün silinmesi veya NSD1 genindeki bir heterozigot mutasyonun neden olduğu.

Sotos sendromu en önemli üç klinik belirti ile karakterizedir: spesifik bir görünüm (geniş belirgin alın, başın ön-temporal kısmında seyrek saç çizgisi, antimongoloid göz insizyonu, allık, uzun sivri bir yüz, keskin bir çene), aşırı büyüme ( normalin iki katından fazla büyüme ve/veya baş çevresi), öğrenme güçlükleri (erken gelişimsel gecikme, orta ve şiddetli düzeyde zihinsel engellilik). Diğer semptomlar davranış bozuklukları, erken kemikleşme, kalp kusurları, kafatası ve böbrek anormallikleri, eklem esnekliğinde artış, düztabanlık, skolyoz, yenidoğan sarılığı, kas hipotonisi ve nöbetleri içerir.

Çoğu zaman, mutasyon, gamet oluşumu sırasında de novo meydana gelir. Genellikle hastaların ailesinde hastalık öyküsü yoktur.

Vakaların %5'inde probandın ebeveyni patojenik mutasyonun taşıyıcısıdır ve hastalığın kalıtımı otozomal dominant bir şekilde gerçekleştiğinden kardeşlerde Sotos sendromu gelişme riski %50'dir. Ebeveyn moleküler genetik testi önerilir.

Gen araştırması:

- NSD1

Williams-Boyren Sendromu(7q11.23 duplikasyon sendromu), 7. kromozomun uzun kolunun bir bölümünün duplikasyonu nedeniyle oluşur. Bu bölge kritiktir ve 26-28 geni, özellikle de duplikasyonu muhtemelen bu sendromda meydana gelen aort dilatasyonu ile ilişkili olan ELN genini içerir. Ek olarak, hastalık kardiyovasküler sistemden (elastin arteriyopati, periferik pulmoner arter darlığı, supravalvüler aort darlığı, hipertansiyon), karakteristik görünüm, bağ dokusu displazisi, nörolojik bozukluklardan (kas hipotonisi, istemsiz hareketler, yürüyüş ve duruş bozuklukları) hasar ile karakterizedir. konuşma bozuklukları (çocuklarda konuşma apraksisi, dizartri, fonolojik bozukluklar), davranış bozuklukları (anksiyete bozukluğu, saldırgan davranış, seçici konuşmazlık, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, otizm spektrum bozuklukları), zeka geriliği, endokrin bozuklukları (hiperkalsemi, hiperkalsiüri, hipotiroidizm, olgunlaşma ). Hastaların yaklaşık %30'unda bir veya daha fazla malformasyon vardır. Yeme bozuklukları genellikle bebeklik döneminde yetersiz kilo alımına yol açar. Kas hipotonisi ve aşırı eklem uzayabilirliği nedeniyle, bir çocuğun gelişiminin normal aşamaları gecikebilir.

Çoğaltma de novo gerçekleşir ve en sık olarak gamet oluşumu sırasında meydana gelir. Genellikle hastaların ailesinde hastalık öyküsü yoktur. Vakaların dörtte birinde, bir çocuk, silinmiş semptomları olan bir ebeveynden kopyalanmış bölge içeren bir kromozomu miras alır. Hastalığın kalıtımı, otozomal dominant bir şekilde gerçekleşir. Çift kromozom taşıyan bir ebeveynden çocuğa hastalığın bulaşma riski %50'dir. Ebeveyn duplikasyonu için moleküler genetik test önerilir.

Gen araştırması:

- ELN

Langer-Gidion sendromu (Trichorinophalangeal sendromuIItip) (0,2-1: 100.000)

Langer-Gidion sendromu (Trichorinophalangeal sendrom tip II), boyutu klinik belirtilerin ciddiyetini belirleyen kromozom 8'in uzun kolunun 24.11-24.13 bölgesinin silinmesinden kaynaklanır. Hastalık, ektoderm gelişiminin (küçük, nadir depigmente ve yavaş büyüyen saç, onikodistrofi, mikromasti) yanı sıra iskelet deformasyonu (kısa boy, ayakların kısalması, parmakların ulnar veya radyal sapması ile brakidaktili) ile karakterizedir. el, kalça eklemi displazisinin erken belirtileri), 1 ay ile 6 yaş arasında skapula bölgesinde ve dirsek ve diz eklemleri çevresinde bulunur) ve hafif ila orta derecede zihinsel risk yüksek geciktirme.

Silme de novo gerçekleşir ve çoğunlukla gamet oluşumu sırasında meydana gelir. Genellikle hastaların ailesinde hastalık öyküsü yoktur. Bazı durumlarda, bir çocuk, silinmiş bir semptomatolojiye sahip bir ebeveynden silinmiş bölgesi olan bir kromozomu miras alır. Hastalığın kalıtımı, otozomal dominant bir şekilde gerçekleşir. Çift kromozom taşıyan bir ebeveynden çocuğa hastalığın bulaşma riski %50'dir. Ebeveyn delesyonunun varlığı için moleküler genetik analiz önerilir.

Gen araştırması:

- TRPS1

EXT1

sendrom 9Q22.3 mikrodelesyon 9. kromozomun uzun kolunun 22.3 bölgesinin silinmesinden kaynaklanır. Bu bölge, Gorlin sendromunun (nevoid bazal hücreli karsinom sendromu) gelişmesine yol açan bir mutasyon olan PTCH1 genini içerir, bu nedenle bu hastalıkların klinik belirtileri benzerdir. Gelişimsel gecikme ve/veya zihinsel engellilik, metopik kraniyosinostoz, obstrüktif hidrosefali, doğum öncesi ve sonrası makrozomi, nöbetler de mümkündür. 9q22.3 mikrodelesyon sendromu olan hastalarda Wilms tümörü (nefroblastom) açısından yüksek risk vardır. Gorlin sendromunun tipik belirtileri şunlardır: 20 yaşından önce beynin orak kalsifikasyonu, bazal hücreli karsinom, odontojenik keratokistler, avuç içi ve ayak tabanlarında noktasal çöküntüler; Bu sendromlu hastalarda medulloblastom ve ayrıca kalp ve yumurtalık fibroidleri riski artar. 9q22.3 mikrodelesyon sendromunun semptomları oldukça değişkendir ve 270 gen kadar büyük olabilen mikrodelesyonun boyutuna bağlıdır.

Bu mutasyon kalıtsal olabilir (bu durumda, ebeveynler dengeli (gizli) bir yeniden düzenlemenin taşıyıcılarıdır - 9q22.3'ü etkileyen bir yer değiştirme) veya de novo olarak ortaya çıkabilir. Ebeveynler dengeli bir translokasyona sahipse, kardeşlerde hastalığa yakalanma riski ortalama popülasyon riskinden daha yüksektir ve bu nedenle 9q22.3 mikrodelesyonlu elma şarabı olan bir çocuğun ebeveynleri için moleküler genetik analiz önerilir.

Hastalık otozomal dominant bir şekilde bulaşır ve mutasyonun 9q22.3 delesyonu taşıyan bir ebeveynden yavrulara geçme riski %50'dir.

Gen araştırması:

- FANCC

PTCH1

DiGeorge Sendromu / Velokardiyofasiyal Sendrom 22. kromozomun uzun kolunun 11.2 bölgesinin veya 10. kromozomun kısa kolunun 14. bölgesinin silinmesinden kaynaklanır. Klinik olarak doğuştan kalp kusurları (Fallot tetratı, aortik arkın atrezisi, ventriküler septal defekt, ana arter gövdesi); damak kusurları (özellikle, velofaringeal yetmezlik, konjenital yarık damak ve formlarından biri - submukozal (gizli) yarık damak, bölünmüş uvula) ve karakteristik yüz özellikleri (bu semptom, kuzey Avrupa'daki çoğu hastada bulunur). Ek olarak, immün yetmezliğe yol açan timus aplazisi ve hipokalsemiye yol açan paratiroid bezlerinin yanı sıra beslenme ve yutma bozuklukları, kabızlık (bazı durumlarda gastrointestinal sistemin gelişimindeki anormallikler ile birleştirilebilir) vardır. malrotasyon, anüs atrezisi, Hirschsprung hastalığı gibi), böbrek gelişiminde anormallikler, işitme kaybı (iletken ve sensörinöral), laringotrakeözofageal anormallikler, büyüme hormonu eksikliği (somatotropik hormon), otoimmün hastalıklar, nöbetler (idiyopatik veya hipokalsemi ile ilişkili) ), merkezi sinir sisteminin (ve iskelet omurilik sendromu) gelişimindeki anormallikler çarpık ayak, polidaktili, kraniyosinostoz), oftalmik bozukluklar (şaşılık, posterior embriyotokson, retina damarlarının anjiyopatisi, sklerokornea, anoftalmi), mine hipoplazisi, malign hastalıklar (nadiren ).

Gelişimde gecikme (özellikle konuşma gelişiminde gecikme), zihinsel engellilik, öğrenme güçlükleri tipiktir (ancak sözel olmayan zekanın sözel zekaya göre önemli bir üstünlüğü vardır). Otizm ve otizm spektrum bozuklukları çocukların %20'sinde, akıl hastalığı (özellikle şizofreni) - yetişkinlerin %25'inde görülür. Dikkat eksikliği bozukluğu, anksiyete bozukluğu, azim ve bozulmuş sosyalleşme yaygındır.

Vakaların %90'ında silme de novo gerçekleşir ve çoğunlukla gamet oluşumu sırasında meydana gelir. Genellikle hastaların ailesinde hastalık öyküsü yoktur. Vakaların %10'unda, bir çocuk, klinik hastalığın eksprese edilmeden kalabileceği bir ebeveynden silinmiş bölgesi olan bir kromozomu miras alır. Hastalığın kalıtımı, otozomal dominant bir şekilde gerçekleşir. Delesyonlu bir kromozom taşıyan ebeveynden yavruya hastalığın bulaşma riski %50'dir. Ebeveyn delesyonunun varlığı için moleküler genetik test önerilir.

Gen araştırması:

- CLDN5 Bölgesi AB

GP1BB Bölgesi AB

SNAP29 Bölge CD'si

PPIL2; uzak 22q11

RTDR1; uzak 22q11

GATA3

sendromu ile Prader-Willi ve Angelman sendromu 15. kromozomun (15q11.2-13) uzun kolunun aynı lokusu hasar görür, ancak bu hastalıkların klinik belirtileri önemli ölçüde farklılık gösterir, bu da oluşumlarının çeşitli mekanizmaları ve genomik fenomenin katılımı ile ilişkilidir. gelişimlerinde damgalama (çeşitli genlerin aktivitesinin ebeveyn kökenlerine bağlı olarak değiştiği bir fenomen). Bu hastalıklarda (kritik Prader-Willi bölgesi) mutasyona uğrayan genlerin normalde yalnızca baba (SNRPN genleri) veya anne kromozomu (UBEA3 geni) üzerinde “çalıştığı”, anne ya da baba kromozomu üzerinde ise metillendiklerine dikkat edilmelidir. ve buna göre devre dışı bırakılır.

Prader-Willi sendromunun ortaya çıkmasının birkaç nedeni vardır: babadan miras kalan 15. kromozomun bir bölümünün silinmesi (vakaların %70'i), her iki kromozomun da 15. kromozomun anne kaynaklı olduğu uniparenteral (uniparental) dizomi (sırasıyla, her ikisi de). genetik materyalin kopyaları metillenir ve ifade edilmez) (vakaların %28'i). Vakaların %1'inden azında hastalık, baba kromozomunun baskı merkezindeki bir mutasyon nedeniyle oluşur. Bu bölgenin dengesiz translokasyonu ve spermatogenez sırasında babanın maternal kromozomunun demetilasyonunun imkansızlığından kaynaklanan epimutasyon da mümkündür.

Angelman sendromunun gelişmesinin nedenleri şunlardır: anneden miras kalan 15. kromozomda lokalize olan Prader-Willi / Angelman bölgesinin silinmesi; 15. kromozomda lokalize olan, anneden kalıtılan UBEA3 geninin mutasyonu (bu gen baba kromozomuna damgalanmıştır), babanın uniparenteral dizomisi veya damgalama kusuru.

Prader-Willi sendromu, kas hipotonisi, bebeklik döneminde yetersiz beslenme, erken çocukluk döneminde aşırı yeme eğilimi ve kademeli olarak morbid obezite gelişimi ile karakterizedir. Konuşma ve motor gelişimin normal aşamalarında bir gecikme vardır. Bir dereceye kadar, tüm hastalarda bilişsel bozukluklar vardır. Davranışsal bir fenotip, histerik (tempertantrum), inatçılık, manipülatif davranış, obsesif-kompulsif bozukluklar şeklinde kendini gösterir. Her iki cinsiyetten hastalar için, hipogonadizm, cinsel organların hipoplazisi, ergenliğin yetersizliği ve kısırlık şeklinde kendini gösteren karakteristiktir. Büyüme hormonu ile tedavinin yokluğunda, kısa boy karakteristiktir. Diğer dış belirtiler arasında şaşılık, skolyoz bulunur.

Angelman sendromu, ciddi gelişimsel gecikme ve zihinsel engelli, konuşma bozukluğu, ataktik yürüyüş ve / veya uzuv titremesinin yanı sıra yaşamın ilk yılına kadar tespit edilmeyen benzersiz bir davranış modeli (sık kahkaha, gülümseme, heyecanlanma) ile karakterizedir. Gelişimsel gecikmeler genellikle yaşamın ilk altı ayında bulunur. Çoğu zaman, doğru teşhis ancak birkaç yıl sonra yapılabilir. Mikrosefali ve nöbetler de yaygındır.

Kardeşlerde Prader-Willi sendromu geliştirme riski farklıdır ve genetik yeniden düzenlemenin gelişim mekanizmasına bağlıdır: interstisyel delesyon, maternal uniparenteral dizomi ve epimutasyon ile risk<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

Angelman sendromunda, kromozomal yeniden düzenlemeler en sık olarak gametogenez sırasında de novo meydana gelir. Hastalığın kardeşlerde gelişme riski, probanddaki mutasyonun nedenine bağlıdır: delesyon, paternal uniparenteral dizomi, imprinting defekti olması durumunda risk,<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Gen araştırması:

- SNRPN

UBE3A

15q çoğaltma sendromu kromozom 15'in uzun kolunda lokalize olan 15q11.2-q13.1 bölgesinin (kritik Prader-Willi / Angelman bölgesi olarak adlandırılan) bir kopyasından kaynaklanır. Vakaların% 80'inde, kritik bölgenin 4 kopyası vardır (tetrazomi 15q11.2-q13.1 veya idic (15)), diğer durumlarda, kritik bölgenin 3 kopyasının bulunduğu bir interstisyel çoğaltma vardır. (trizomi 15q11.2-q13.1). Trizomili hastalarda semptomlar genellikle azalır.

Sendrom, dil gelişiminde ve yürüme ve oturma, hipotansiyon, nöbetler ve kısa boy gibi motor becerilerde gecikmeler ile kendini gösterir. Ayırt edici özellikler çok ince yüz hatlarıdır, ancak epikantal kıvrımlar (bir veya iki gözün iç köşelerinde cilt kıvrımları), geniş bir alın, düzleştirilmiş bir burun köprüsü, bir "düğme" burun ve yüksek kemerli bir damak gibi özellikler Mevcut olabilir. Birçok hasta, bozulmuş iletişim ve sosyal etkileşimler, obsesif ilgiler, bozulmuş uyku döngüleri (ve uyku ihtiyacının azalması) ve tekrarlayan ve stereotipik davranışlar gibi otizm spektrum bozukluklarının belirtileriyle başvurur. Ayrıca, genellikle yüksek bir ağrı eşiği gözlenir. Konuşma gelişirse, genellikle ekolali görülür. Hastalar yürüyemeyebilir veya konuşamayabilir.

Bilinen tüm tetrazomi vakaları yeni ortaya çıkmıştır. Trizomi ile vakaların %85'i de novo meydana gelir ve %15'inde mutasyon otozomal dominant bir şekilde (eğer mutasyon bir interstisyel delesyon ise) kalıtılır ve hastalığın kardeşlerde gelişme riski %50'dir. Bu bağlamda, ebeveynlerin genetik testlerinin yapılması önerilir.

Genetik belirteçler:

- SNRPN

UBE3A

15q24 delesyon sendromu (Witteveen-Kolk sendromu) (3:10,000-4:10,000) hafif ila şiddetli zeka geriliği, yüz dismorfizmleri: yüksek saç çizgisi, derin gözler, üçgen yüz şekli gibi küresel gelişimsel gecikme ile karakterizedir. Ayrıca el ve ayaklarda, gözlerde, cinsel organlarda, eklem kararsızlığında ve büyüme geriliğinde doğuştan gelen malformasyonlar olabilir. Daha az yaygın özellikler nöbetler, iletim ve sensörinöral işitme kaybı, hipospadias ve/veya mikropenidir.

Genetik belirteçler:

- SEMA7A

CYP1A1

Rubinstein-Teibi sendromu Hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen ve fetüsün normal gelişimi için gerekli olan CREBBP genini içeren 16. kromozomun kısa kolunun bir bölümünün mutasyonu veya silinmesi neden olur. Vakaların %3-8'inde hastalığa EP300 genindeki bir mutasyon neden olur.

Hastalarda belirgin yüz özellikleri (kemerli kaşlar, aşağı doğru eğik palpebral fissürler, burun girişinde alçak bir septum, yüzünü buruşturan bir gülümseme, yüksek damak), geniş ve genellikle köşeli el ve ayak parmakları, kısa boy ve varlığı ile karakterizedir. zeka geriliği (orta ila şiddetli). Doğum öncesi gelişim genellikle normaldir, ancak boy, kilo ve baş çevresinin yüzdelik göstergeleri yaşamın ilk aylarında hızla azalır. Obezite çocukluk veya ergenlik döneminde ortaya çıkabilir. IQ değerleri 25-79 puan arasında değişmektedir. Diğer yaygın belirtiler arasında kolobom, katarakt, doğuştan kalp hastalığı, böbrek hastalığı ve kriptorşidizm bulunur.

Bu hastalıkta mutasyon veya delesyon de novo olarak gerçekleşir. Ancak, hafif semptomlu (somatik mozaisizm ile ilişkili) ebeveynlerden otozomal dominant geçişli ve CREBBP geninde mutasyon taşıyan (missense mutasyon, delesyon) vakaların bulunması nedeniyle, ebeveynlerde genetik test yapılması gerekmektedir. önerilen. Bu durumda kardeşlerde hastalığa yakalanma riski %50'dir.

Genetik belirteçler:

CREBBP

LIS 1-ilişkili lisensefali (Miller-Dicker sendromu) / izole lisensefali / çift korteks sendromu (milyon doğumda 11.7 ila 40). Lisensefali ve çift korteks sendromu, embriyogenez sırasında yetersiz nöronal göçün neden olduğu kortikal malformasyonlardır. Lisensefali, beyin - agiria ve pachigiria'nın kıvrımlarının gelişiminin ihlali ile karakterizedir. Çift kabuk sendromu gri madde heterotopileri grubuna aittir. Bu nozoloji ile, gri madde doğrudan serebral korteksin altında lokalize olur ve ondan ince bir normal beyaz madde bölgesi ile ayrılır. Miller-Dicker Sendromu lisensefali, kraniyofasiyal iskelet anomalileri ve ciddi nörolojik anormallikler ile karakterizedir. İzole lisensefali lizensefali ve bunun doğrudan sonuçları ile karakterize edilir: gelişimsel gecikme, zihinsel yetersizlik ve nöbetler.

Genetik belirteçler:

PAFAH1B1 (LIS1)

Smith-Magenis sendromu (silme sendromu17 P11.2) (1:15,000) yaşla birlikte ilerleyen kraniyofasiyal anormallikler, gelişimsel gecikmeler, bilişsel bozukluk ve davranışsal anormallikler ile karakterizedir. Bebeklerde beslenme sorunları, büyüme geriliği, hipotansiyon, hiporefleksi, uzun süreli şekerlemeler ve bebekleri beslemek için uyandırma ihtiyacı ve yaygın uyuşukluk vardır. Çoğu hastada zeka geriliği vardır. Önemli uyku bozukluğu, stereotipi ve oto-travmatik davranışı içeren davranış kalıpları genellikle 18 aylık olana kadar saptanmaz. Davranış bozuklukları genellikle dikkatsizlik, dikkat dağınıklığı, hiperaktivite, dürtüsellik, sık sık öfke patlamaları, dikkat arama, itaatsizlik, saldırganlık, tuvalette zorluk ve kendine zarar verme davranışı olarak kendini gösterir.

17p11.2 duplikasyon sendromu olan kişilerde (Potocki-Lupski sendromu) hipotansiyon, malnütrisyon ve bebeklik döneminde azalmış gelişim oranları yaygındır. Ayrıca motor ve zihinsel yeteneklerin gelişimindeki bozukluklardan muzdariptirler. Ek olarak, birçok hastadaki davranış kalıpları, bir dizi otistik bozuklukla temsil edilir. Çoğu durumda, Potocki-Lupski sendromu ara sıra gelişir, ancak bazen kalıtsal olabilir.

Genetik belirteçler:

RAI1

DRC3

LLGL1

Tip 1 nörofibromatoz NF1 geninin silinmesinin neden olduğu, oligodendrositlerde bulunan nörofibromin proteinini kodlayan ve tümör aktivitesini baskılayan NF1 genini içeren 17. kromozomun (17q11.2) uzun kolunun bir bölümünün silinmesinden kaynaklanır.

Klinik olarak kafein yüklü çoklu cilt lekeleri, koltuk altı ve kasık pigmentasyonu, çoklu kutanöz nörofibromlar ve iris üzerinde Lish nodülleri ile karakterizedir. Tip 1 nörofibromatozisli hastaların en az %50'sinde öğrenme güçlükleri ortaya çıkar. Daha az yaygın belirtiler pleksiform nörofibromlar, optik sinir gliomaları ve merkezi sinir sisteminin diğer bölümleri, periferik sinir kılıflarının malign tümörleri, skolyoz, tibial displazi ve vaskülopatidir. NF1 gen delesyonu olan hastalar genellikle daha şiddetli bir hastalık fenotipine sahiptir.

Hastalık otozomal dominant bir şekilde kalıtılır. Mutasyon yolunun bir sonraki nesle geçme riski %50'dir.

Genetik belirteçler:

NF1

sendromKANSL1-bağlantılı zeka geriliği (1: 16.000) neonatal / çocukluk çağı hipotansiyonu, dismorfizm, konjenital malformasyonlar ve karakteristik davranışsal belirtiler ile karakterizedir. Erken çocukluktan itibaren tüm hastalarda psikomotor gelişim geriliği ve hafif veya orta şiddette zeka geriliği vardır. Diğer belirtiler nöbetler (%55), doğuştan kalp kusurları (%39), böbrek ve ürolojik anormallikler (%37) ve kriptorşidizmdir (erkeklerin %71'i).

çoğaltma 17Q21.31. Şiddetli psikomotor geriliği, mikrosefali, yüz dismorfizmleri, anormal parmaklar ve hirsutizm olan hastalarda resiprokal duplikasyon bulunur.

Genetik belirteçler:

HARİTA

KANSL1

Phelan-McDermid sendromu kritik bölgeyi (SHANK3, ACR, RBL2B genlerini içerir) içeren 22. kromozomun (22q13.3) uzun kolunun silinmesi (terminal veya interstisyel) veya dengesiz translokasyonundan kaynaklanır.

Yenidoğan hipotansiyonu, orta veya şiddetli gelişimsel gecikme, konuşma bozukluğu ile karakterizedir. Hastalığın diğer belirtileri, büyük eller, ayak tırnağı displazisi ve hipertermiye yol açabilen terlemenin azalmasıdır. Çocukların yüzde 80'inden fazlasının sergilediği bir diğer davranışsal özellik de yenmeyen nesneleri çiğnemek / yalamak. Ek olarak, azalmış bir ağrı eşiği ve otistik benzeri belirtiler vardır.

Vakaların yarısında mutasyon, gametogenez (daha sıklıkla spermatogenez) sırasında de novo meydana gelir. Diğer durumlarda, genetik materyalin dengeli bir translokasyon taşıyan bir ebeveynden aktarılması nedeniyle bir mutasyon (dengesiz translokasyon) meydana gelir. Aynı zamanda, kardeşlerde hastalığa yakalanma riski önemli ölçüde artar ve bu nedenle ebeveynlerin genetik muayenesi belirtilir.

.Genetik belirteçler:

ŞANK3

RABL2B

Gen duplikasyon sendromuMECP2 - infantil hipotansiyon, psikomotor ve zihinsel gelişimde gerilik, ilerleyici spastisite, tekrarlayan solunum yolu hastalıkları (hastaların yaklaşık %75'inde) ve nöbetler (vakaların yaklaşık %50'sinde) ile karakterize ciddi bir nörolojik bozukluk. MECP2 duplikasyon sendromu erkeklerde %100 penetrasyona sahiptir. MECP2 geninin duplikasyonu olan kadınlarda, duplike edilen bölgenin inaktivasyonunu önleyen X kromozomlarının eşlik eden anormallikleri ile semptomlar gözlenir. Jeneralize tonik-klonik nöbetler en yaygın olanlarıdır. Erkek hastaların üçte biri bağımsız hareket edemez. Erkek hastaların yaklaşık %50'si, tekrarlayan enfeksiyonların komplikasyonları ve/veya nörolojik durumun kötüleşmesi nedeniyle 25 yaşından önce ölmektedir. Ana belirtilere ek olarak, otistik davranışsal özellikler ve gastrointestinal işlev bozukluğu vardır.

Genetik belirteçler:

MECP2

Tıbbi sitogenetik - sağlık ve hastalıkta insan karyotipinin incelenmesi. Bu eğilim 1956'da Thio ve Levan'ın metafaz kromozomlarının preparasyonlarını hazırlama yöntemini geliştirdiğinde ve ilk kez bir diploid sette modal kromozom sayısını (2n = 46) oluşturduğunda ortaya çıktı. 1959'da, bir dizi hastalığın kromozomal etiyolojisi deşifre edildi - Down, Klinefelter, Shereshevsky-Turner sendromları ve diğer bazı otozomal trizomi sendromları. 1960'ların sonlarında tıbbi sitogenetiğin daha da gelişmesi, metafaz kromozomlarının diferansiyel boyaması için yöntemlerin ortaya çıkmasından kaynaklandı, bu da kromozomları ve bunların bireysel bölgelerini tanımlamayı mümkün kıldı. Diferansiyel boyama yöntemleri, kromozomların yapısal yeniden düzenlemelerinin bir sonucu olarak kırılma noktalarının doğru tanımlanmasını her zaman sağlamadı. 1976'da Eunice, onları prometafaz aşamasında incelemek için "yüksek çözünürlüklü yöntemler" olarak adlandırılan yeni yöntemler geliştirdi.

Bu tür yöntemlerin kullanılması, farklı sayıda segmente (550'den 850'ye) sahip kromozomlar elde etmeyi mümkün kıldı ve küçük alanlarının dahil edilmesiyle (mikro yeniden düzenlemeler) ihlallerin tespit edilmesini mümkün kıldı. 1980'lerin başından beri. insan sitogenetiği yeni bir gelişim aşamasına girdi: moleküler sitogenetik yöntemlerin kromozomal analizi, floresan in situ hibridizasyon (FISH - Floresan In Situ Hibridizasyon) uygulamaya girdi. Bu yöntem, diferansiyel boyama ile ayırt edilemeyen daha ince yapısal kromozom anormalliklerini saptamak için yaygın olarak kullanılır. Şu anda, çeşitli kromozomal analiz yöntemlerinin kullanılması, kromozomal hastalıkların doğum öncesi ve sonrası teşhislerinin başarılı bir şekilde yapılmasını mümkün kılmaktadır.

Kromozomal hastalıklar, etiyolojisi karyotipteki nicel veya yapısal değişikliklerle ilişkili olan, çoklu konjenital malformasyonlarla karakterize, klinik olarak farklı geniş bir hastalık grubudur.

Şu anda, 100'den fazla formu klinik olarak tanımlanmış bir tabloya sahip olan ve sendrom olarak adlandırılan yaklaşık 1000 kromozomal anormallik ayırt edilmektedir; spontan abortus, neonatal mortalite ve morbiditeye katkıları önemlidir. Spontan düşükler arasında kromozomal anormalliklerin prevalansı ortalama olarak %50, çok sayıda doğuştan malformasyonlu yenidoğanlarda - %33, doğuştan malformasyonlu ölü doğmuş ve perinatal olarak ölü - %29, konjenital malformasyonlu prematüre bebeklerde - %17, doğuştan malformasyonlu yenidoğanlarda - %10, ölü ve perinatal ölümler - %7, prematüre bebekler - %2,5, tüm yeni doğanlar - %0,7.

Çoğu kromozomal hastalık sporadiktir, sağlıklı bir ebeveynin gametindeki veya zigotun ilk bölümlerindeki genomik (kromozomal) mutasyonlar nedeniyle yeniden ortaya çıkar ve nesiller boyunca kalıtsal değildir; -üreme dönemi. Kromozomal hastalıkların fenotipik temeli, erken embriyonik gelişim bozukluklarından oluşur. Bu nedenle, organizmanın gelişiminin doğum öncesi döneminde bile patolojik değişiklikler gelişir ve ya embriyonun veya fetüsün ölümüne neden olur ya da yenidoğanda zaten hastalığın ana klinik tablosunu yaratır (istisna, cinsel gelişim anomalileridir, esas olarak ergenlik döneminde oluşur). Vücut sistemlerinde erken ve çoklu hasar, tüm kromozomal hastalık türlerinin özelliğidir. Bunlar kraniyofasiyal dismorfizmler, iç organların ve vücut parçalarının konjenital malformasyonları, gecikmiş intrauterin ve postnatal büyüme ve gelişme, zeka geriliği, merkezi sinir sistemi kusurları, kardiyovasküler, solunum, genitoüriner, sindirim ve endokrin sistemlerin yanı sıra hormonal anormalliklerdir. , biyokimyasal ve immünolojik durum. Her kromozomal sendrom, bir dereceye kadar sadece bu tip kromozomal patolojilere özgü bir dizi konjenital malformasyon ve gelişimsel anomali ile karakterize edilir. Genel formda her kromozomal hastalığın klinik polimorfizmi, organizmanın genotipi ve çevresel koşullar tarafından belirlenir. Patolojinin tezahürlerindeki varyasyonlar çok geniş olabilir - ölümcül bir etkiden gelişimdeki küçük sapmalara kadar. Kromozomal hastalıkların klinik belirtileri ve sitogenetiği hakkında iyi bilgiye sahip olunmasına rağmen, genel anlamda bile patogenezleri henüz net değildir. Kromozomal anormalliklerin neden olduğu ve kromozomal hastalıkların en karmaşık fenotiplerinin ortaya çıkmasına neden olan karmaşık patolojik süreçlerin gelişiminin genel şeması geliştirilmemiştir.

Ana kromozomal anormallik türleri
Mutasyon türüne göre tüm kromozomal hastalıklar iki büyük gruba ayrılabilir: ikincisinin yapısını korurken kromozom sayısındaki bir değişiklikten (genomik mutasyonlar) ve kromozom yapısındaki bir değişiklikten (kromozom mutasyonları) kaynaklanır. ). Genomik mutasyonlar, gametogenezde veya embriyogenezin erken evrelerinde kromozomların ayrılmaması veya kaybından kaynaklanır. İnsanlarda sadece üç tip genomik mutasyon bulunmuştur: tetraploidi, triploidi ve anöploidi. Triploid (Zn = 69) ve tetraploid (4n = 92) mutasyonlarının insidansı çok düşüktür, esas olarak spontan olarak düşük embriyolar veya fetüsler arasında ve ölü doğanlarda bulunurlar. Bu tür bozuklukları olan yenidoğanların yaşam beklentisi birkaç gündür. Bireysel kromozomlardaki genomik mutasyonlar çoktur; kromozomal hastalıkların büyük kısmını oluştururlar. Aynı zamanda, tüm anöploidi varyantları arasında, sadece otozomlar tarafından trizomiler, cinsiyet kromozomları tarafından polisomiler (tri-, tetra- ve pentazomiler) meydana gelir ve monozomilerden sadece monozomi X bulunur.

Tam trizomiler veya monozomiler vücut tarafından kısmi olanlara göre daha fazla tolere edilir; büyük kromozomlardaki dengesizlik canlı doğumlarda küçük olanlardan çok daha az görülür. Kromozomal anormalliklerin tam formları, mozaikten çok daha ciddi anormalliklere neden olur. Canlı doğumlar arasında otozomal monozomiler çok nadirdir, büyük oranda normal hücre içeren mozaik formlardır. Kromozomların heterokromatin bölgelerinin genetik değerinin nispeten düşük olduğu gerçeği kanıtlanmıştır. Bu nedenle heterokromatinden zengin otozomlarda canlı doğumlarda tam trizomi görülür - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 ve X. omuz. X kromozomunda doğum sonrası yaşamla uyumlu, Shereshevsky-Turner sendromunun yanı sıra tetra ve pentazomi gelişimine yol açan tam monozomi, yalnızca heterokromatize olan X kromozomunda gözlenir.

Kromozomal mutasyonlar veya yapısal kromozomal yeniden düzenlemeler, bir veya birkaç kromozomdaki (intra ve interkromozomal yeniden düzenlemeler) genetik materyal dengesizliğinin eşlik ettiği veya etmediği karyotip ihlalleridir.

Vakaların ezici çoğunluğunda, yapısal kromozomal mutasyonlar, karyotipinde dengeli bir kromozomal yeniden düzenleme bulunan ebeveynlerden biri tarafından yavrulara aktarılır. Bunlar, içinde yer alan kromozomların parçalarının kaybı olmadan karşılıklı (karşılıklı) dengeli translokasyonu içerir. İnversiyon gibi, konakçıda patolojik olaylara neden olmaz. Bununla birlikte, dengeli translokasyon ve inversiyon taşıyıcılarının gametlerinin oluşumu sırasında dengesiz gametler oluşabilir. Bir Robertsonian translokasyonu - kısa kollarının kaybıyla birlikte iki akrosentrik kromozom arasındaki translokasyon - iki akrosentrik kromozom yerine bir metasentrik kromozom ile sonuçlanır. Böyle bir translokasyonun taşıyıcıları sağlıklıdır, çünkü iki akrosentrik kromozomun kısa kollarının kaybı, kalan 8 akrosentrik kromozomdaki aynı genlerin çalışmasıyla telafi edilir. Germ hücrelerinin olgunlaşması sırasında, yeniden düzenlenmiş iki kromozomun ve bunların homologlarının rastgele dağılımı (hücre bölünmesi sırasında), bazıları normal olan, diğerleri, döllenme üzerine, dengeli yeniden düzenlenmiş bir karyotipe sahip bir zigot verir ve yine de diğerleri döllenme sırasında kromozomal olarak verir.dengesiz zigotlar.

Dengesiz bir kromozom seti (silmeler, kopyalar, yerleştirmeler) ile fetüs, genellikle bir konjenital malformasyon kompleksi şeklinde ciddi klinik patolojiler geliştirir. Genetik materyal eksikliği, fazlalıktan daha ciddi malformasyonlara neden olur.

Yapısal sapmalar çok daha az sıklıkla de novo meydana gelir. Kromozomal hastalığı olan bir hastanın ebeveynleri genellikle karyotipik olarak normaldir. Bu durumlarda kromozomal hastalık, gametlerden birinde bir kez ortaya çıkan bir genomik veya kromozomal mutasyonun ebeveynlerinden birinden bulaşmanın bir sonucu olarak de novo ortaya çıkar veya böyle bir mutasyon zaten zigotta meydana gelir. Bu, bu ailedeki çocuklarda kromozomal anormalliklerin tekrarını dışlamaz. Tekrarlayan kromozom ayrılmama vakalarına eğilimli aileler vardır. De novo mutasyonlar neredeyse tüm bilinen trizomiler ve monozomilerdir. Herhangi bir tipte yapısal yeniden düzenlemenin ortaya çıkması için ana mekanizma, bir veya birkaç kromozomda, daha sonra ortaya çıkan parçaların yeniden birleşmesi ile bir kopmadır.

Sitogenetik tanı için klinik endikasyonlar
Sitogenetik araştırma yöntemi, tıbbi ve genetik danışmanlıkta ve doğum öncesi teşhiste laboratuvar teşhis yöntemleri arasında lider bir yere sahiptir. Ancak, kişi kesinlikle hedefe bağlı kalmalıdır.
hastaları karyotip çalışmasına yönlendirmek için endikasyonlar.

Doğum öncesi tanı için ana endikasyonlar:
ailedeki önceki çocukta kromozomal anormallik;
kromozom anormalliği olan ölü doğmuş bir bebek;
ebeveynlerde kromozomal yeniden düzenlemeler, kromozomal mozaisizm veya cinsiyet kromozomu anöploidi;
annede kan serumu çalışmasının sonuçları, fetüste (risk grubu) kromozomal anormallik riskinin arttığını gösterir;
annenin yaşı;
ultrason muayenesi sırasında ortaya çıkan fetal anomaliler;
önceki bir sitogenetik çalışma sırasında fetüste mozaisizm şüphesi;
kromozomal kararsızlığı olan bir sendrom şüphesi.

Doğum sonrası tanı sırasında karyotip çalışmasının, hastanın aşağıdaki durumlarda yapılması önerilir:
birincil veya ikincil amenore veya erken menopoz;
anormal spermogram - azospermi veya şiddetli oligospermi;
büyüme (düşük, yüksek büyüme) ve kafa boyutunda (mikro, makrosefali) klinik olarak belirgin sapmalar;
anormal cinsel organlar;
anormal bir fenotip veya dismorfizm;
konjenital malformasyonlar;
zihinsel gerilik veya gelişimsel engeller;
silme / mikrodelesyon / çoğaltma sendromunun belirtileri;
Kadınlarda X'e bağlı çekinik hastalık;
kromozomal instabilite sendromlarının klinik belirtileri;
kemik iliği transplantasyonundan sonra izleme sırasında.

Sitogenetik çalışmalar evli bir çiftte yapılmalıdır:
doğum öncesi tanı sırasında bulunan fetüste kromozomal anormallikler veya olağandışı kromozom varyantları ile;
tekrarlanan düşükler (3 veya daha fazla); ölü doğum, neonatal fetal ölüm, etkilenen fetüsün muayene edilememesi;
çocuğun kromozomal anormalliği veya olağandışı kromozomal varyantı varsa;
etiyolojisi bilinmeyen kısırlık.

Sitogenetik bir çalışmanın endikasyonu, hastanın akrabalarının varlığıdır:
kromozomal yeniden düzenlemeler;
muhtemelen kromozomal kökenli olan zeka geriliği;
üreme kayıpları, fetüsün konjenital malformasyonları veya kaynağı bilinmeyen ölü doğum.

FISH çalışması için endikasyonlar:
moleküler sitogenetik teşhisin mevcut olduğu mikrodelesyon sendromu şüphesi (uygun DNA problarının varlığı);
anamnestik verilere göre mikrodelesyon sendromu riskinde artış;
belirli bir kromozomal sendrom için mozaisizmi düşündüren klinik belirtiler;
donör ve alıcının farklı cinsiyetten olduğu kemik iliği nakli sonrası koşullar;
FISH yönteminin daha ileri tedaviler için yararlı olabileceği standart bir sitogenetik çalışmada kromozomal anormallik şüphesi
anomalinin doğasının açıklığa kavuşturulması veya karakteristik klinik belirtilerin olduğu durumlarda;
bir fazlalık işaretleyici kromozomun varlığı;
Gizli kromozomal yeniden düzenleme şüphesi.

Metafazların analizinde FISH yöntemi gösterilmektedir:
işaretleyici kromozomlar ile;
kromozom üzerinde bilinmeyen ek materyal;
kromozomal yeniden düzenlemeler;
bir kromozomal segmentin şüpheli kaybı;
mozaisizm.

FISH yöntemi, fazlar arası çekirdeklerin analizinde gösterilmiştir:
sayısal kromozomal anormallikler ile;
kopyalar;
bölümler;
kromozomların yeniden düzenlenmesi;
kromozomal cinsiyetin belirlenmesi;
gen amplifikasyonu.

Sitogenetik araştırma yöntemleri:
Metafaz kromozomlarının karakteristik özelliklerinin incelenmesi ve tanımlanması, pratik sitogenetik için özellikle önemlidir. Bir grup içindeki bireysel kromozomlar, diferansiyel boyama teknikleri kullanılarak tanınır. Bu yöntemler, kromozomların ana moleküler bileşenlerinin kompleksinin özellikleriyle belirlenen uzunluk boyunca kromozom yapısının heterojenliğini tespit etmeyi mümkün kılar - DNA ve proteinler. Bir karyotipteki bireysel kromozomları tanıma sorunu, insanlarda kromozomal hastalıkların sitogenetik teşhisinin geliştirilmesi için önemlidir.

Sitogenetik araştırma yöntemleri doğrudan ve dolaylı olarak ikiye ayrılır. Hızlı bir sonuca ihtiyaç duyulan ve vücutta bölünen hücrelerin kromozomlarının preparatlarının elde edilmesinin mümkün olduğu durumlarda direkt yöntemler kullanılır. Dolaylı yöntemler, zorunlu bir adım olarak, hücrelerin yapay besin ortamında az çok uzun süreli kültürlenmesini içerir. Kısa süreli ekimi (birkaç saatten 2-3 güne kadar) içeren yöntemler ara bir pozisyondadır.

Doğrudan ve dolaylı yöntemlerle sitogenetik araştırmanın ana amacı, mitozun metafaz aşaması ve mayozun çeşitli aşamalarıdır. Mitozun metafazı, sitogenetik araştırmanın ana konusudur, çünkü bu aşamada kromozomların doğru tanımlanması ve anomalilerinin tanımlanması mümkündür. Mayoz bölünmedeki kromozomlar, doğası gereği mitozun metafazında bulunmayan belirli yeniden düzenleme türlerini saptamak için incelenir.

Sitogenetik çalışmalar için biyolojik materyal. Hücre kültürü işleme. Kromozomal preparatların hazırlanması
Biyopsi için uygun olan herhangi bir dokunun hücreleri, insan kromozomlarını elde etmek ve bunları incelemek için materyal olarak kullanılabilir. Çoğu zaman periferik kan, cilt fibroblastları, kemik iliği, amniyotik sıvı hücreleri, koryonik villuslar kullanılır. Kromozomların incelenmesi için en erişilebilir, insan periferik kan lenfositleridir.

Şu anda, pratik olarak dünyanın tüm laboratuvarlarında, bir lenfosit kültürünü evrelemek için tam periferik kan kullanan bir yöntem kullanılmaktadır. Kübital damardan önceden 1-2 ml kan alınır, steril bir test tüpüne veya heparin solüsyonlu şişeye alınır. Bir flakonda kan, buzdolabında 4-6 °C sıcaklıkta 24-48 saat saklanabilir. Lenfosit kültürünün ayarlanması özel bir kutu odasında veya steril koşullarda laminar akış kabini altında bir çalışma odasında gerçekleştirilir. Bu koşullar, patojenik floranın kan kültürüne girmesini önlemek için zorunludur. Kan veya başka materyal kontaminasyonu şüphesi varsa, kültür karışımına antibiyotik eklenmelidir. Kültür karışımına sahip şişeler, 72 saat boyunca +37 °C sıcaklıkta bir termostatta inkübe edilir (aktif büyüme ve hücre bölünmesi devam etmektedir). Hücre kültürlerinin işlenmesinde ve bunlardan kromozom preparatlarının hazırlanmasında metodolojik tekniklerin temel amacı, hazırlıkta uzunluğu tahmin etmenin mümkün olduğu böyle bir kromozom dağılımına sahip yeterli sayıda metafaz plakası elde etmektir, setin her bir kromozomunun şekli ve diğer morfolojik özellikleri.

Mitozun metafazında hücrelerin birikmesi ve preparasyonda yüksek kaliteli plakaların üretilmesi, bir dizi ardışık prosedür kullanılarak gerçekleşir:
kolşinizasyon - hücrelerin metafaz aşamasında mitozu bloke eden sitostatik kolşisin veya kolsemide maruz kalması;
kültürlerin hipotansiyonu;
hücrelerin bir metil alkol ve asetik asit karışımı ile sabitlenmesi;
bir cam slayta bir hücre süspansiyonu uygulamak.

Hücre kültürlerinin kolkinizasyonu, fiksasyon başlamadan 1.5-2 saat önce gerçekleştirilir. Kolşisin uygulamasından sonra hücre kültürü şişeleri bir termostatta inkübe etmeye devam eder. İnkübasyonun sonunda her şişeden alınan kültür karışımı temiz santrifüj tüplerine dökülerek santrifüj edilir. Daha sonra hücre tortusuna önceden +37 ° C sıcaklığa ısıtılmış hipotonik bir potasyum klorür çözeltisi eklenir.

Hipotansiyon, bir termostatta +37 ° C sıcaklıkta 15 dakika boyunca gerçekleştirilir. Hipotonik KCI çözümü, slayt üzerinde daha iyi kromozom saçılımını destekler. Hipotansiyondan sonra hücreler santrifüj ile çökeltilir ve sabitlenir. Fiksasyon, asetik asit ile bir metil (veya etil) alkol karışımı ile gerçekleştirilir.

Son aşama, her birinde kromozom setinin bütünlüğünü, eksiksizliğini korurken iyi "yayılmış" metafaz plakaları elde etmek için kromozomal preparasyonların hazırlanmasıdır. Islak, soğutulmuş slaytlara bir hücre süspansiyonu uygulanır, ardından camlar oda sıcaklığında kurutulur ve işaretlenir.

Diferansiyel kromozom boyama yöntemleri
1971'den beri sitogenetikte, bir kümenin her bir kromozomunu uzunluğu boyunca farklı şekilde boyamayı mümkün kılan yöntemler yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu yöntemlerin pratik önemi, diferansiyel boyamanın, her bir kromozom için spesifik uzunlamasına boyama modeli nedeniyle tüm insan kromozomlarını tanımlamayı mümkün kılması gerçeğinde yatmaktadır. Kromozomların ana boyama substratı proteinlerle birlikte bir DNA kompleksi olduğundan, bir bazik boyadan oluşan herhangi bir boya renklendirme için uygun olabilir. Sitogenetik çalışmaların pratiğinde, en yaygın olarak aşağıdaki yöntemler kullanılmaktadır.

G-leke yöntemi, gerekli reaktiflerin basitliği, güvenilirliği ve bulunabilirliği nedeniyle en yaygın yöntemdir. Boyamadan sonra, her bir kromozom çifti, genellikle G-segmentleri olarak adlandırılan farklı renkli heterokromatin (koyu) ve ökromatin (açık) bölümlerinin değişmesi nedeniyle uzunluk olarak çizgili hale gelir. C boyama yöntemi, kromozomların yalnızca bazı bölgelerinin tanımlanmasını sağlar. Bunlar, kromozom 1, 9 ve 16'nın uzun kollarının pericentromerik bölgelerinde ve Y kromozomunun uzun kolunda ve ayrıca akrosentrik kromozomların kısa kollarında lokalize olan heterokromatin bölgeleridir. Kromozom preparasyonlarını boyamanın R-yöntemi, G-yöntemine ters olarak bir diferansiyel segmentasyon modeli gösterir. Bu yöntem, terminal bölgelerin dahil olduğu küçük yeniden düzenlemelerin tanımlanması için çok önemli olan kromozomların distal segmentlerini iyi boyar. Q boyama yöntemi, setin bireysel kromozomlarının diferansiyel floresan boyamasını sağlar, her bir homolog çiftini tanımlamanıza ve ayrıca bir Y kromatin gövdesinin lüminesansı ile interfaz çekirdeklerinde bir Y kromozomunun varlığını belirlemenize olanak tanır.

Kromozom analizinin prensipleri
Çalışmanın zorunlu bir aşaması, x10 oküler ve x100 daldırma objektifi ile bin kat büyütme (x1000) kullanılarak bir mikroskop altında kromozomların görsel analizidir. Araştırma için kromozomal preparasyonların kalitesi ve uygunluğunun yanı sıra analiz için metafaz plakalarının seçimi düşük büyütmede (x100) gerçekleştirilir. Araştırma için, iyi renklendirilmiş, iyi bir kromozom dağılımına sahip eksiksiz metafaz plakaları seçin. Araştırmacı toplam kromozom sayısını hesaplar ve homologların çizgilerini karşılaştırarak ve ayrıca gözlenen modeli kromozomların sitogenetik haritaları (diyagramları) ile karşılaştırarak her kromozomun yapısını değerlendirir.

Görüntü analizi için bilgisayar sistemlerinin kullanılması, bir sitogenetistin görevini büyük ölçüde kolaylaştırır, çalışmasının kalitesini artırır ve araştırma sonuçlarının hızlı ve kolay belgelenmesi için bir fırsat sağlar. Yüksek kalitede bir çalışma sağlamak için, her numunenin sitogenetik çalışmasına iki uzmanın katılması önerilir. Çalışmayı onaylayan belge, taranan hücrelerin koordinatlarını, her birinde bulunan kromozom sayısını, tespit edilen yeniden düzenlemeleri, karyotip formülünü ve sonucu, ayrıca hastanın soyadını, tarihini ve numarasını gösteren protokoldür. araştırmayı yapan doktor(lar)ın soyadı ve imzası. ... Kromozomların slaytları ve görüntüleri daha sonra gözden geçirilmek üzere saklanmalıdır.

ULUSLARARASI SİTOGENETİK İSİMLENDİRME SİSTEMİ'NE GÖRE KROMOZOMAL ANOMALİLERİN TANIMLANMASI İÇİN TEMEL KURALLAR
Karyotip formülünün kaydı, Uluslararası İnsan Sitogenetik Adlandırma Sisteminin güncel versiyonuna uygun olarak gerçekleştirilmelidir. Klinik sitogenetik uygulamada en sık karşılaşılan terminoloji kullanımının yönleri aşağıda tartışılmaktadır.

Kromozomların sayısı ve morfolojisi:
Karyotipte kromozomlar büyüklüklerine ve sentromer konumlarına göre kolayca ayırt edilebilen yedi gruba (A-G) ayrılır. Otozomlar 1'den 22'ye kadar olan kromozomlardır, cinsiyet kromozomları X ve Y'dir.
Grup A (1-3) - sentromerin boyutu ve konumu ile birbirinden ayırt edilebilen büyük metasentrik kromozomlar.
Grup B (4-5) - büyük submetasentrik kromozomlar.
Grup C (6-12, X) - orta büyüklükte metasentrik ve submetasentrik kromozomlar. X kromozomu, bu gruptaki en büyük kromozomlardan biridir.
D Grubu (13-15) - uyduları olan orta büyüklükte akrosentrik kromozomlar.
E Grubu (16-18) - nispeten küçük metasentrik ve submetasentrik kromozomlar.
F Grubu (19-20) - küçük metasentrik kromozomlar.
Grup G (21-22, Y) - uyduları olan küçük akrosentrik kromozomlar. Y kromozomunun uydusu yoktur.

Her kromozom, kesinlikle sınırlı alanlarda (alanlarda) kromozom kollarının uzunluğu boyunca yer alan sürekli bir çizgi dizisinden oluşur. Kromozomal bölgeler her kromozoma özeldir ve bunların tanımlanması için gereklidir. Çizgiler ve bölgeler, her bir kolun uzunluğu boyunca sentromerden telomere kadar numaralandırılmıştır. Bölgeler, iki bitişik şerit arasında bulunan bir kromozomun parçalarıdır. Kromozomların kısa ve uzun kollarını belirtmek için aşağıdaki semboller kullanılır: p - kısa kol ve q - uzun kol. Sentromer (sep) 10 sembolü ile gösterilir, sentromerin kısa kola bitişik kısmı p10 ve uzun kola q10'dur. Centromere en yakın alan 1, sonraki alan 2 olarak belirlenir ve bu şekilde devam eder.

Kromozomları belirtmek için dört basamaklı semboller kullanılır:
1. karakter - kromozom sayısı;
2. karakter (p veya q) - kromozom kolu;
3. karakter - bölge numarası (site);
4. karakter, bu alandaki şerit numarasıdır.

Örneğin, 1p31 kaydı kromozom 1'i, onun kısa kolunu, bölge 3'ü, şerit 1'i gösterir. Bir şerit alt bantlara bölünmüşse, şeridin tanımından sonra bir nokta konur, ardından her alt bandın numarası yazılır. Alt bantlar, şeritler gibi, sentromerden telomere doğru numaralandırılmıştır. Örneğin, 1p31 bandında, üç alt bant ayırt edilir: 1p31.1, 1p31.2 ve 1p31.3, bunlardan 1p31.1 alt bandı merkeze yakın ve 1p31.3 alt bandı uzaktır. Alt bantlar daha da alt bölümlere ayrılırsa, bunlar noktalama işaretleri olmadan sayılarla numaralandırılır. Örneğin, 1p31.1 alt bandı 1p31.11,1p31.12, vb.'ye bölünmüştür.

NORMAL VE ANOMALOZ KARYOTİPİ TANIMLAMAK İÇİN GENEL İLKELER
Karyotip açıklamasında, ilk madde cinsiyet kromozomları dahil toplam kromozom sayısını gösterir. İlk sayı, girişin geri kalanından virgülle ayrılır, ardından cinsiyet kromozomları kaydedilir. Otozomlar yalnızca anormallikler durumunda belirlenir.

Normal bir insan karyotipi şöyle görünür:
46, XX - normal kadın karyotipi;
46, XY - normal erkek karyotip.

Kromozomal anormalliklerde, anormalliğin türü ne olursa olsun, önce cinsiyet kromozomu anormallikleri kaydedilir, ardından artan sayılarda otozomal anormallikler takip edilir. Her anomaliyi virgülle ayırın. Harf gösterimleri, yapısal olarak yeniden düzenlenmiş kromozomları tanımlamak için kullanılır. Yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom, yeniden düzenlemenin türünü gösteren sembolden sonra parantez içinde yazılır, örneğin: inv (2), del (4), r (18). Yeniden düzenlemede iki veya daha fazla kromozom yer alıyorsa, her birinin sayısının gösterimleri arasına noktalı virgül (;) yerleştirilir.

(+) veya (-) işaretleri bir anormalliği belirtmek için bir kromozomun önüne yerleştirilir, ek veya eksik bir kromozomu (normal veya anormal) belirtir, örneğin: + 21, -7, + der (2). Ayrıca, (p veya q) sembolünden sonra kromozom kolunun uzunluğundaki bir azalmayı veya artışı belirtmek için kullanılırlar; bu amaçla, yukarıdaki işaretler yalnızca metinde kullanılabilir, ancak karyotip açıklamasında kullanılamaz, örneğin: 4p +, 5q-. Heterokromatik bölümlerin, uyduların ve uyduların boyutlarını tanımlarken, (+) (artış) veya (-) (düşüş) işareti, ilgili sembolün belirtilmesinden hemen sonra yerleştirilir, örneğin: 16qh +, 21ps +, 22pstk +. Çarpma işareti (x), yeniden düzenlenmiş kromozomların çoklu kopyalarını tanımlamak için kullanılır, ancak normal kromozomların çoklu kopyalarını tanımlamak için kullanılamaz, örneğin: 46, XX, del (6) (q13q23) x2. Anormalliklerin alternatif yorumlarını belirtmek için (оr) sembolü kullanılır, örneğin: 46, XX, del (8) (q21.1) veya i (8) (p10).

Farklı klonların karyotipleri, bir eğik çizgi (/) ile ayrılır. Belirli bir klondaki mutlak hücre sayısını belirtmek için karyotip tanımından sonra köşeli parantezler yerleştirilir. Farklı klonların oluşum nedenini belirtmek için, klonların tanımından önce verilen mos (mozaiklik - aynı zigottan kaynaklanan hücre hatları) ve chi (kimera - farklı zigotlardan kaynaklanan hücre hatları) sembolleri kullanılır. karyotip. Karyotipleri listelerken, normal diploid klon her zaman en son belirtilir, örneğin: mos47, XY, + 21/46, XY; mos47, XXY / 46, XY.

Birkaç anormal klon varsa, kayıt, büyüklüklerini artırma sırasına göre gerçekleştirilir: ilki en sık karşılaşılanıdır, ardından azalan sırada. En yenisi normal klondur, örneğin: mos45, X / 47, XXX / 46, XX. Benzer bir gösterim, iki normal klonlu bir karyotipte kullanılır, örneğin: chi46, XX / 46, XY. Karyotipte, biri sayısal anomali, diğeri yapısal değişiklik olmak üzere iki anormal klon varsa, önce sayısal anomaliye sahip klon kaydedilir. Örneğin: 45, X / 46, X, i (X) (q10).

Her iki klonda da sayısal anormallikler olduğunda, ilk olarak daha düşük seri numarasına sahip otozoma sahip klon kaydedilir, örneğin: 47, XX, + 8/47, XX, + 21; cinsiyet kromozomu anormallikleri olan bir klon her zaman ilk sıraya konur, örneğin: 47, XXX / 47, XX, + 21.

Karyotipin haploid veya poliploid olduğu, kromozom sayısından ve diğer tanımlamalardan, örneğin: 69, XXY'den açıkça anlaşılacaktır. Değiştirilen tüm kromozomlar, uygun ploidi seviyesine göre etiketlenmelidir, örneğin: 70, XXY, + 21.

Anormal kromozomun maternal veya baba kaynaklı kökeni, tarif edilen anomaliden sonra sırasıyla mat ve pat sembolleriyle gösterilir, örneğin: 46, XX, t (5; 6) (q34; q23) mat, inv (14) ( q12q31) pat; 46, XX, t (5; 6) (q34; q23) mat, inv (14) (q12q31) mat. Anne babanın kromozomlarının verilen anomaliye göre normal olduğu biliniyorsa, yeni olarak kabul edilir ve denovo (dn) sembolü ile gösterilir, örneğin: 46, XY, t (5; 6) ( q34; q23) mat, inv (14) ( q12q31) dn.

Sayısal kromozom anormalliklerinin tanımı:
(+) veya (-) işareti, sayısal anomalileri tanımlarken ek bir kromozomun kaybını veya alınmasını belirtmek için kullanılır.
47, XX, + 21 - trizomi 21 ile karyotip.
48, XX, + 13, + 21 - trizomi 13 ve trizomi 21 ile karyotip.
45, XX, -22 - monozomi 22 ile karyotip.
46, XX, + 8, -21 - trizomi 8 ve monozomi 21 ile karyotip.
Bu kuralın bir istisnası, (+) ve (-) işaretleri kullanılmadan kaydedilen cinsiyet kromozomlarının yapısal anormallikleridir.
45, X - bir X kromozomlu karyotip (Shereshevsky-Turner sendromu).
47, XXY - iki X kromozomlu ve bir Y kromozomlu karyotip (Klinefelter sendromu).
47, XXX - üç X kromozomlu karyotip.
47, XYY - bir X kromozomu ve iki Y kromozomu olan karyotip.
48, XXXY - üç X kromozomlu ve bir Y kromozomlu karyotip.

Yapısal kromozom anormalliklerinin tanımı
Yapısal değişikliklerin anlatılmasında hem kısa hem de detaylı kayıt sistemleri kullanılmaktadır. Kısa sistemi kullanırken, yalnızca kromozomal yeniden düzenlemenin türü ve kırılma noktaları belirtilir. Kromozom anormalliğinin türü, anormalliğe dahil olan kromozom ve parantez içindeki kırılma noktaları kaydedilir. Kısa sistem, bazen tümör karyotiplerinin analizinde ortaya çıkan karmaşık kromozomal yeniden düzenlemeleri açık bir şekilde tanımlamayı mümkün kılmaz.

Yapısal değişiklikler için özlü atama sistemi
Aynı kromozomdaki iki kırılmadan kaynaklanan yeniden düzenlemeye her iki kol da dahilse, kısa koldaki kırılma noktası, uzun koldaki kırılma noktasının önüne kaydedilir: 46, XX, inv (2) (p21q31). Bir kromozom kolunda iki kırılma noktası olduğunda, önce sentromere yakın olan kırılma noktası belirtilir: 46, XX, inv (2) (p13p23). Yeniden düzenlemeye iki kromozomun dahil olduğu durumda, ya daha düşük sıra numaralı kromozom ya da cinsiyet kromozomu ilk olarak belirtilir: 46, XY, t (12; 16) (q13; p11.1); 46, X, t (X; 18) (p11.11; q11.11).

Kuralın istisnası, bir kromozomun bir parçası başka bir kromozomun bölgesine yerleştirildiğinde, üç kırılma noktası olan yeniden düzenlemelerdir. Bu durumda, bir cinsiyet kromozomu veya daha düşük bir seri numarasına sahip bir kromozom olsa bile, önce alıcı kromozom kaydedilir ve donör kromozom son olarak kaydedilir: 46, X, ins (5; X) (p14; q21q25); 46, XY, ins (5; 2) (p14; q22q32). Yeniden düzenleme bir kromozomu etkiliyorsa, ilk olarak yerleştirmenin oluşturulduğu segmentteki kırılma noktaları belirtilir. Doğrudan yerleştirme durumunda, önce sentromere yakın olan eklenen parçanın kırılma noktası ve ardından distal kırılma noktası kaydedilir. Ters ekleme ile bunun tersi doğrudur.

Üç farklı kromozomun dahil olduğu translokasyonları belirtmek için, ilk olarak cinsiyet kromozomunu veya daha düşük sıra numaralı kromozomu, ardından ilk kromozomdan bir parça alan kromozomu ve son olarak, parçayı veren kromozomu belirtin. ilk kromozom. 46, XX, t (9; 22; 17) (q34; q11.2; q22) - 9q34'ün distal bölgesine karşılık gelen, kromozom 22'ye transfer edilen kromozom 9'un bir parçası, segment 22q11.2'ye, bir parça 22q11.2'nin distal bölgesine karşılık gelen kromozom 22, 17q22 segmentinde kromozom 17'ye aktarılır ve 17q22'nin distal bölgesine karşılık gelen kromozom 17'nin bir parçası, segment 9q34'te kromozom 9'a aktarılır.

Yapısal değişiklikler için ayrıntılı tanımlama sistemi. Ayrıntılı atama sistemine göre, kromozomların yapısal yeniden düzenlemeleri, içlerindeki bantların bileşimi ile belirlenir. Özlü sistemde kullanılan tüm tanımlamalar ayrıntılı sistemde korunur. Ancak ayrıntılı sistemde, yeniden düzenlenmiş kromozomlardaki bantların kompozisyonunun ek semboller kullanılarak ayrıntılı bir açıklaması verilir. İki nokta üst üste (:) bir kırılma noktasını ve çift iki nokta üst üste (: :) bir arayı ve ardından bir yeniden birleşmeyi belirtir. Ok (->), kromozom parçalarının transfer yönünü gösterir. Kromozom kollarının uçları ter (terminal) sembolü ile gösterilir, pter veya qter sırasıyla kısa veya uzun kolun sonunu belirtir. Sep sembolü bir sentromeri belirtmek için kullanılır.

Kromozomal yeniden düzenleme türleri
Menşei bilinmeyen ek materyal. Ekleme sembolü (Lat. Additio - eklemeden), bir kromozomal bölgeye veya banda bağlı, kökeni bilinmeyen ek materyali belirtmek için kullanılır. Terminal bölgeye eklenen ek materyal, kromozom kolunun uzunluğunda bir artışa neden olacaktır. Her iki kolda da kökeni bilinmeyen ek materyale sahip kromozomlar tanımlanırken, kromozom numarasının önüne der sembolü yerleştirilir. Bir kromozomun bir koluna bilinmeyen ek materyal eklenirse, açıklama için ins ve (?) sembolleri kullanılır.

Silmeler. Del sembolü, terminal (terminal) ve geçiş reklamı silmelerini belirtmek için kullanılır:
46, XX, del (5) (q13)
46, XX, del (5) (pter-> q13 :)
(:) işareti, kırılmanın 5q13 bandında meydana geldiği anlamına gelir, sonuç olarak kromozom 5, sentromer ile 5q13 segmenti arasına yerleştirilmiş kısa bir kol ve uzun bir kolun bir kısmından oluşur.
46, XX, del (5) (q13q33)
46, XX, del (5) (pter-> q13 :: q33-> qter)
İşareti (: :), kromozom 5'in uzun kolunun 5ql3 ve 5q33 bantlarının kopması ve yeniden birleşmesi anlamına gelir. Bu bantlar arasındaki kromozom segmenti silinir.

Türev veya türev kromozomlar (der), iki veya daha fazla kromozomu etkileyen yeniden düzenlemelerin yanı sıra bir kromozomdaki çoklu yeniden düzenlemelerin bir sonucu olarak ortaya çıkan kromozomlardır. Türev kromozomun sayısı, türev kromozomla aynı sentromere sahip olan bozulmamış kromozomun sayısına karşılık gelir:
46, XY, der (9) del (9) (p12) del (9) (q31)
46, XY, der (9) (: p12-> q31 :)
Türev kromozom 9, sırasıyla 9p12 ve 9q31 bantlarında kırılma noktaları ile kısa ve uzun kollarda meydana gelen iki terminal delesyonun sonucudur.
46, XX, der (5) (5) (p15.1) del (5) (q13) ekle
46, XX, der (5) (? :: p15.1- "q13 :)
5p15.1 bandına bağlı bilinmeyen ek materyal ve 5q13 bandının distalindeki uzun kolun bir terminal delesyonu ile türev kromozom 5.

Disentrik kromozomlar. Kalıp sembolü, disentrik kromozomları tanımlamak için kullanılır. Disentrik bir kromozom, bir veya iki normal kromozomun yerini alır. Bu nedenle, eksik normal kromozomları belirtmeye gerek yoktur.
45, XX, dik (13; 13) (q14; q32)
45, XX, dik (13; 13) (13pter-> 13ql4 :: 13q32- "13pter)
Kopma ve yeniden birleşme, iki homolog kromozom 13 üzerinde 13ql4 ve 13q32 bantlarında meydana geldi ve bir disentrik kromozom oluşumu ile sonuçlandı.

Kopyalar. Kopyalar, dup sembolü ile gösterilir; düz ve ters olabilirler.
46, XX, çift (1) (q22q25)
46, XX, dup (1) (pter-> q25 :: q22-> qter)
lq22 ve lq25 bantları arasındaki bir segmentin doğrudan kopyalanması.
46, XY, çift (1) (q25q22)
46, XY, dup (1) (pter-> q25 :: q25-> q22 :: q25-> qter) veya (pter-> q22 :: q25- "q22 :: q22-> qter)
lq22 ve lq25 bantları arasındaki segmentin ters kopyalanması. Unutulmamalıdır ki, yalnızca ayrıntılı bir sistem, tersine çevrilmiş çoğaltmayı tanımlamayı mümkün kılar.

inversiyonlar. inv sembolü, para- ve perisentrik inversiyonları tanımlamak için kullanılır.
46, XX, env (3) (q21q26.2)
46, XX, inv (3) (pter-> q21 :: q26.2-> q21 :: q26.2-> qter)
Kromozom 3'ün uzun kolunun 3q21 ve 3q26.2 bantlarında kopma ve yeniden birleşmenin meydana geldiği parasentrik inversiyon.
46, XY, env (3) (p13q21)
46, XY, inv (3) (pter- "pl3 :: q21-> p13 :: q21-> qter)
Kısa kolun 3p13 şeridi ile kromozom 3'ün uzun kolunun 3q21 şeridi arasında kopma ve yeniden birleşmenin meydana geldiği perisentrik inversiyon. Sentromer dahil bu şeritler arasındaki bölge 180 ° ters çevrilir.

Eklemeler. ins sembolü, doğrudan veya ters eklemeyi belirtmek için kullanılır. Yerleştirme bölgesinin yakın ucu, ikinci ucuna göre yakın konumda olduğunda, bir yerleştirme düz olarak kabul edilir. Ters yerleştirme, yerleştirme bölgesinin proksimal ucunu uzak bir konuma yerleştirir. Ekleme türü (doğrudan veya ters çevrilmiş), sırasıyla dir ve inv ile de gösterilebilir.
46, XX, ins (2) (pl3q21q31)
46, XX, ins (2) (pter-> p13 :: q31-> q21 :: pl3- "q21 :: q31-qter)
Doğrudan yerleştirme, yani dir ins (2) (p13q21q31), uzun kolun 2q21 ve 2q31 segmentleri ile 2. kromozomun kısa kolunun 2p13 segmenti arasında meydana geldi. 2q21 ve 2q31 segmentleri arasına uzun kol kromozomunun bir bölümü yerleştirilir. segment 2p13 bölgesindeki kısa kola. Yeni konumda, 2q21 segmenti, 2q31 segmentinden daha merkeze daha yakın kalır.
46, XY, inç (2) (pl3q31q21)
46, XY, ins (2) (pterH> pl3 :: q21-> q31 :: pl3-> q21 :: q31- "qter)
Bu durumda, eklenen bölge ters çevrilir, yani inv ins (2) (p13q31q21). İç metinde, 2q21 segmenti, 2q31 segmentinden daha merkezden uzaktadır. Böylece, bölümlerin sentromere göre konumu değişmiştir.

İzokromozomlar. i sembolü, iki özdeş koldan oluşan kromozomlar olan izokromozomları tanımlamak için kullanılır. İzokromozomlardaki kırılma noktaları, p10 ve q10 sentromerik bölgelerinde lokalizedir.
46, XX, ben (17) (q10)
46, XX, i (17) (qter- "q10 :: q10 -> qter)
17. kromozomun uzun kolu boyunca izokromozom ve kırılma noktası 17q10'da belirtilmiştir. Karyotip, bir normal kromozoma ve bir yeniden düzenlenmiş kromozom 17'ye sahiptir.
46, X, ben (X) (q10)
46, X, i (X) (qter- "q10 :: q10-> qter)
Uzun kol boyunca bir normal X kromozomu ve bir X izokromozomu.

Kırılgan bölgeler (fra) normal polimorfizm olarak ortaya çıkabilir ve kalıtsal hastalıklar veya fenotipik anormallikler ile ilişkili olabilir.
46, X, fra (X) (q27.3)
Dişi karyotipteki X kromozomlarından birinin Xq27.3 alt bandındaki kırılgan bölge.
46, Y, fra (X) (q27.3)
Erkek karyotipinde X kromozomunun Xq27.3 alt bandındaki kırılgan bölge.

Bir işaretleyici kromozom (etiket), hiçbir parçası tanımlanamayan, yapısal olarak değiştirilmiş bir kromozomdur. Anormal kromozomun herhangi bir parçası tanımlanırsa, türetilmiş kromozom (der) olarak tanımlanır. Bir karyotip tanımlanırken mar sembolünün önüne (+) işareti konur.
47, XX, + mar
Bir ek işaretleyici kromozom.
48, X, t (X; 18) (p11.2; q11.2) + 2mar
t (X; 18) translokasyonuna ek olarak iki işaret kromozomu.

Halka kromozomları r sembolü ile gösterilir, bir veya daha fazla kromozomdan oluşabilirler.
46, XX, r (7) (p22q36)
46, XX, r (7) (:: p22-> q36: :)
Bu kırılma noktalarının distalinde yer alan kromozom bölgelerinin kaybı ile 7p22 ve 7q36 segmentlerinde rüptür ve yeniden birleşme meydana geldi.
Halka kromozomunun sentromeri bilinmiyorsa, ancak halkada bulunan kromozomların segmentleri biliniyorsa, halka kromozomları türevler (der) olarak tanımlanır.
46, XX, der (1) r (1; 3) (p36.1q23; q21q27)
46, XX, der (1) (:: lp36.1-> 1q23 :: 3q21-> 3q27: :)

Translokasyonlar. karşılıklı translokasyonlar
Translokasyonları (t) tanımlamak için, diğer kromozomal yeniden düzenlemelerin tanımıyla aynı prensipler ve kurallar kullanılır. Homolog kromozomları ayırt etmek için, homologlardan birinin altı tek bir alt çizgi (_) ile çizilebilir.
46, XY, t (2; 5) (q21; q31)
46, XY, t (2; 5) (2pter2q21 :: 5q31-> 5qter; 5pter 5q31 :: 2q21-> 2qter)
Ayrılma ve yeniden birleşme 2q21 ve 5q31 segmentlerinde gerçekleşti. Kromozomlar, bu segmentlerin distalindeki bölgeleri değiş tokuş etti. Önce daha düşük seri numarasına sahip kromozom gösterilir.
46, X, t (X; 13) (q27; ql2)
46, X, t (X; 13) (Xpter-> Xq27 :: 13ql2-> 13qter; 13pter-> 3q 12 :: Xq27-> Xqter)
Bölünme ve birleşme, Xq27 ve 13q12 segmentlerinde gerçekleşti. Bu sitelerin distalindeki segmentler ters çevrildi. Cinsiyet kromozomu translokasyona dahil olduğu için önce kaydedilir. Doğru gösterimin şu şekilde olduğuna dikkat edin - 46, X, t (X; 13), 46, XX, t (X; 13) değil.
46, t (X; Y) (q22; q1, 1.2)
46, t (X; Y) (Xpter-> Xq22 :: Yq11.2-> Yqter; Ypter-> Yq11.2 :: Xq22-> Xqter)
Kırılma noktaları Xq22 ve Yq11 olan X ve Y kromozomları arasında karşılıklı translokasyon. 2.
Tüm kromozomal kolları içeren translokasyonlar, p10 ve q10 sentromerik bölgelerindeki kırılma noktalarını gösteren kaydedilebilir. Dengeli translokasyonlarda, cinsiyet kromozomundaki veya daha düşük seri numaralı kromozomdaki kırılma noktası p10 olarak gösterilir.
46, XY, t (4; 3) (p10; q10)
46, XY, t (1; 3) (lpteMlpl0 :: 3ql0-> 3qter; 3pter-> 3p40 :: 4q40-> 4qter)
1. kromozomun kısa kollarının sentromer ile 3. kromozomun uzun kollarına ve 1. kromozomun uzun kollarının 3. kromozomun kısa kollarına katıldığı tüm kromozom kollarının karşılıklı translokasyonu.
Tüm kromozomal kolların dengesiz translokasyonları durumunda, yeniden düzenlenmiş kromozom bir türev (der) olarak belirlenir ve iki normal kromozomun yerini alır.
45, XX, der (1; 3) (p10; q10)
45, XX, der (1; 3) (1pter-> 1p10 :: 3q10-> 3qter)

Kromozom 1'in kısa kolu ve kromozom 3'ün uzun kolundan oluşan bir türev kromozom. Eksik kromozom 1 ve 3, bir türev kromozom ile değiştirildikleri için etiketlenmezler. Karyotip böylece bir normal kromozom 1, bir normal kromozom 3 ve bir türev kromozom der (l; 3) içerir.

Robertsonian translokasyonları
Bu, akrosentrik kromozom 13-15 ve 21-22'nin uzun kollarının merkezi füzyonu ile bu kromozomların kısa kollarının eşzamanlı kaybından kaynaklanan özel bir translokasyon türüdür. Tüm omuzları içeren dengesiz translokasyonları tanımlama ilkeleri, (der) sembolünü kullanarak Robertsonian translokasyonlarını tanımlamaya da uygulanabilir. Rob sembolü bu translokasyonları tanımlamak için de kullanılabilir, ancak edinilmiş anomalileri tanımlamak için kullanılamaz. Translokasyona dahil olan kromozomların kırılma noktaları q10 bölgelerinde belirtilmiştir.
45, XX, der (13; 21) (q10; q10)
45, XX, rob (13; 21) (q10; q10)

Kırılma ve birleşme, 13 ve 21. kromozomların sentromerik bölgelerinin 13q10 ve 21q10 segmentlerinde meydana geldi. Türetilen kromozom, bir kromozom 13 ve bir kromozom 21'in yerini aldı. Eksik kromozomları belirtmeye gerek yoktur. Karyotip bir normal kromozom 13, bir normal kromozom 21 ve der (13; 21) içerir. Dengesizlik, 13 ve 21. kromozomların kısa kollarının kaybı nedeniyle oluşur.

BÖLÜM 5 ORGANİZMANIN VARYASYONU

BÖLÜM 5 ORGANİZMANIN VARYASYONU

Toplam bilgi

Bir organizmanın değişkenliği, insanlarda genotipik ve fenotipik farklılıkları belirleyen ve onun genotip ve fenotiplerinin evrimsel çeşitliliğine neden olan genomunun değişkenliğidir (bakınız Bölüm 2 ve 3).

Embriyonun, embriyonun, fetüsün intrauterin gelişimi, insan vücudunun (bebeklik, çocukluk, ergenlik, ergenlik, yetişkinlik, yaşlanma ve ölüm) daha sonraki doğum sonrası gelişimi, füzyonunun oluşturduğu ontogenezin genetik programına uygun olarak gerçekleştirilir. anne ve baba genomları (bkz. Bölüm 2 ve 12).

Ontogenez sırasında, bir bireyin organizmasının genomu ve içinde kodlanan bilgiler, çevresel faktörlerin etkisi altında sürekli dönüşümlere uğrar. Genomdaki değişiklikler nesilden nesile aktarılabilir, bu da yavrularda organizmanın özelliklerinin ve fenotipinin değişkenliğine neden olur.

XX yüzyılın başında. Alman zoolog W. Hacker, genotipler ve fenotipler arasındaki bağlantıların ve ilişkilerin araştırılmasına ve değişkenliklerinin analizine adanmış genetiğin yönünü belirledi ve buna şöyle adlandırdı: fenogenetik.

Şu anda, fenogenetik iki değişkenlik sınıfını ayırt eder: nesilden nesile aktarılmayan kalıtsal olmayan (veya modifikasyon) ve nesilden nesile aktarılan kalıtsal.

Buna karşılık, kalıtsal değişkenlik de iki sınıfta olabilir: birleştirici (rekombinasyon) ve mutasyonel. Birinci sınıfın değişkenliği üç mekanizma tarafından belirlenir: döllenme sırasında gametlerin rastgele karşılaşmaları; çaprazlama veya mayotik rekombinasyon (mayoz bölünmenin ilk bölümünün profazında homolog kromozomlar arasında eşit bölümlerin değişimi); Mitoz ve mayoz bölünme sırasında yavru hücrelerin oluşumu sırasında homolog kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılması. ikinci değişkenlik

sınıf, nokta, kromozomal ve genomik mutasyonlardan kaynaklanmaktadır (aşağıya bakınız).

Bireysel gelişiminin farklı aşamalarında organizma değişkenliğinin çeşitli sınıflarını ve türlerini sırayla ele alalım.

Gametlerin döllenmesi sırasındaki değişkenlik ve yeni oluşan organizmanın genomunun işleyişinin başlangıcı

Anne ve baba genomları birbirinden ayrı işlev göremez.

Bir zigotta birleşen sadece iki ebeveyn genomu, biyolojik maddenin özelliklerinden biri olan moleküler yaşamın ortaya çıkmasını, yeni bir niteliksel durumun ortaya çıkmasını sağlar.

İncirde. 23, gamet döllenmesi sırasında iki ebeveyn genomunun etkileşiminin sonuçlarını gösterir.

Döllenme formülüne göre: zigot = yumurta + sperm, zigot gelişiminin başlangıcı, iki haploid ebeveyn gamet setinin buluştuğu bir çift (diploid) oluşum anıdır. İşte o zaman moleküler yaşam ortaya çıkar ve önce zigot genotipinin genlerinin ifadesine, ardından ondan ortaya çıkan yavru somatik hücrelerin genotiplerine dayanan bir ardışık reaksiyonlar zinciri başlatılır. Vücudun tüm hücrelerinin genotiplerindeki bireysel genler ve gen grupları, genetik ontogenez programının uygulanması sırasında "açılmaya" ve "kapanmaya" başlar.

Meydana gelen olaylarda baş rol, embriyo için gerekli olan her şeyi çekirdek ve sitoplazma içinde barındıran yumurtaya aittir.

Pirinç. 23. Gamet döllenmesi sırasında iki ebeveyn genomunun etkileşiminin sonuçları (sırasıyla www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru adresindeki rakamlar)

çekirdeğin ve sitoplazmanın yapısı ve fonksiyonel bileşenleri (öz biyolojik anaerkillik). Sperm hücresi DNA içerir ve sitoplazmik bileşenler içermez. Yumurtaya nüfuz eden spermin DNA'sı, onun DNA'sı ile temas eder ve böylece organizmanın yaşamı boyunca işleyen ana moleküler mekanizma, zigotta “açılır”: iki ebeveyn genomunun DNA-DNA etkileşimi. Kesin olarak söylemek gerekirse, anne ve baba kaynaklı DNA nükleotid dizilerinin yaklaşık olarak eşit kısımlarıyla temsil edilen genotip aktive edilir (sitoplazmanın mtDNA'sı hariç). Söyleneni basitleştirelim: zigotta moleküler yaşamın başlangıcı, yumurtanın iç ortamının (homeostazisi) sabitliğinin ihlalidir ve çok hücreli bir organizmanın sonraki tüm moleküler yaşamı, homeostazı geri yükleme arzusudur veya çevresel faktörlere maruz kalan iki zıt durum arasındaki denge veya iki zıt durum arasındaki denge: istikrar tek taraf ve değişkenlik diğeriyle birlikte. Bunlar, ontogenez sırasında bir organizmanın moleküler yaşamının ortaya çıkışını ve sürekliliğini belirleyen neden-sonuç ilişkileridir.

Şimdi evrimin bir ürünü olarak organizmanın genomunun değişkenliğinin sonuçlarına ve önemine dikkat edelim. İlk olarak, vücudun tüm hücrelerinin, dokularının, organlarının ve sistemlerinin zigot veya progenitör hücresinin genotipinin benzersizliği sorusunu ele alalım.

Döllenmenin kendisi tesadüfen gerçekleşir: Bir dişi gamet, bir erkeğin ejakülatında bulunan 200-300 milyon spermatozoadan yalnızca bir erkek gamet tarafından döllenir. Her yumurtanın ve her spermin birbirinden birçok genotipik ve fenotipik özellikle ayırt edildiği açıktır: bileşim ve kombinasyonlarda değiştirilmiş veya değiştirilmemiş genlerin varlığı (kombinatif değişkenliğin sonuçları), farklı DNA nükleotit dizileri dizileri, farklı boyutlar, şekiller , fonksiyonel aktivite (hareketlilik), gametlerin olgunluğu, vb. Herhangi bir gametin genomunun benzersizliğinden ve dolayısıyla zigotun ve tüm organizmanın genotipinden bahsetmeyi mümkün kılan bu farklılıklardır: döllenme şansı Gametlerin sayısı, bir bireyin genetik olarak benzersiz bir organizmasının doğmasını sağlar.

Başka bir deyişle, bir kişinin moleküler yaşamı (genel olarak biyolojik bir varlığın yaşamı gibi) bir “kader hediyesi” veya isterseniz “ilahi bir armağan”dır, çünkü aynı özelliklere sahip belirli bir birey yerine.

muhtemelen genetik olarak farklı olanlar doğabilir - kardeşleri.

Şimdi, kalıtsal materyalin stabilitesi ve değişkenliği arasındaki denge hakkındaki muhakememize devam edeceğiz. Geniş anlamda, böyle bir dengeyi korumak, kalıtsal materyalin stabilitesinin iç (homeostaz) ve dış çevresel faktörlerin (reaksiyon hızı) etkisi altında aynı anda korunması ve değiştirilmesidir (dönüşümüdür). Homeostaz, iki genomun birleşmesi nedeniyle genotipe bağlıdır (bkz. Şekil 23). Reaksiyon hızı, genotipin çevresel faktörlerle etkileşimi ile belirlenir.

Yanıt oranı ve aralığı

Vücudun çevresel faktörlere tepki olarak belirli bir şekilde tepki vermesi denir. normal reaksiyon. Tüm organizmanın bireysel özelliklerinin ve fenotiplerinin geliştirilmesinden ve değişikliklerinden sorumlu olan genler ve genotiptir. Aynı zamanda, fenotipte genotipin tüm olasılıklarından uzak, yani. fenotip - belirli çevresel koşullarda bir genotipin gerçekleştirilmesinin belirli (birey için) bir durumu. Bu nedenle, örneğin, tamamen aynı genotiplere (ortak genlerin %100'ü) sahip monozigot ikizler arasında, ikizler farklı çevresel koşullarda büyürlerse gözle görülür fenotipik farklılıklar ortaya çıkar.

Reaksiyon hızı dar veya geniştir. İlk durumda, bireysel bir özelliğin (fenotip) kararlılığı, çevrenin etkisinden bağımsız olarak pratik olarak korunur. Dar bir reaksiyon hızına sahip gen örnekleri veya plastik olmayan genler kan grubu, göz rengi, kıvırcık saç vb. antijenlerin sentezini kodlayan genler vardır. Etkileri her (yaşamla uyumlu) dış koşullarda aynıdır. İkinci durumda, bireysel bir özelliğin (fenotip) kararlılığı, çevrenin etkisine bağlı olarak değişir. Geniş yanıt oranına sahip bir gen örneği veya plastik genler- kırmızı kan hücrelerinin sayısını kontrol eden genler (yokuş yukarı giden insanlar ve yokuş aşağı giden insanlar için farklıdır). Geniş bir reaksiyon hızının başka bir örneği, vücutta ultraviyole radyasyona maruz kalmanın yoğunluğu ve süresi ile ilişkili cilt rengindeki (güneş yanığı) bir değişikliktir.

Hakkında konuşmak reaksiyon aralığı, bağlı olarak bireyde (genotipinde) ortaya çıkan fenotipik farklılıklar akılda tutulmalıdır.

Vücudun bulunduğu "tükenmiş" veya "zenginleştirilmiş" çevresel koşullar. I.I.'nin tanımına göre. Schmalhausen (1946), "kalıtsal olan özellikler değil, organizmaların varoluş koşullarındaki değişikliklere tepkilerinin normudur."

Bu nedenle, reaksiyonun normu ve aralığı, çevresel koşullar değiştiğinde organizmanın genotipik ve fenotipik değişkenliğinin sınırlarıdır.

Ayrıca genlerin ve genotipin fenotipik tezahürünü etkileyen iç faktörlerden bireyin cinsiyeti ve yaşının belirli bir öneme sahip olduğu belirtilmelidir.

Özelliklerin ve fenotiplerin gelişimini belirleyen dış ve iç faktörler, genler ve genotip, moleküller arası mekanizmalar (DNA-DNA) ve ebeveyn genomları ve çevresel faktörler arasındaki intergenik etkileşimler dahil olmak üzere bölümde belirtilen üç ana faktör grubuna dahil edilir.

Elbette, bir organizmanın çevresel koşullara adaptasyonunun temeli (ontogeny'nin temeli) onun genotipidir. Özellikle patolojik genlerin ve çevresel faktörlerin olumsuz etkilerinin baskılanmasını sağlamayan genotipli bireyler, istenmeyen etkileri baskılanan bireylere göre daha az yavru bırakır.

Daha canlı organizmaların genotiplerinin, "zararlı" genlerin etkisini, onların yerine normal tipteki alellerin baskın hale geleceği şekilde bastıran özel genler (değiştirici genler) içermesi muhtemeldir.

İÇSEL DEĞİŞKENLİK

Genetik materyalin kalıtsal olmayan değişkenliğinden bahsetmişken, yine geniş bir reaksiyon hızı örneğini ele alalım - ultraviyole radyasyonun etkisi altında cildin renginde bir değişiklik. "Güneş yanığı" nesilden nesile aktarılmaz, yani kalıtsal değildir, ancak oluşumunda plastik genler rol oynar.

Aynı şekilde, travmanın sonuçları, yanıklar sırasında dokularda ve mukozalarda sikatrisyel değişiklikler, donma, zehirlenme ve yalnızca çevresel faktörlerin etkisinin neden olduğu diğer birçok belirti kalıtsal değildir. Aynı zamanda vurgulanmalıdır: kalıtsal olmayan değişiklikler veya modifikasyonlar kalıtsal ile ilişkilidir.

bu organizmanın doğal özellikleri, çünkü belirli çevresel koşullarda belirli bir genotipin arka planına karşı oluşturulurlar.

Kalıtsal birleştirici değişkenlik

Bölümün başında belirtildiği gibi, döllenme sırasında gametlerin rastgele karşılaşması mekanizmasına ek olarak, birleşimsel değişkenlik, mayoz bölünmenin ilk bölümünde çaprazlama ve yavru oluşumu sırasında kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılma mekanizmalarını içerir. Mitoz ve mayoz sırasında hücreler (bkz. Bölüm 9).

Mayoz bölünmenin ilk bölümünde çaprazlama

Mekanizma nedeniyle karşıya geçmek Genlerin kromozomla bağlantısı, baba ve anne kaynaklı genlerin karıştırılmasının (değişiminin) bir sonucu olarak mayoz bölünmenin ilk bölümünün profazında düzenli olarak bozulur (Şekil 24).

XX yüzyılın başında. T.Kh üzerinden geçişi açarken. Morgan ve öğrencileri, iki gen arasındaki geçişin yalnızca bir değil, aynı zamanda iki, üç (sırasıyla çift ve üçlü geçiş) ve daha fazla noktada gerçekleşebileceğini öne sürdüler. Değişim noktalarının hemen bitişiğindeki alanlarda geçişin bastırılması not edildi; bu bastırma denirdi girişim.

Sonunda hesapladılar: bir erkek mayoz 39 ila 64 kiazmayı veya rekombinasyonu ve bir dişi mayozu 100'e kadar kiazmayı hesaplar.

Pirinç. 24. Mayoz bölünmenin ilk bölümündeki geçiş şeması (Shevchenko V.A. ve diğerleri, 2004'e göre):

a - mayozun başlangıcından önce homolog kromozomların kardeş kromatitleri; b - pakiten sırasında aynıdırlar (spiralizasyonları görünür); c - diploten ve diakinezi sırasında aynıdırlar (oklar kiazma üzerinden geçiş veya değişim yerlerini gösterir)

Sonuç olarak, çaprazlama sırasında genlerin kromozomlarla bağlantısının sürekli olarak bozulduğu sonucuna vardılar.

Geçişi etkileyen faktörler

Çapraz geçiş, vücutta birçok gen tarafından hem doğrudan hem de mayoz ve hatta mitoz sırasında hücrelerin fizyolojik durumu aracılığıyla kontrol edilen düzenli genetik süreçlerden biridir.

Geçişi etkileyen faktörler şunları içerir:

Homo- ve heterogametik seks (biz bahsediyoruz mitotik geçiş meyve sineği ve ipekböceği gibi ökaryotların erkek ve dişilerinde); bu nedenle, Drosophila'da geçiş normal şekilde ilerler; ipekböceğinde de ya normaldir ya da yoktur; insanlarda, karışık ("üçüncü") cinsiyete ve özellikle erkek ve dişi hermafroditizmde cinsiyet gelişimsel anomaliler durumunda çaprazlama rolüne dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 16);

Kromatin yapısı; kromozomların farklı bölümlerinde çapraz geçiş sıklığı, heterokromatin (pericentromerik ve telomerik bölgeler) ve ökromatin bölgelerinin dağılımından etkilenir; özellikle, pericentromerik ve telomerik bölgelerde, geçiş sıklığı azalır ve geçiş sıklığı ile belirlenen genler arasındaki mesafe, gerçek olana karşılık gelmeyebilir;

Vücudun fonksiyonel durumu; artan yaşla, kromozomların spiralleşme derecesi ve hücre bölünme hızı değişir;

Genotip; geçiş sıklığını artıran veya azaltan genleri içerir; İkincisinin "kilitleri", zigotendeki kromozomların normal konjugasyonunu engelleyen kromozomal yeniden düzenlemelerdir (inversiyonlar ve translokasyonlar);

Eksojen faktörler: sıcaklığa maruz kalma, iyonlaştırıcı radyasyon ve konsantre tuz çözeltileri, kimyasal mutajenler, ilaçlar ve hormonlar, kural olarak, geçiş sıklığını arttırır.

Mayotik ve mitotik geçiş ve SCO sıklığına göre, ilaçların, kanserojenlerin, antibiyotiklerin ve diğer kimyasal bileşiklerin mutajenik etkisi bazen değerlendirilir.

Eşit olmayan geçiş

Nadir durumlarda, geçiş sırasında kardeş kromatitlerin asimetrik noktalarında kırılmalar görülür ve bunlar değişir.

birbirine eşit değil - bunlar eşit olmayan geçiş

Aynı zamanda, mitoz sırasında homolog kromozomların mitotik konjugasyonu (yanlış eşleşme) gözlendiğinde ve kardeş olmayan kromatitler arasında rekombinasyon meydana geldiğinde vakalar tarif edilmiştir. Bu fenomene denir gen dönüşümü.

Bu mekanizmanın önemi fazla tahmin edilemez. Örneğin, yan tekrarlarda homolog kromozomların yanlış eşleşmesinin bir sonucu olarak, PMP22 genini içeren kromozom bölgesinin duplikasyonu (duplikasyon) veya kaybı (silinmesi) meydana gelebilir, bu da kalıtsal otozomal dominant motor-duyusal nöropatinin gelişmesine yol açar. Charcot-Marie-Toes.

Eşit olmayan çaprazlama, mutasyon mekanizmalarından biridir. Örneğin, periferal protein miyelin, kromozom 17 üzerinde bulunan ve yaklaşık 1.5 milyon bp uzunluğa sahip olan PMP22 geni tarafından kodlanır. Bu gen, yaklaşık 30 kbp uzunluğunda iki homolog tekrarla çevrilidir. (tekrarlar genin yan taraflarında bulunur).

Özellikle psödojenlerde eşit olmayan çaprazlama sonucu birçok mutasyon meydana gelir. Daha sonra ya bir alelin bir parçası başka bir alele aktarılır ya da bir psödojenin bir parçası bir gene aktarılır. Örneğin, adrenogenital sendrom veya konjenital adrenal hiperplazide psödojen sekansı 21-hidroksilaz (CYP21B) genine transfer edildiğinde benzer bir mutasyon gözlenir (bkz. bölüm 14 ve 22).

Ek olarak, eşit olmayan çaprazlama sırasındaki rekombinasyonlar nedeniyle, HLA sınıf I antijenlerini kodlayan genlerin çoklu alelik formları oluşturulabilir.

Mitoz ve mayoz bölünme sırasında yavru hücrelerin oluşumu sırasında homolog kromozomların bölünme kutuplarına bağımsız olarak ayrılması

Somatik hücrenin mitozundan önceki replikasyon süreci nedeniyle, DNA nükleotid dizilerinin toplam sayısı iki katına çıkar. Bir çift homolog kromozomun oluşumu, iki baba ve iki anne kromozomundan meydana gelir. Bu dört kromozom iki yavru hücreye dağıtıldığında, hücrelerin her biri bir baba ve bir anne kromozomu alacak (her kromozom çifti için), ancak ikisinden hangisi, birincisi veya ikincisi bilinmiyor. Meydana gelmek

homolog kromozomların dağılımının rastgele doğası. Hesaplaması kolaydır: 23 çift kromozomun çeşitli kombinasyonları nedeniyle, toplam yavru hücre sayısı 2 23 veya üzerlerinde bulunan kromozom ve gen kombinasyonlarının 8 milyondan fazla (8 χ 10 6) varyantı olacaktır. Sonuç olarak, kromozomların yavru hücrelere rastgele dağılımı ile, her birinin kendine özgü karyotipi ve genotipi olacaktır (sırasıyla kromozom ve genlerin kombinasyonunun kendi versiyonu). Kromozomların yavru hücrelere dağılımının patolojik bir varyantı olasılığı da not edilmelidir. Örneğin, yalnızca bir X kromozomunun (baba veya anne kaynaklı) iki yavru hücresinden birine girmek monozomiye (Shereshevsky-Turner sendromu, karyotip 45, XO), üç özdeş otozoma isabet etmek trizomiye (Down sendromu) yol açacaktır. , 47, XY , + 21; Patau, 47, XX, + 13 ve Edwads, 47, XX, + 18; ayrıca bkz. bölüm 2).

Bölüm 5'te belirtildiği gibi, iki baba veya iki anne kromozomu aynı anda bir yavru hücreye girebilir - bu, belirli bir kromozom çifti için tek ebeveynli izodizomidir: Silver-Russell sendromları (iki anne kromozomu 7), Beckwitt-Wiedemann (iki baba kromozomu 11) , Angelman (iki baba kromozomu 15), Prader-Willi (iki anne kromozomu 15). Genel olarak, kromozom dağılım bozukluklarının hacmi, insanlarda tüm kromozomal bozuklukların %1'ine ulaşır. Bu ihlaller, insan karyotipleri, genotipleri ve fenotiplerinde bir popülasyon çeşitliliği yarattığı için büyük evrimsel öneme sahiptir. Ayrıca, her patolojik varyant, benzersiz bir evrim ürünüdür.

İkinci mayotik bölünme sonucunda 4 yavru hücre oluşur. Her biri, 23 kromozomun tamamından anne veya baba kromozomlarından birini alacaktır.

Daha sonraki hesaplamalarımızda olası hatalardan kaçınmak için, bunu bir kural olarak kabul edelim: ikinci mayotik bölünmenin bir sonucu olarak, 8 milyon erkek gamet çeşidi ve 8 milyon dişi gamet çeşidi de oluşur. O zaman, iki gamet bir araya geldiğinde üzerlerinde bulunan kromozom ve gen kombinasyonlarının varyantlarının toplam hacmi nedir sorusunun cevabı şu şekildedir: 2 46 veya 64 χ 10 12, yani. 64 trilyon.

İki gamet bir araya geldiğinde bu tür (teorik olarak mümkün) sayıda genotipin oluşumu, genotiplerin heterojenliğinin anlamını açıkça açıklar.

Birleştirici değişkenliğin anlamı

Kombinatif değişkenlik, yalnızca kalıtsal materyalin heterojenliği ve benzersizliği için değil, aynı zamanda her iki iplikçik de hasar gördüğünde DNA molekülünün stabilitesinin restorasyonu (onarımı) için önemlidir. Bir örnek, onarılmamış bir lezyonun karşısında tek sarmallı bir DNA boşluğunun oluşumudur. Ortaya çıkan boşluk, onarımda normal bir DNA zincirinin katılımı olmadan doğru bir şekilde düzeltilemez.

mutasyonel değişkenlik

Kombinatif değişkenliğin bir sonucu olarak genotiplerin ve fenotiplerin benzersizliği ve heterojenliği ile birlikte, kalıtsal mutasyon değişkenliği ve sonuçta ortaya çıkan genetik heterojenlik, insan genomunun ve fenomeninin değişkenliğine büyük katkı sağlar.

DNA nükleotid dizilerindeki varyasyonlar geleneksel olarak mutasyonlar ve genetik polimorfizm olarak ikiye ayrılabilir (bkz. Bölüm 2). Aynı zamanda, eğer genotiplerin heterojenliği, genom değişkenliğinin sabit (normal) özellikleri ise, o zaman mutasyonel değişkenlik- bu, kural olarak, onun patolojisidir.

Genomun patolojik değişkenliği, örneğin, eşit olmayan çaprazlama, yavru hücrelerin oluşumu sırasında kromozomların bölünme kutuplarına yanlış ayrılması ve genetik bileşiklerin ve alelik serilerin varlığı ile kanıtlanır. Başka bir deyişle, kalıtsal birleştirici ve mutasyonel değişkenlik, insanlarda önemli genotipik ve fenotipik çeşitlilik ile kendini gösterir.

Terminolojiyi netleştirelim ve mutasyon teorisinin genel sorularını ele alalım.

MUTASYON TEORİSİNİN GENEL SORULARI

mutasyon kalıtsal materyalin ve sentezlediği proteinlerin yapısal organizasyonunda, miktarında ve/veya işleyişinde bir değişiklik vardır. Bu kavram ilk olarak Hugo de Vries tarafından önerildi.

1901-1903'te Mutasyonların temel özelliklerini tanımladığı "Mutasyon teorisi" adlı çalışmasında. Onlar:

Hadi birden;

Nesilden nesile aktarılan;

Baskın tipe (heterozigotlarda ve homozigotlarda kendini gösterir) ve çekinik tipte (homozigotlarda tezahür eder) göre kalıtılırlar;

Yönü yoktur ("herhangi bir yeri mutasyona uğratır", küçük değişikliklere neden olur veya hayati belirtileri etkiler);

Fenotipik tezahür ile, zararlıdırlar (çoğu mutasyon), faydalıdırlar (son derece nadirdir) veya kayıtsızdırlar;

Somatik ve germ hücrelerinde ortaya çıkarlar.

Ek olarak, aynı mutasyonlar tekrar tekrar meydana gelebilir.

mutasyon süreci veya mutajenez, mutajenlerin etkisi altında sürekli bir mutasyon oluşum sürecidir - kalıtsal materyale zarar veren çevresel faktörler.

Öncelikle sürekli mutajenez teorisi 1889'da St. Petersburg Üniversitesi'nden Rus bilim adamı tarafından önerildi S.I. Korzhinsky, Heterogenesis and Evolution adlı kitabında.

Günümüzde yaygın olarak inanıldığı gibi, mutasyonlar, görünür dış nedenler olmaksızın kendiliğinden kendini gösterebilir, ancak hücre ve vücuttaki iç koşulların etkisi altında, bunlar kendiliğinden mutasyonlar veya spontan mutajenez.

Fiziksel, kimyasal veya biyolojik yapıdaki dış faktörlerin etkisiyle yapay olarak meydana gelen mutasyonlar, indüklenmiş mutasyonlardır veya indüklenen mutajenez.

En yaygın mutasyonlar denir büyük mutasyonlar(örneğin, Duchenne-Becker kas distrofisi, kistik fibroz, orak hücreli anemi, fenilketonüri, vb. genlerindeki mutasyonlar). Artık en önemlilerini otomatik olarak tanımlamak için ticari kitler oluşturulmuştur.

Yeni meydana gelen mutasyonlara yeni mutasyonlar veya mutasyonlar denir. de novo.Örneğin bunlar, akondroplazi (vakaların %10'u aileseldir), Recklinghausen tip I nörofibromatozis (%50-70'i aileseldir), Alzheimer hastalığı ve Huntington koresi gibi bir dizi otozomal dominant hastalığın altında yatan mutasyonları içerir.

Bir genin (özellik) normal durumundan patolojik bir duruma mutasyonlar denir. Düz.

Bir genin (özellik) patolojik durumundan normal duruma mutasyonlara ters veya geri dönüşler.

Tersine çevirme yeteneği ilk olarak 1935'te N.V. Timofeev-Ressovsky.

Birincil mutant fenotipini baskılayan bir gendeki müteakip mutasyonlara denir. baskılayıcı. Bastırma olabilir intragenik(proteinin fonksiyonel aktivitesini geri yükler; amino asit ilkine karşılık gelmez, yani. gerçek bir geri dönüşüm yoktur) ve yabancı(tRNA'nın yapısı değişir, bunun sonucunda mutant tRNA, polipeptidde kusurlu üçlü tarafından kodlanan amino asit yerine farklı bir amino asit içerir).

Somatik hücrelerdeki mutasyonlara denir. somatik mutasyonlar. Patolojik hücre klonları (bir dizi patolojik hücre) oluştururlar ve vücutta normal ve patolojik hücrelerin aynı anda bulunması durumunda, hücresel mozaizme yol açarlar (örneğin, Albright'ın kalıtsal osteodistrofisinde, hastalığın dışavurumu aşağıdakilere bağlıdır: anormal hücre sayısı).

Somatik mutasyonlar ailesel veya sporadik (ailesel olmayan) olabilir. Malign neoplazmların gelişiminin ve erken yaşlanma süreçlerinin temelini oluştururlar.

Daha önce somatik mutasyonların kalıtsal olmadığı bir aksiyom olarak kabul edildi. Son yıllarda, somatik hücrelerdeki mutasyonlar ile kendini gösteren çok faktörlü formların %90'ı ve monogenik kanser formlarının %10'u olmak üzere kalıtsal yatkınlığın nesilden nesile geçişi kanıtlanmıştır.

Germ hücrelerindeki mutasyonlara denir. germinal mutasyonlar. Somatik mutasyonlardan daha az yaygın olduklarına, tüm kalıtsal ve bazı konjenital hastalıkların temelini oluşturduklarına, nesilden nesile aktarıldığına ve ayrıca ailesel ve sporadik olabileceğine inanılmaktadır. Genel mutajenezin en çok çalışılan alanı fizikseldir ve özellikle, radyasyon mutagenezi. Herhangi bir iyonlaştırıcı radyasyon kaynağı insan sağlığına zararlıdır; kural olarak, güçlü mutajenik, teratojenik ve kanserojen etkileri vardır. Tek doz radyasyonun mutajenik etkisi, kronik radyasyondan çok daha yüksektir; 10 rad'lık bir radyasyon dozu, insanlarda mutasyon oranını ikiye katlar. İyonlaştırıcı radyasyonun mutasyonlara neden olabileceği kanıtlanmıştır.

kalıtsal (doğuştan) ve onkolojik hastalıklara ve ultraviyole - DNA replikasyon hatalarını indüklemek için.

En büyük tehlike kimyasal mutajenez. Dünyada yaklaşık 7 milyon kimyasal bileşik var. Ülke ekonomisinde, üretimde ve günlük yaşamda sürekli olarak 50-60 bin civarında kimyasal kullanılmaktadır. Her yıl yaklaşık bin yeni bileşik uygulamaya giriyor. Bunların %10'u mutasyonları indükleyebilir. Bunlar, herbisitler ve pestisitler (aralarındaki mutajenlerin oranı% 50'ye ulaşır) ve ayrıca bir dizi ilaçtır (bazı antibiyotikler, sentetik hormonlar, sitostatikler, vb.).

Hala var biyolojik mutajenez. Biyolojik mutajenler şunları içerir: aşıların ve serumların yabancı proteinleri, virüsler (suçiçeği, kızamıkçık, çocuk felci, herpes simpleks, AIDS, ensefalit) ve DNA, eksojen faktörler (yetersiz protein beslenmesi), histamin bileşikleri ve türevleri, steroid hormonları (endojen faktörler ). Harici mutajenlerin etkisini geliştirin komütajenler(toksinler).

Genetik tarihinde, genler ve özellikler arasındaki ilişkilerin önemine dair birçok örnek vardır. Bunlardan biri mutasyonların fenotipik etkilerine göre sınıflandırılmasıdır.

Fenotipik etkilerine göre mutasyonların sınıflandırılması

Mutasyonların bu sınıflandırması ilk olarak 1932'de G. Möller tarafından önerildi. Sınıflandırmaya göre, aşağıdakiler ayırt edildi:

Amorf mutasyonlar. Bu, patolojik bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğin, normal alel ile karşılaştırıldığında patolojik alel inaktif olduğu için ortaya çıkmadığı bir durumdur. Bu mutasyonlar, albinizm genini (11q14.1) ve yaklaşık 3000 otozomal çekinik hastalığı içerir;

Antimorfik mutasyonlar. Bu durumda, patolojik alel tarafından kontrol edilen özelliğin anlamı, normal alel tarafından kontrol edilen özelliğin değerinin tersidir. Bu mutasyonlar yaklaşık 5-6 bin otozomal dominant hastalık genini;

Hipermorfik mutasyonlar. Böyle bir mutasyon durumunda, patolojik alel tarafından kontrol edilen özellik, normal alel tarafından kontrol edilen özellikten daha belirgindir. Örnek - goethe-

genom kararsızlığı hastalıkları için genlerin rozigos taşıyıcıları (bkz. Bölüm 10). Sayıları dünya nüfusunun yaklaşık% 3'ü (neredeyse 195 milyon kişi) ve hastalıkların sayısı 100 nozolojiye ulaşıyor. Bu hastalıklar arasında: Fanconi anemisi, ataksiateleanjiektazi, kseroderma pigmentoza, Bloom sendromu, progeroid sendromlar, birçok kanser türü vb. Ayrıca, bu hastalıkların genlerinin heterozigot taşıyıcılarında kanser sıklığı, normdan 3-5 kat daha fazladır. ve hastaların kendilerinde (bu genler için homozigotlar) kanser sıklığı normalden on kat daha fazladır.

Hipomorfik mutasyonlar. Bu, patolojik bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğin ifadesinin, normal bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğe kıyasla zayıfladığı bir durumdur. Bu mutasyonlar, pigmentlerin (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22) sentezi için genlerdeki mutasyonları ve daha fazlasını içerir. 3000'den fazla otozomal resesif hastalık türü.

Neomorfik mutasyonlar. Böyle bir mutasyona, patolojik bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğin, normal bir alel tarafından kontrol edilen bir özelliğe kıyasla farklı (yeni) bir kalitede olacağı söylenir. Örnek: yabancı antijenlerin vücuda girmesine yanıt olarak yeni immünoglobulinlerin sentezi.

G. Möller'in sınıflandırmasının kalıcı öneminden bahsederken, yayınlanmasından 60 yıl sonra, nokta mutasyonların fenotipik etkilerinin, genin protein ürününün yapısı üzerindeki etkilerine bağlı olarak farklı sınıflara ayrıldığına ve / veya ifadesinin seviyesi.

Özellikle, Nobel ödüllü Victor McCusick (1992), bir proteindeki amino asitlerin sırasını değiştiren mutasyonları izole etti. Monogenik hastalık vakalarının %50-60'ının ortaya çıkmasından sorumlu oldukları ve mutasyonların geri kalanının (vakaların %40-50'si) gen ekspresyonunu etkileyen mutasyonlardan sorumlu olduğu ortaya çıktı.

Proteinin amino asit bileşimindeki bir değişiklik, örneğin beta genindeki mutasyonların neden olduğu methemoglobinemi veya orak hücreli anemi vakalarında patolojik bir fenotipte kendini gösterir. Sırayla, genin normal ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar tespit edildi. Gen ürününün miktarında bir değişikliğe yol açarlar ve belirli bir proteinin eksikliği ile ilişkili fenotipler ile kendini gösterirler, örneğin,

durumlarda hemolitik anemi, otozomlarda lokalize olan genlerin mutasyonlarından kaynaklanır: 9q34.3 (adenilat kinaz eksikliği); 12p13.1 (trioz fosfat izomeraz eksikliği); 21q22.2 (fosfofruktokinaz eksikliği).

Mutasyonların W. McCusick (1992) tarafından sınıflandırılması, elbette, yeni nesil bir sınıflandırmadır. Aynı zamanda, yayınlanmasının arifesinde, kalıtsal materyalin organizasyon düzeyine bağlı olarak mutasyonların sınıflandırılması yaygın olarak kabul edildi.

Kalıtsal materyalin organizasyon düzeyine bağlı olarak mutasyonların sınıflandırılması

Sınıflandırma aşağıdakileri içerir.

nokta mutasyonları(farklı noktalarda gen yapısının ihlali).

Kesin olarak konuşursak, nokta mutasyonları, bir genin nükleotidlerindeki (bazlarındaki) değişiklikleri içerir ve bunlar tarafından sentezlenen protein ürünlerinin miktarında ve kalitesinde bir değişikliğe yol açar. Baz değişiklikleri, genlerin düzenleyici bölgelerindeki (promoter, poliadenilasyon bölgesi) ve ayrıca genlerin kodlayan ve kodlamayan bölgelerindeki (eksonlar ve intronlar, ekleme bölgeleri) mutasyonlarla açıklanabilen ikameleri, eklemeleri, hareketleri veya silinmeleridir. . Baz ikameleri üç tip mutant kodona yol açar: yanlış anlamlı mutasyonlar, nötr mutasyonlar ve anlamsız mutasyonlar.

Nokta mutasyonları, basit Mendel özellikleri olarak kalıtılır. Yaygındır: 200-2000 doğumda 1 vaka primer hemokromatoz, polipoz olmayan kolon kanseri, Martin-Bell sendromu ve kistik fibrozdur.

Son derece nadir görülen nokta mutasyonları (1: 1.500.000), adenozin deaminaz eksikliğinin bir sonucu olarak ciddi kombine immün yetmezliktir (SCID). Bazen nokta mutasyonlar, mutajenlere maruz kaldıklarında değil, DNA replikasyonundaki hatalar olarak oluşur. Ayrıca hücre onarım sistemleri yardımıyla hemen hemen düzeltildikleri için frekansları 1:10 5 -1:10 10'u geçmez.

yapısal mutasyonlar veya kromozom sapmaları (kromozomların yapısını bozar ve yeni bağlantı gen gruplarının oluşumuna yol açar). Bunlar, kalıtsal materyalin silinmeleri (kayıplar), tekrarlar (ikilemeler), yer değiştirmeler (yer değiştirmeler), ters çevirmeler (180 ° döndürme) veya eklemelerdir (yerleştirmeler). Bu tür mutasyonlar somatiğin karakteristiğidir.

hücreler (kök hücreler dahil). Sıklıkları 1700 hücre bölünmesinde 1'dir.

Yapısal mutasyonlar nedeniyle bir takım sendromlar bilinmektedir. En ünlü örnekleri: “kedi ağlaması” sendromu (karyotip: 46, XX, 5p-), Wolf-Hirschhorn sendromu (46, XX, 4p-), Down sendromunun translokasyon formu (karyotip: 47, XY, t (14; 21) ).

Başka bir örnek lösemidir. Onlarla, sözde ayrılma (genin yapısal kısmı ile promotör bölgesi arasındaki translokasyon) sonucunda gen ekspresyonunun ihlali meydana gelir ve bu nedenle protein sentezi bozulur.

genomik(sayısal) mutasyonlar- kromozom sayısının veya parçalarının ihlali (tüm kromozomların veya parçalarının eklenmesi veya kaybedilmesi yoluyla yeni genomların veya parçalarının ortaya çıkmasına neden olur). Bu mutasyonların kökeni, mitoz veya mayoz sırasında kromozomların ayrılmamasından kaynaklanmaktadır.

İlk durumda, bunlar anöploidler, bölünmemiş sitoplazmalı tetraploidler, 6, 8, 10 çift kromozomlu poliploidler ve daha fazlasıdır.

İkinci durumda, bu, gamet oluşumuna (monozomi, trizomi) veya bir yumurtanın iki spermatozoa (dispermi veya triploid embriyo) tarafından döllenmesine katılan eşleştirilmiş kromozomların bölünmemesidir.

Tipik örnekleri bir kereden fazla belirtilmiştir - bu Shereshevsky-Turner sendromu (45, XO), Klinefelter sendromu (47, XXY), Down sendromunda düzenli trizomi (47, XX, +21).

Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en büyük genetik laboratuvarı olan Reprogenetics, Çin'den önde gelen bilim adamları, bir dizi New York enstitüsü ve PGD alanında uzmanlaşmış tıp merkezleri ile işbirliği içinde, mutasyonların bulunabileceğini iddia eden yeni çalışmaların sonuçlarını yayınladı. tüp bebek (IVF) sonrası embriyolarda...

Çalışma için, küçük (koruyucu) bir biyopsi yeterlidir, sadece yaklaşık 10 embriyonik hücre, orantısız derecede yüksek genetik hastalık yüzdesine neden olan yeni (De Novo) mutasyonların çoğu PGD kullanılarak tespit edilebilir. Yöntemin benzersizliği, genişletilmiş bütün genom için yeni bir orijinal tarama sürecinin geliştirilmesinde yatmaktadır.

Yeni (De Novo) mutasyonlar sadece germ hücrelerinde ve döllenmeden sonra embriyolarda meydana gelir. Kural olarak, bu mutasyonlar ebeveynlerin kanında bulunmaz ve taşıyıcı ebeveynlerin kapsamlı taraması bile onları tespit edemez. Standart PGD, testler yeterince hassas olmadığı veya genomun sadece çok dar spesifik bölgelerine odaklandığı için bu mutasyonları tespit edemez.

Reprogenetics'in kurucusu ve direktörü ve Recombine'ın kurucusu Santiago Munné, "Bu sonuçlar, PGD'deki en sağlıklı embriyoları bulmak için tüm genom taramasının geliştirilmesinde önemli bir adımı temsil ediyor" diyor. "Bu yeni yaklaşım, neredeyse tüm genomik değişiklikleri tespit edebilir ve böylece hamilelik sırasında veya doğumdan sonra daha fazla genetik test ihtiyacını ortadan kaldırırken, anne adayına transfer için en sağlıklı embriyonun seçilmesini sağlar."

Yeni yöntemin hata oranını (önceki yöntemlere göre) 100 kat azalttığı da bilimsel olarak kanıtlanmıştır.

Araştırmanın baş bilimcisi Ph.D. Brock Peters, "Yeni (De Novo) mutasyonların az sayıda embriyonik hücre kullanılarak bu kadar yüksek hassasiyet ve son derece düşük hata oranlarıyla tespit edilebilmesi dikkat çekicidir" diyor. "Geliştirilen yöntem sadece tıbbi açıdan değil, ekonomik açıdan da etkilidir ve bu alandaki araştırmalarımıza devam etmeyi dört gözle bekliyoruz."

Yeni mutasyonlar, otizm, epileptik ensefalopati, şizofreni ve diğerleri gibi ciddi konjenital beyin bozukluklarına yol açabilir. Bu mutasyonlar, embriyonun oluşumunda rol oynayan belirli bir sperm ve yumurtaya özgü olduğundan, ebeveynlerin genetik analizi onları tespit edemez.

New York Üniversitesi Doğurganlık Merkezi Kadın Hastalıkları ve Doğum Bölümü direktörü Profesör Alan Berkeley, "Yenidoğanların yüzde beşine kadarı genetik bir kusurun neden olduğu hastalıklardan muzdarip" diyor. "Yaklaşımımız kapsamlı ve mükemmel sağlıklı embriyoları tanımlamayı amaçlıyor. Bu, özellikle genetik bozukluklara geçme riski taşıyan çiftler için IVF'nin bazı duygusal ve fiziksel stres faktörlerini önemli ölçüde hafifletebilir."

Makale, materyallere dayalı olarak IVF Okulu programı için özel olarak çevrilmiştir.

Şizofreni birçok yönden en gizemli ve karmaşık hastalıklardan biridir. Teşhisi zordur - tek bir hastalık mı yoksa birbirine benzer birçok hastalık mı olduğu konusunda hala bir fikir birliği yoktur. Tedavisi zor - şimdi sadece sözde baskılayan ilaçlar var. pozitif semptomlar (sanrılar gibi), ancak kişiyi tatmin edici bir hayata döndürmeye yardımcı olmazlar. Şizofreniyi incelemek zordur - insanlar dışında başka hiçbir hayvan bundan muzdarip değildir, bu nedenle onu incelemek için neredeyse hiçbir model yoktur. Şizofreni, genetik ve evrimsel bir bakış açısıyla anlaşılması çok zordur - biyologların henüz çözemediği çelişkilerle doludur. Ancak iyi haber şu ki, son yıllarda işler nihayet rayına oturdu. Şizofreninin keşfinin tarihini ve nörofizyolojik yöntemlerle çalışmasının ilk sonuçlarını zaten tartışmıştık. Bu sefer bilim insanlarının hastalığın genetik nedenlerini nasıl araştırdıklarından bahsedeceğiz.

Bu çalışmanın önemi, gezegendeki hemen hemen her yüz kişiden birinin şizofreniden muzdarip olması değildir ve bu alandaki ilerleme, hemen iyi bir ilaç yaratmak imkansız olsa bile, teşhisleri en azından radikal bir şekilde basitleştirmelidir. Genetik araştırmanın önemi, karmaşık özelliklerin kalıtımının temel mekanizmalarına ilişkin anlayışımızı şimdiden değiştiriyor olmasıdır. Bilim adamları, şizofreni gibi karmaşık bir hastalığın DNA'mızda nasıl "gizlendiğini" hala anlayabilirlerse, bu, genomun organizasyonunu anlamada radikal bir atılım anlamına gelecektir. Ve bu tür çalışmaların önemi klinik psikiyatrinin çok ötesine geçecektir.

İlk olarak, bazı ham gerçekler. Şizofreni, genellikle gençleri etkileyen ciddi, kronik ve engelleyici bir akıl hastalığıdır. Dünya çapında yaklaşık 50 milyon insanı etkiler (nüfusun sadece %1'inden azı). Hastalığa ilgisizlik, isteksizlik, sıklıkla halüsinasyonlar, deliryum, düzensiz düşünme ve konuşma, motor bozukluklar eşlik eder. Semptomlar genellikle sosyal izolasyona ve düşük performansa neden olur. Şizofreni hastalarında artan intihar riskinin yanı sıra eşlik eden somatik hastalıklar, genel yaşam beklentilerinin 10-15 yıl azalmasına neden olmaktadır. Ek olarak, şizofreni hastalarının daha az çocuğu var: erkeklerin ortalama yüzde 75'i, kadınların - yüzde 50'si.

Son yarım yüzyıl, tıbbın birçok alanında hızlı bir ilerleme dönemi olmuştur, ancak bu ilerleme şizofreninin önlenmesi ve tedavisini pek etkilememiştir. Son fakat en az değil, bunun nedeni, hastalığın gelişiminin nedeninin ne tür biyolojik süreçlerin ihlali olduğuna dair net bir fikre sahip olmamamızdır. Bu anlayış eksikliği, 60 yılı aşkın bir süre önce ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazinin (ticari adı: Aminazin) piyasaya sunulmasından bu yana, hastalığın tedavisinde niteliksel bir değişiklik olmamasına yol açmıştır. Şizofreni tedavisi için şu anda onaylanmış tüm antipsikotikler (her ikisi de klorpromazin dahil tipik ve atipik) aynı temel etki mekanizmasına sahiptir: halüsinasyonları ve sanrıları ortadan kaldıran dopamin reseptörlerinin aktivitesini azaltırlar, ancak ne yazık ki negatif üzerinde çok az etkisi vardır. ilgisizlik, isteksizlik, düşünce bozuklukları gibi belirtiler. Yan etkilerinden bahsetmiyoruz bile. Şizofreni araştırmalarında genel bir hayal kırıklığı, ilaç şirketlerinin uzun süredir antipsikotik fonlarını kısmaları - klinik araştırmaların toplam sayısı artmaya devam etse bile. Bununla birlikte, şizofreninin nedenlerinin açıklığa kavuşturulması umudu oldukça beklenmedik bir taraftan geldi - moleküler genetikte benzeri görülmemiş ilerleme ile ilişkili.

Kolektif sorumluluk

İlk şizofreni araştırmacıları bile hastalanma riskinin hasta akrabaların varlığıyla yakından ilişkili olduğunu fark ettiler. Şizofreninin kalıtım mekanizmasını kurma girişimleri, 20. yüzyılın başlarında Mendel yasalarının yeniden keşfedilmesinden hemen sonra yapıldı. Ancak diğer birçok hastalığın aksine şizofreni basit Mendel modellerinin çerçevesine sığmak istemedi. Yüksek kalıtılabilirliğe rağmen, onu bir veya birkaç genle ilişkilendirmek mümkün değildi, bu nedenle yüzyılın ortalarında sözde. hastalığın gelişiminin psikojenik teorileri. Yüzyılın ortalarında son derece popüler olan psikanalize uygun olarak, bu teoriler şizofreninin görünen mirasını genetikle değil, yetiştirme özellikleri ve aile içindeki sağlıksız bir atmosfer ile açıklıyordu. "Şizofrenojenik ebeveynler" diye bir şey bile vardı.

Ancak bu teori, popülaritesine rağmen uzun sürmedi. Şizofreninin kalıtsal bir hastalık olup olmadığı sorusundaki son nokta, 60-70'lerde yapılan psikogenetik çalışmalarla ortaya konmuştur. Bunlar öncelikle ikiz çalışmaları ve evlat edinilmiş çocukların çalışmalarıydı. İkiz çalışmalarının özü, özdeş ve çift yumurta ikizlerinde bir semptomun - bu durumda bir hastalığın gelişiminin - olasılıklarını karşılaştırmaktır. Ortamın ikizler üzerindeki etkisindeki farklılık, onların özdeş veya çift yumurta olmalarına bağlı olmadığından, bu olasılıklardaki farklılıklar, esas olarak, tek yumurta ikizlerinin genetik olarak özdeş olmaları ve çift yumurta ikizlerinin ortalama olarak yalnızca genlerin ortak varyantlarının yarısı.

Şizofreni durumunda, tek yumurta ikizlerinin uyumunun çift yumurta ikizlerininkinden 3 kat daha fazla olduğu bulundu: ilki için yaklaşık yüzde 50 ve ikincisi için yüzde 15'ten az. Bu sözler şu şekilde anlaşılmalıdır: şizofreni hastası tek yumurta ikizi erkek kardeşiniz varsa, o zaman yüzde 50 olasılıkla kendiniz hasta olursunuz. Siz ve erkek kardeşiniz çift yumurta ikiziyseniz, hastalanma riskiniz yüzde 15'ten fazla değil. Nüfustaki şizofreni prevalansını da hesaba katan teorik hesaplamalar, kalıtımın hastalığın gelişimine katkısını yüzde 70-80 düzeyinde tahmin ediyor. Karşılaştırıldığında, boy ve vücut kitle indeksi hemen hemen aynı şekilde kalıtılır - her zaman genetikle yakından ilişkili olduğu düşünülen özellikler. Bu arada, daha sonra ortaya çıktığı gibi, aynı yüksek kalıtsallık, diğer dört ana akıl hastalığından üçünün özelliğidir: dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, bipolar bozukluk ve otizm.

Şizofreni hastalarından doğan ve sağlıklı evlat edinen ebeveynler tarafından erken bebeklik döneminde evlat edinilen çocuklar üzerinde yapılan çalışmada ikiz çalışmaların sonuçları tam olarak doğrulandı. Şizofrenik ebeveynleri tarafından yetiştirilen çocuklara kıyasla şizofreniye yakalanma risklerinin azalmadığı ortaya çıktı ve bu da genlerin etiyolojideki kilit rolünü açıkça gösteriyor.

Ve burada şizofreninin en gizemli özelliklerinden birine geliyoruz. Gerçek şu ki, eğer bu kadar güçlü bir şekilde kalıtsalsa ve aynı zamanda taşıyıcının uygunluğu üzerinde çok olumsuz bir etkisi varsa (şizofreni hastalarının sağlıklı insanlardan en az yarısının yavru bıraktığını hatırlayın), o zaman nasıl başa çıkıyor? en azından popülasyonda hayatta kalmak için ? Farklı teoriler arasındaki temel mücadelenin etrafında şekillendiği bu çelişki, "şizofreninin evrimsel paradoksu" olarak adlandırılmaktadır.

Yakın zamana kadar, bilim adamları için şizofreni hastalarının genomunun hangi spesifik özelliklerinin hastalığın gelişimini önceden belirlediği tamamen belirsizdi. Onlarca yıldır, şizofreni hastalarında hangi genlerin değiştirildiği konusunda değil, hastalığın genel genetik "mimarisinin" ne olduğu konusunda bile hararetli tartışmalar yürütüldü.

Aşağıdakiler kastedilmektedir. Bireylerin genomları birbirine çok benzer, ortalama fark nükleotitlerin yüzde 0.1'inden daha azdır. Genomun bu ayırt edici özelliklerinden bazıları popülasyonda oldukça yaygındır. Geleneksel olarak, insanların yüzde birden fazlasında meydana gelirse, ortak varyantlar veya polimorfizmler olarak adlandırılabileceğine inanılmaktadır. Bu tür ortak varyantların, modern insanın atalarının Afrika'dan ilk göçünden önce bile, insan genomunda 100.000 yıldan daha uzun bir süre önce ortaya çıktığına inanılmaktadır, bu nedenle genellikle çoğu insan alt popülasyonunda bulunurlar. Doğal olarak, popülasyonun önemli bir bölümünde binlerce nesil boyunca var olabilmek için polimorfizmlerin çoğunun taşıyıcılarına çok zararlı olmaması gerekir.

Bununla birlikte, insanların her birinin genomunda başka genetik özellikler vardır - daha genç ve daha nadir. Çoğu, taşıyıcılara herhangi bir avantaj sağlamaz, bu nedenle popülasyondaki sıklıkları, sabit olsalar bile önemsiz kalır. Bu özelliklerin (veya mutasyonların) birçoğunun uygunluk üzerinde aşağı yukarı belirgin bir olumsuz etkisi vardır, bu nedenle negatif seçim ile yavaş yavaş ortadan kaldırılırlar. Bunların yerine, sürekli bir mutasyon süreci sonucunda başka yeni zararlı seçenekler ortaya çıkıyor. Toplamda, yeni mutasyonların herhangi birinin sıklığı neredeyse hiçbir zaman yüzde 0,1'i geçmez ve bu tür varyantlara nadir denir.

Bu nedenle, bir hastalığın mimarisi, hangi genetik varyantların - yaygın veya nadir, güçlü bir fenotipik etkiye sahip olan veya bir hastalık geliştirme riskini yalnızca hafifçe artıran - görünümünü önceden belirlediği anlamına gelir. Yakın zamana kadar şizofreninin genetiğiyle ilgili ana tartışma bu soru etrafında yürütülüyordu.

20. yüzyılın son üçte birinde şizofreninin genetiğiyle ilgili moleküler genetik yöntemlerle tartışılmaz bir şekilde saptanan tek gerçek, onun inanılmaz karmaşıklığıdır. Günümüzde hastalığa yatkınlığın onlarca gendeki değişiklikler tarafından belirlendiği açıktır. Aynı zamanda, bu süre zarfında önerilen tüm şizofreni "genetik mimarileri" iki grupta birleştirilebilir: "yaygın hastalık - yaygın varyantlar" (CV) modeli ve "yaygın hastalık - nadir varyantlar" modeli ("yaygın hastalık". - nadir varyantlar ", RV). Modellerin her biri "şizofreninin evrimsel paradoksu" için kendi açıklamalarını sundu.

RV vs. Özgeçmiş

CV modeline göre, şizofreninin genetik substratı, boy veya vücut ağırlığı gibi nicel özelliklerin kalıtımını belirleyen şeye benzeyen bir poligen olan bir dizi genetik özelliktir. Böyle bir polijen, her biri fizyolojiyi sadece hafifçe etkileyen bir dizi polimorfizmdir ("nedensel" olarak adlandırılırlar, çünkü tek başlarına olmasalar da hastalığın gelişimine yol açarlar). Şizofreninin oldukça yüksek insidans oranını korumak için, bu poligenin yaygın varyantlardan oluşması gerekir - sonuçta, bir genomda birçok nadir varyantı toplamak çok zordur. Buna göre, her insanın genomunda bu tür onlarca riskli seçenek vardır. Toplamda, tüm nedensel varyantlar, her bireyin hastalığa karşı genetik sorumluluğunu belirler. Şizofreni gibi niteliksel karmaşık özellikler için, bir yatkınlık eşiği olduğu varsayılır ve hastalık yalnızca yatkınlığı bu eşiği aşan kişilerde gelişir.

Hastalık duyarlılık eşiği modeli. Gösterilen, yatay eksen boyunca çizilen yatkınlığın normal dağılımıdır. Yatkınlığı eşik değeri aşan kişilerde hastalık gelişir.

İlk kez böyle bir poligenik şizofreni modeli 1967'de modern psikiyatrik genetiğin kurucularından biri olan ve aynı zamanda hastalığın kalıtsal doğasını kanıtlamaya önemli katkılarda bulunan Irving Gottesman tarafından önerildi. CV modelinin taraftarlarının bakış açısından, bir popülasyonda birçok nesil boyunca yüksek oranda şizofreni nedensel varyantlarının kalıcılığının birkaç açıklaması olabilir. İlk olarak, bu tür varyantların her birinin fenotip üzerinde oldukça önemsiz bir etkisi vardır; bu tür "yarı-nötr" varyantlar seçim için görünmez olabilir ve popülasyonlarda yaygın olarak kalabilir. Bu, özellikle şansın etkisinin seçilim baskısından daha az önemli olmadığı düşük etkili sayıya sahip popülasyonlar için geçerlidir - bu aynı zamanda türümüzün popülasyonu için de geçerlidir.

Öte yandan şizofreni vakalarında sözde varlığı hakkında önerilerde bulunuldu. dengeleme seçimi, yani "şizofrenik polimorfizmlerin" sağlıklı taşıyıcılar üzerindeki olumlu etkisi. Hayal etmek o kadar da zor değil. Örneğin, şizofreniye yüksek genetik yatkınlığı olan (hastaların yakın akrabaları arasında birçoğu olan) şizoid bireylerin, adaptasyonlarını hafifçe artırabilen artan bir yaratıcılık düzeyi ile karakterize edildiği bilinmektedir (bu zaten olmuştur). birkaç eserde gösterilmiştir). Popülasyon genetiği, sağlıklı taşıyıcılarda nedensel varyantların olumlu etkisinin, hastalığın gelişmesine yol açan bu "iyi mutasyonlardan" çok fazlasına sahip olan insanlar için olumsuz sonuçlara ağır basabileceği bir duruma izin verir.

Şizofreninin genetik mimarisinin ikinci temel modeli RV modelidir. Şizofreninin kolektif bir kavram olduğunu ve hastalık geçmişi olan her bir vakanın veya ailenin, her vakada genomda benzersiz değişikliklerle ilişkili ayrı bir yarı Mendel hastalığı olduğunu varsayar. Bu model çerçevesinde, nedensel genetik varyantlar çok güçlü seçim baskısı altındadır ve hızla popülasyondan çıkarılır. Ancak her nesilde az sayıda yeni mutasyon meydana geldiğinden, seçim ile nedensel varyantların ortaya çıkması arasında belirli bir denge kurulur.

Bir yandan, RV modeli şizofreninin neden çok iyi kalıtsal olduğunu açıklayabilir, ancak evrensel genleri henüz bulunamadı: sonuçta, her aile kendi nedensel mutasyonlarını miras alır ve evrensel olanları yoktur. Öte yandan, bu model tarafından yönlendirilirsek, yüzlerce farklı gendeki mutasyonların aynı fenotipe yol açabileceğini kabul etmek zorundayız. Ne de olsa şizofreni yaygın bir hastalıktır ve yeni mutasyonların ortaya çıkması nadirdir. Örneğin, baba-anne-çocuk üçüzlerinin dizilenmesine ilişkin veriler, her nesilde, diploid genomun 6 milyar nükleotidi için, yalnızca 70 yeni tek nükleotid ikamesinin ortaya çıktığını ve bunlardan ortalama olarak, teorik olarak yalnızca birkaçının sahip olabildiğini göstermektedir. fenotip üzerinde herhangi bir etki ve diğer türlerin mutasyonları - daha da nadir bir fenomen.

Bununla birlikte, bazı ampirik kanıtlar dolaylı olarak şizofreninin genetik mimarisinin bu modelini desteklemektedir. Örneğin, 1990'ların başında, tüm şizofreni hastalarının yaklaşık yüzde birinin, kromozom 22'nin bölgelerinden birinde bir mikrodelesyona sahip olduğu bulundu. Vakaların büyük çoğunluğunda, bu mutasyon ebeveynlerden miras alınmaz, ancak meydana gelir. yeni gametogenez sırasında. 2000 kişiden biri bu mikrodelesyonla doğar ve bu da DiGeorge sendromu adı verilen çeşitli bedensel engellere neden olur. Bu sendromdan muzdarip olanlar, genellikle hipokalseminin yanı sıra kalp ve böbrek problemlerinin eşlik ettiği ciddi bilişsel işlevler ve bağışıklık bozuklukları ile karakterize edilir. DiGeorge sendromlu hastaların dörtte biri şizofreni geliştirir. Diğer şizofreni vakalarının, feci sonuçları olan benzer genetik bozukluklara atfedildiğini düşünmek cazip geliyor.

Başka bir ampirik gözlem dolaylı olarak yenişizofreni etiyolojisindeki mutasyonlar, hastalanma riskinin baba yaşı ile ilişkisidir. Yani bazı verilere göre, doğum anında babası 50 yaşından büyük olanlarda, babası 30 yaşından küçük olanlara göre 3 kat daha fazla şizofreni hastası bulunuyor. yeni mutasyonlar. Örneğin, böyle bir ilişki, başka bir (monojenik) kalıtsal hastalığın sporadik vakaları için uzun zamandır kurulmuştur - akondroplazi. Bu korelasyon, yakın zamanda yukarıda bahsedilen üçlü dizileme verileriyle doğrulanmıştır: yeni mutasyonlar babanın yaşı ile ilişkilidir, ancak annenin yaşı ile ilişkili değildir. Bilim adamlarının hesaplamalarına göre, anneden çocuk, yaşına bakılmaksızın ortalama 15 mutasyon alır ve babadan - 20 yaşındaysa 25, 35 yaşındaysa 55 ve üzerindeyse 85'ten fazladır. 50. Yani sayı yeniÇocuğun genomundaki mutasyonlar, babanın ömrü boyunca her yıl iki kat artar.

Birlikte, bu veriler kilit bir rolü gösteriyor gibiydi. yenişizofreni etiyolojisinde mutasyonlar. Ancak durumun aslında çok daha karmaşık olduğu ortaya çıktı. İki ana teorinin ayrılmasından sonra bile, şizofreninin genetiği onlarca yıldır durgunluk içindeydi. Bunlardan biri lehine neredeyse hiçbir güvenilir tekrarlanabilir veri elde edilmedi. Ne hastalığın genel genetik yapısı, ne de hastalığa yakalanma riskini etkileyen spesifik seçenekler. Son 7 yılda keskin bir sıçrama meydana geldi ve bu öncelikle teknolojik atılımlarla ilişkilendiriliyor.

genleri aramak

İlk insan genomunun dizilenmesi, ardından dizileme teknolojilerinin geliştirilmesi ve ardından yüksek verimli dizilemenin ortaya çıkması ve yaygın olarak tanıtılması, sonunda insan popülasyonundaki genetik değişkenliğin yapısının aşağı yukarı tam bir resmini elde etmeyi mümkün kıldı. Bu yeni bilgi, şizofreni de dahil olmak üzere belirli hastalıklara yatkınlığın genetik belirleyicileri için tam ölçekli bir araştırma için hemen kullanılmaya başlandı.

Benzer çalışmalar bu şekilde inşa edilmiştir. İlk olarak, akraba olmayan hasta insanlardan (vakalar) ve yaklaşık olarak aynı büyüklükteki akraba olmayan sağlıklı bireylerden (kontroller) oluşan bir örnek toplanır. Bütün bu insanlar belirli genetik varyantların varlığını belirler - sadece son 10 yılda araştırmacılar bunları tüm genomlar düzeyinde belirleme fırsatına sahip oldular. Daha sonra, tanımlanan varyantların her birinin ortaya çıkma sıklığı, hasta grupları ve kontrol grubu arasında karşılaştırılır. Aynı zamanda, taşıyıcılarda bir veya daha fazla varyantın istatistiksel olarak anlamlı bir zenginleşmesini bulmak mümkün ise, buna ilişki denir. Bu nedenle, çok sayıda mevcut genetik varyant arasında, hastalığın gelişimi ile ilişkili olanlar bulunur.

Hastalıkla ilişkili bir varyantın etkisini karakterize eden önemli bir nicelik, belirli bir varyantın taşıyıcılarında, taşımayanlara kıyasla hastalanma şansının oranı olarak tanımlanan OD'dir (odds oranı, risk oranı). Bir varyantın OD'si 10 ise, bunun anlamı şudur. Bir varyantın taşıyıcılarından rastgele bir grup ve bu varyanta sahip olmayan eşit bir grup insan alırsak, birinci grupta ikinciden 10 kat daha fazla hasta olacağı ortaya çıkıyor. Ayrıca, belirli bir varyant için OD bire ne kadar yakınsa, ilişkinin gerçekten var olduğunu, bu genetik varyantın hastalığın gelişimini gerçekten etkilediğini güvenilir bir şekilde doğrulamak için örneklem o kadar büyük olur.

Bu tür çalışmalar, genom boyunca şizofreni ile ilişkili bir düzineden fazla mikroskobik silme ve duplikasyonun tespit edilmesini mümkün kılmıştır (bunlara CNV - kopya sayısı varyasyonları denir, CNV'lerden biri zaten bilinen DiGeorge sendromuna neden olur). Şizofreniye neden olan keşfedilen CNV'ler için, OD 4 ila 60 arasındadır. Bunlar yüksek değerlerdir, ancak aşırı nadir olmaları nedeniyle, toplamda bile hepsi, popülasyondaki şizofreninin kalıtsallığının sadece çok küçük bir bölümünü açıklar. Diğer herkeste hastalığın gelişiminden sorumlu olan nedir?

Birkaç nadir vakada değil, nüfusun önemli bir bölümünde hastalığın gelişmesine neden olacak bu tür CNV'leri bulmaya yönelik nispeten başarısız girişimlerden sonra, "mutasyonel" modelin destekçileri, başka bir tür deneye büyük umutlar bağladılar. Şizofreni hastalarında ve sağlıklı kontrollerde, büyük genetik yeniden düzenlemelerin varlığını değil, tam genom veya ekzom dizilerini (tüm protein kodlayan dizilerin setleri) karşılaştırırlar. Yüksek verimli dizileme kullanılarak elde edilen bu tür veriler, diğer yöntemlerle tespit edilemeyen nadir ve benzersiz genetik özelliklerin tanımlanmasına olanak tanır.

Sıralama maliyetindeki azalma, son yıllarda bu tür deneyleri oldukça büyük numuneler üzerinde mümkün kılmıştır - son araştırmalarda birkaç bin hasta ve aynı sayıda sağlıklı kontrol dahil. Sonuç nedir? Ne yazık ki, şimdiye kadar sadece bir gen bulundu, şizofreni ile güvenilir bir şekilde ilişkili olan nadir mutasyonlar - bu gen SETD1A, transkripsiyonun düzenlenmesinde yer alan önemli proteinlerden birini kodlar. CNV'de olduğu gibi, sorun aynı: gendeki mutasyonlar SETD1Açok nadir olmaları nedeniyle şizofreninin kalıtsallığının önemli bir bölümünü açıklayamaz.

İlişkili genetik varyantların yaygınlığı (yatay eksen boyunca) ile bunların şizofreni (OR) geliştirme riski üzerindeki etkileri arasındaki ilişki. Ana grafikte, kırmızı üçgenler bugüne kadar bulunan hastalıkla ilişkili CNV'lerin bazılarını temsil eder ve mavi daireler GWAS SNP'lerini temsil eder. Aynı koordinatlardaki ek, nadir ve sık görülen genetik varyant alanlarını gösterir.

Şizofreniye yatkınlığı etkileyen diğer nadir ve benzersiz varyantların mevcut olduğuna dair göstergeler vardır. Ve dizileme kullanan deneylerde numunelerde daha fazla artış, bazılarının bulunmasına yardımcı olacaktır. Bununla birlikte, nadir varyantların incelenmesi hala bazı değerli bilgiler sağlasa da (bu bilgi şizofreninin hücresel ve hayvan modellerini oluşturmak için özellikle önemli olacaktır), çoğu bilim adamı artık nadir varyantların kalıtımda sadece küçük bir rol oynadığı konusunda hemfikirdir. CV modeli, hastalığın genetik mimarisini tanımlamada çok daha iyidir. CV modelinin doğruluğuna olan inanç, öncelikle ikinci bölümde ayrıntılı olarak tartışacağımız GWAS gibi çalışmaların geliştirilmesiyle geldi. Kısacası, bu tür araştırmalar, CV modeli tarafından tahmin edilen şizofreninin kalıtsallığının önemli bir bölümünü oluşturan çok yaygın genetik varyasyonu ortaya çıkarmıştır.

Şizofreni için CV modeline ek destek, şizofreniye genetik yatkınlık düzeyi ile sözde şizofrenik spektrum bozuklukları arasındaki ilişkidir. İlk şizofreni araştırmacıları bile, şizofreni hastalarının akrabaları arasında genellikle sadece diğer şizofreni hastalarının değil, aynı zamanda tuhaf karakter ve semptomları olan, ancak daha az belirgin olan "eksantrik" bireyler olduğunu fark ettiler. Daha sonra, bu tür gözlemler, gerçeklik algısında az çok belirgin rahatsızlıklarla karakterize edilen bir dizi hastalık olduğu kavramına yol açtı. Bu hastalık grubuna şizofrenik spektrum bozuklukları denir. Şizofreninin çeşitli biçimlerinin yanı sıra sanrılı bozukluklar, şizotipal, paranoid ve şizoid kişilik bozuklukları, şizoaffektif bozukluk ve diğer bazı patolojileri içerir. Gottesman, poligenik şizofreni modelini önererek, eşik altı hastalığa duyarlılık değerlerine sahip kişilerin şizofrenik spektrumun diğer patolojilerini geliştirebileceğini ve hastalığın ciddiyetinin duyarlılık düzeyi ile ilişkili olduğunu öne sürdü.

Bu hipotez doğruysa, şizofreni spektrum bozukluğu olan kişilerde şizofreni ile ilişkili olduğu tespit edilen genetik varyantların zenginleşeceğini varsaymak mantıklıdır. Her bireyin genetik yatkınlığını değerlendirmek için poligenik risk skoru adı verilen özel bir değer kullanılır. Poligenik risk seviyesi, belirli bir kişinin genomunda bulunan GWAS'ta tanımlanan tüm yaygın risk varyantlarının hastalığa yatkınlığa toplam katkısını hesaba katar. CV modeli tarafından tahmin edildiği gibi, poligenik risk seviyesinin değerlerinin sadece şizofreninin kendisiyle (önemsiz olan) değil, aynı zamanda daha yüksek poligenik risk seviyelerine sahip şizofrenik spektrumun diğer hastalıklarıyla da ilişkili olduğu ortaya çıktı. ciddi bozukluk türlerine karşılık gelir.

Ve yine de, bir sorun var - "eski babalar" olgusu. Ampirik kanıtların çoğu poligenik şizofreni modelini destekliyorsa, ebeveynlik yaşı ile çocukların şizofreni geliştirme riski arasındaki uzun zamandır bilinen ilişkiyi nasıl bağdaştırabiliriz?

Bu olgunun CV modeli açısından zarif bir açıklaması bir zamanlar ortaya atılmıştı. Geç babalık ve şizofreninin sırasıyla neden ve sonuç olmadığı, ortak bir nedenin, yani geç babaların şizofreniye genetik yatkınlığının iki sonucu olduğu varsayılmıştır. Bir yandan, sağlıklı erkeklerde şizofreniye yüksek düzeyde duyarlılık, daha sonra babalık ile ilişkilendirilebilir. Öte yandan, babanın yüksek yatkınlığının, çocuklarının şizofreni geliştirme olasılığını önceden belirlediği açıktır. İki bağımsız korelasyonla uğraşabileceğimiz ortaya çıktı; bu, erkeklerde spermatozoanın öncüllerindeki mutasyonların birikmesinin, onların yavrularında şizofreni gelişimi üzerinde neredeyse hiçbir etkisi olmayabileceği anlamına geliyor. Epidemiyolojik verilerin yanı sıra son moleküler frekans verilerini içeren son simülasyonlar yeni mutasyonlar, "eski babalar" olgusunun böyle bir açıklamasıyla iyi bir uyum içindedir.

Bu nedenle, şu anda şizofreninin "mutasyonel" RV modeli lehine neredeyse hiçbir ikna edici argüman olmadığı düşünülebilir. Bu nedenle, hastalığın etiyolojisinin anahtarı, CV modeline göre hangi yaygın polimorfizmlerin şizofreniye neden olduğudur. Hikayemizin ikinci kısmı, genetiğin bu seti nasıl aradığına ve daha önce ne keşfettiklerine ayrılacaktır.