Iedzimtu slimību neiragogētiskā un ģenētika
Galveno mikrofritu un mikrodelīta sindroma diagnostika (testa kods 01.02.05.300)

Sindroms 1p36 micridesvītrošana (7% gadījumu - 1. hromosomiskā (P) sadaļas translokācija) (P) apakšpunktā (1p monosomija). No konkrēta reģiona un dzēšanas veida (termināls, intersticiāls, komplekss pārstrukturēšana) ir atkarīga no simptomu smaguma. Klīniski izpaužas attīstībā, muskuļu hipotons, galvaskausa anomālijas: taisnas uzacis, dziļi stādīti acis, sejas vidējās daļas mazumtirdzniecība, plaša un ieliekta nubble, iegarena filtra, smaila zoda, lieli, ilgtermiņa atsperes, mikrobrahovefālija, \\ t Epicatus, pagriežot aiz stādītu auss čaumalas, brachi un campactacts un saīsinātas apakšējās ekstremitātes, konvulsīvas krampji ir iespējami. Citas funkcijas ietver strukturālas patoloģiskas smadzeņu anomālijas, iedzimtas sirds defekti, vizuālās un acu traucējumi, dzirdes zudums, skeleta attīstības anomālijas, āra dzimumorgānu orgāni un nieres.

Visbiežāk mutācija rodas de novo, bet retos gadījumos tas var parādīties, ja viens no vecākiem par līdzsvarotu (slēpto) pārstrukturēšanu - Translocation ietekmē reģionu 1p36. Līdzsvarota translokācijas pārvadātājiem nav slimības simptomu, bet pastāv risks, ka 50% no mutācijas nodošanas nākamajai paaudzei. Tādēļ ieteicams veikt pacienta vecāku molekulāro ģenētisko pārbaudi ar apstiprinātu 1p36 mikrodeles sindromu.

Genesis pētījumi:

- Tnfrgsf4.

GNB1.

GABRD.

2P16.1-p15 mikrovērošanas sindromsizraisa dzēšanu 16.1-15 sekcijas īsu plecu (p) no 2. hromosomu. Hromosomu vietnes dzēšana var uztvert līdz 12 zināmiem gēniem. Klīniski iezīmes ietver kavēšanos psihomotoram un runas attīstībai un galvaskausa sejas anomālijām, piemēram: telecantus, plakstiņu bezdarbība un acu ārējie stūri, šaurs acu sprauga (antimonogoloīdu acu griezums), izcils tilts, augsta debesis , iegarena filtrs, vītā augšējā lūpa. Dažiem pacientiem ir mikrocefālija, redzes nerva hipoplāzija, nieru un hidronefroze, palielināts sprauslu lielums, zems augums, kortikāls displāzija, campotacticity un pirkstu deformācija tā sauktās "baložu pēdas" veidā.

Visos aprakstītajos gadījumos De Novo radās un šīs SIBS slimības mantojuma risks ir vienāds ar vidējo iedzīvotāju skaitu. Ja vecākiem ir līdzsvarots translokācijas vai dīgtspējīgs mozaikā, slimību risks SIBS, salīdzinot ar vidējo iedzīvotāju risku, un līdz ar to molekulārā ģenētiskā analīze ir ieteicama bērna vecākiem ar 2P16.1-P15 mikrodelīta sindromu.

Genesis pētījumi:

Rel.

Pex13.

Sindroms 2Q23.1 Mikroprodukti ko izraisa zaudējumi (svītrojums) vai divkāršošana (dublēšanās) no 2. hromosomu 23.1 pozīcijā, kura kritiskajā reģionā ir MBD5 gēns vai daži no tiem (intersticiāli izdzēsti ~ 5%) gadījumos). Tas ir iespējams arī heterozigota versija patogēno secību MBD5 gēnu (~ 5%). Šī gēna ir jutīga deva, tāpēc gēnu devas samazināšana (svītrojums) vai palielinājums (dublēšanās) noved pie 2Q23,1 mikrodelīta / mikrofrīta sindroma attīstības.

Šo slimību raksturo kopīga attīstība, smagi runas pārkāpumi (vairums pacientu nespēj runāt vai pateikt atsevišķus vārdus, īsas frāzes vai ieteikumus), konfiskācijas, kuru debija ir divu gadu vecumā; Miega traucējumi, kas izpaužas kā pārmērīgu vasaras, un deviantu uzvedību, kas ietver autisma uzvedību, tīša kaitējumu sev un agresīvai uzvedībai. Citas klīniskās pazīmes ietver mikrocephalus, plašu muti, rumped augšējo lūpu, izcilu griezēju, pazemināti stūri mutes, makroglozes, ausu attīstības anomālijas.

De Novo svītrojums un dublēšanās rastos, tomēr gadījumi mantojuma slimības no mātes uz autosomālo dominējošā tipa tika aprakstīti, kas var būt saistīti ar samazinātu ventilatoru. Šajā sakarā abiem vecākiem ieteicams ģenētiskā diagnostika aprēķināt SIB slimības risku.

Mācītiesgenov:

MBD5.

Dzēšana 2Q23.1, kas satur MBD5 gēnu vai tās daļu (~ 90% pacientu)

Intersticiāla dzēšana, kas satur vienu vai vairākus EXONS MBD5 gēnu (~ 5%)

Heterozigota MBD5 gēna patogēnās secības versija (~ 5%)

SATB2 - saistītā sindromsizraisījusi traucējumi SATB2 gēna darbībā, lokalizēts 2. hromosomas garā plecu (Q) pozīcijā 32-33, kā rezultātā dzēšanu, dublēšanos, pārvietošanu vai punktu mutācijas. SATB2 gēns kodē to pašu olbaltumvielu kodēto nervu un kaulu sistēmu normālu attīstību, tostarp sejas struktūras. Galvenie simptomi ietver smagus runas pārkāpumus, debesu, kaulu un smadzeņu attīstības novirzes, uzvedības traucējumi. Debeta slimība ietilpst 2 gadu vecumā.

Mutācija rodas de novo, un to manto autosomāls dominējošais veids. Ja vecāku vai dīgtspējīgā mozaizācijas vidū ir līdzsvarots translokācija vai dīgtspējīgs mozaizisms, iepriekš minēto simbolu risks salīdzinājumā ar vidējo iedzīvotāju risku, un līdz ar to arī bērna vecākiem ir ieteicama molekulārā ģenētiskā analīze ar SATB2 saistīto sindromu.

Genesis pētījumi:

- SATB2.

Lieli svītrojumi, intrālisēkļi un dublēšanās, kā arī pārstrukturēšana, ieskaitot SATB2, punktu mutācijas.

Sindroms 3q29 mikrodellilācija / mikrofriti3. hromosomas garā plecu (Q) 29. sadaļas dzēšana vai dublēšanās. Pacientiem ar mikrofacientu, lag attīstībā, mikrocefālijas un oftalmoloģiskos pārkāpumus, sirds attīstības anomālijas; Muskuļu hipotons, runas kavēšanās, krāniosotoze, augsta "gotiskā" debesis, zobu anomālijas, vadošā dzirdes zudums, muskuļu un skeleta sistēmas anomālijas; Ietaupa. Bieži vien daudzi šīs dublēšanās nesēji netiek novēroti izteikti simptomi, kas ir saistīti ar samazinātu ventilatoru.

Mutācija var notikt de Novo vai var mantot no mātesuzņēmuma, ja nav klīnisku simptomu ar šo pārstrukturēšanu.

3Q29 Microdellite sindroms klīniski izpaužas bērna attīstības galvenajos posmos (sēdeklis, pastaigas, runas), bieža otīta un elpceļu infekcijas, mikrocefālija. Daži bērni ir piedzimuši ar lūpu lūpu vai debesīm, varbūt sirds defektu klātbūtne. Ar vecumu ir iespējams attīstīt uzvedības un garīgās slimības. Klīniskais attēls ir ārkārtīgi mainīgs, un dažiem cilvēkiem ar 3Q29 svītrojumiem var būt nepanesami simptomi vai nezināt par slimības klātbūtni.

Mutācija rodas de novo, tomēr, ja vecākiem ir slimība nepanesamā mērā, mutāciju nodošana notiek autosomālā dominējošā veidā.

Genesis pētījumi:

- DLG1, bet Penetrant nav 100 procenti.

Wolf Hirschhorna sindroms Tas notiek sakarā ar svītrošanu vai nelīdzsvarotu pārvietošanu Telomerisko daļu īsu plecu (p) 4. hromosomu pozīcijā 16 (4P16). Reti pacienti tiek atklāti ar tā saukto "gredzenu 4th hromosomu", kas var rasties, ja dzēšana notika abos hromosomas galos, un pēdējie tika konfigurēti un izveidojuši gredzena struktūru. Svītrošanas lielums var atšķirties, ar kuru simptomu smagums, iespējams, ir saistīta ar.

Slimību raksturo tipiskas galvaskausa-sejas anomālijas, tostarp galvaskausa attīstības anomālija tā sauktā "grieķu karavīru ķivere" veidā (plašs sālījums, kas apvienojas ar galvaskausa priekšējo pusi), microcephalus, augstu priekšējo līniju matu augšanu ar izcilu pērlēm, plaši stādāmas acis (hipertelorisms), epicatus, paceltas aracis uzacis, saīsināts filtrs, visaptverošie mutes stūri, micrognathy (augšējā žokļa nepietiekamā attīstība vai pirms-iAurikulas veidošanās) palielinās. Visiem pacientiem ir pirmsdzemdību izaugsmes trūkums, kam seko aizkavēšanās pēcdzemdību attīstībā un muskuļu hipotonus kombinācijā ar to nepietiekamo attīstību. Ir arī VRG kopējā attīstībā dažādu smaguma, konvulsīvu krampju. Citi simptomi ietver skeleta attīstības anomālijas, iedzimtu sirds defektus, kurlumu (vairumā gadījumu vadošās, urogenitālās trakta novirzes, smadzeņu strukturālās anomālijas).

85-90% gadījumu mutācija rodas de novo vārtos vai agrīnajos attīstības posmos. Citos gadījumos vecāki ir līdzsvarotas pārvietošanas pārvadātāji, kas noved pie nelīdzsvarotas pārvietošanas veidošanās pēcnācējiem, kas ietver 4. hromosomas (monosomijas) vietnes dzēšanu.

SIX slimības risks ir atkarīgs no tā, vai de Novo svītrošana radās (slimības risks ir vienāds ar vidēja skaita risku) vai nesabalansēta translokācijas rezultātā (slimības risks ir virs vidējiem iedzīvotājiem).

Genesis pētījumi:

Letm1

WHSC1 (NSD2)

Monētu strautsizraisa 5. hromosomas īsu plecu (p) dzēšanu. Galvenās klīniskās izpausmes ietver augstfrekvences monotonu raudāšana, mikrocefālveida, plašu degunu, epicantus, microgathy, modificētu dermatoglyfistu, kā arī smagus psihomotīvi traucējumus un garīgo atpalicību. Reti atrada anomālijas sirds attīstībai, nierēm, ir iespējams saglabāt preeklarikulāro pieaugumu, syndactilia, hypospadias un cryptorchism. Klīniskie simptomi ir atkarīgi no dzēšanas lieluma un var ievērojami atšķirties.

Vairumā gadījumu notiek De Novo svītrojums, tas ir, varbūtība attīstīt slimības SIBS ir vienāda ar vidēja skaita risku. Tomēr 10% gadījumu šī valsts ir mantojusi no vecāka, kurš veic līdzsvarotu pārstrukturēšanu, kas noved pie nelīdzsvarotas pārstrukturēšanas veidošanās ar pēcnācēja dzēšanu. Lai noteiktu Sibli slimības attīstības iespējamību, ieteicams abu vecāku molekulārā ģenētiskā pārbaude.

Paraugus izmanto, lai noteiktu šo mutāciju uz TERT un SEMA5A GENES. Diagnostikas testu jutīgums ir 90-95%, kas ir saistīta ar neiespējamību identificēt intersticiālu dzēšanu.

Genesis pētījumi:

- Tert

Sema5a.

Sotos sindromsko izraisa daļa no 5 hromosomas (5Q35) vai heterozigotu mutāciju (5Q35) vai heterozigotu mutāciju NSD1 gēnā.

Apmēram sindroms raksturo trīs svarīgākās klīniskās izpausmes: īpašs izskats (plašs izcils pieres, reti matu pārklājums galvas priekšpusē galvas daļā, antimonīms, sagriezts acis, sarkt, iegarena sāpīga seja, asa zoda ), pārmērīga augšana (augstums un / vai galvas apkārtmērs nekā divas reizes nedēļā), mācīšanās grūtības (agri atpaliek attīstībā, vidēja un smaga smaguma pakāpe). Citi simptomi ir uzvedības traucējumi, agrīnā osifikācija, sirds defekti, galvaskauss un nieru anomālijas, pastiprināta locītavu, plakanās kājām, skoliozi, jaundzimušo dzelte, muskuļu hipotonus, konfiskācijas.

Visbiežāk mutācija rodas de novo spēļu veidošanā. Parasti, šajā gadījumā pacientiem nav ģimenes vēstures par šo slimību.

5% gadījumu pacienta vecāku ir patogēnās mutācijas pārvadātājs, un tāpēc, ka slimības mantojums notiek autosomālā dominējošā veidā, risks saslimt ar Syosis sindromu SIBS ir 50%. Ieteicama vecāku molekulārā ģenētiskā pārbaude.

Genesis pētījumi:

- Nsd1

Williams-Boosrena sindroms(7Q11.23 dublēšanās sindroms) rodas sakarā ar sestā hromosomas garās pleca daļas dublēšanos. Šis reģions ir kritisks un jo īpaši ietver 26-28 gēni, jo īpaši ELN gēnu, kuru dublēšanās, iespējams, ir saistīta ar aortas dilatāciju, kas izriet no šīs sindroma. Turklāt slimība ir raksturīga ar sirds un asinsvadu sistēmas bojājumiem (elastinic arteriffation, plaušu artērijas perifēro stenoze, aortas, hipertensijas aortikozes stenoze, kas ir raksturīga izskats, obligāta displāzija, neiroloģiski traucējumi (muskuļu hipotonus, piespiedu kustības, gaita un. \\ T pozas), runas pārkāpumi (bērnu apraquess runas, dysarija, fonoloģiskie traucējumi), uzvedības traucējumi (satraucoši traucējumi, agresīva uzvedība, selektīva mutisms, uzmanības deficīta sindroms un hiperaktivitāte, autisma spektra traucējumi), garīgā atpalicība, endokrīnās sistēmas traucējumi (hiperkalciija, hiperkalcium, hiperkalciēmija , agrīna seksuālā dzimuma nogatavināšana). Aptuveni 30% pacientu tiek konstatēti viens vai vairāki attīstības defekti. Uztura traucējumi bieži izraisa nepietiekamu svara pieaugumu bērnībā. Sakarā ar muskuļu hipotonus un pārmērīgu locītavu pagarinājumu, parastos posmus bērna attīstības var atpalikt.

Double rodas de novo un visbiežāk tas notiek spēļu veidošanās laikā. Parasti, šajā gadījumā pacientiem nav ģimenes vēstures par šo slimību. Ceturksnī gadījumu bērns manto hromosomas ar dublētu vietu no vecākiem, kas izdzēš simptomus. Slimības mantojums notiek autosomālā dominējošā veidā. Slimības risks uz pēcnācējiem no mātesuzarta ar hromosomiem ar dublēšanos ir 50%. Molekulārā ģenētiskā analīze ir ieteicama vecāku dublēšanai.

Genesis pētījumi:

- ELN.

Langra Gidion sindroms (Trichorinoflangeal sindromsII.tips) (0,2-1: 100 000)

Langer-GEDION sindroms (Trichorinoflanganeal tipa II sindroms) izraisa dzēšanu vietnē 24.11-24.13 no 8. hromosomas garā pleca, uz lieluma, kura lieluma klīnisko izpausmju ir atkarīga. Slimību raksturo ektodermas attīstības iezīmes (neliels reti depigmentēts un lēnām augošs mati, onsidrofija, mikromastika) un skeleta deformācija (zema izaugsme, saīsināšana apstāšanās, brachidacticity ar ulnar vai radiālo novirzi pirkstiem Gūžas locītavu suka, agrīnās izpausmes), vairāki osteochondromes (sākotnēji tie ir atrodami asmeņu jomā un pie elkoņa un ceļa locītavu vecumā no 1 mēneša līdz 6 gadiem) un augstu gaismas un vidēja smaguma risku.

Dee Novo rodas un visbiežāk tas notiek, kad spēles veidošanās notiek. Parasti, šajā gadījumā pacientiem nav ģimenes vēstures par šo slimību. Dažos gadījumos bērns manto hromosomas ar svītrots vietu no vecākiem, kas izdzēš simptomus. Slimības mantojums notiek autosomālā dominējošā veidā. Slimības risks uz pēcnācējiem no mātesuzarta ar hromosomiem ar dublēšanos ir 50%. Molekulārā ģenētiskā analīze ir ieteicama vecāku delegācijai.

Genesis pētījumi:

- Trps1

Ext1

Sindroms 9.q.22,3 mikrodelliyaizraisa dzēšanu no 22,3 hromosomas garā pleca. Šī joma ietver PTCH1 gēnu, kas izraisa gorlyn sindroma attīstību (nevēra bazālo šūnu karcinomas sindromu), tāpēc šo slimību klīniskās izpausmes ir līdzīgas. Arī atpaliek attīstībā un / vai garīgās mazvērtības, metopiskā cranioinostoze, obstruktīva hidrocefālija, pirms un pēcdzemdību makrozijas, krampji ir iespējama. Pacientiem ar mikrodeles sindromu 9Q22.3 ir liels risks Wilms (nefoblastomas audzējs. Gaully sindroma tipiskas izpausmes ietver: graudaugu schurification smadzeņu vecumā līdz 20 gadu vecumam, bazālo šūnu karcinomu, odontogēno keratociisti, point padziļinājumi uz plaukstām un zolēm; Pacientiem ar šo sindromu, risks medullastomas ir paaugstināts, kā arī sirds fibromiem un olnīcām. 9Q22,3 mikroda sindroma simptomi ir ļoti mainīgi un ir atkarīgi no mikrodepasta lieluma, kas var sasniegt 270 gēnus.

Šo mutāciju var mantot (šajā gadījumā vecāki ir līdzsvarota (slēpta) pārstrukturēšanas - translokācija, kas ietekmē 9Q22,3) vai aris de novo. Ja vecākiem ir līdzsvarots pārvietojums, slimības risks iepriekš salīdzinājumā ar vidējo iedzīvotāju risku, saistībā ar molekulāro ģenētisko analīzi ir ieteicama bērna vecākiem ar 9Q22.3, ir ieteicama molekulārā ģenētiskā analīze.

Slimību nosūta autosomālā dominējošā veidā, un risks nodot mutāciju no mātesuzņēmuma, kurš izraisa dzēšanu 9Q22.3, pēcnācējs ir 50%.

Genesis pētījumi:

- Fancc.

Ptch1

Sindroms djori / cycardiofacial sindromstas rodas sakarā ar 22. hromosomas garā pleca 11.2. Reģiona svītrošanu vai īsās plecu 10 hromosomu 14 reģionu. Klīniski raksturo iedzimtu sirds defekti (Tetrad Fallo, aortas loka atresija, intervencariska starpsienu defekts, kopīgs artēriju stumbrs); Debesis defekti (jo īpaši velosipēdu fanish mazspēja, iedzimtas atkritumi, un viena no tās veidiem - submuks (slēpta) gruveši, sadalīta mēle (uvula)) un sejas īpašības (šī funkcija ir klāt lielākajā daļā pacientu no Ziemeļeiropas) . Turklāt pastāv timus aplāzija, kas noved pie imūndeficīta, un parachitoid dziedzeriem, kas noved pie hipokalcēmijas, kā arī barošanas un rīšanas traucējumiem, apjukumu (dažos gadījumos var apvienot ar kuņģa-zarnu trakta anomālijām, piemēram, magodiation , Atresia anus, Girshprung slimība), nieru anomālijas, dzirdes zudums (vadošs un neirosensory), laringnotrachoezofageal anomālijas, trūkums augšanas hormona (somatotropo hormonu), autoimūnu slimību, konvulsijas (idiopātiska vai saistīta ar hipokalcēmiju), centrālās attīstības anomālijas (fiksēts mugurkauls) Vadu sindroms) un skelets (skolioze, Kosolpost, polidactylis, craniosotoze), oftalmoloģiskie traucējumi (ribisms, aizmugurējais embriotoksons, tīklenes angiopātija, sklerokornia, anofāls), emaljas hipoplāzija, ļaundabīgas slimības (reti).

Tipiski atpaliek no attīstības (jo īpaši runas kavēšanās), garīgās mazvērtības, mācīšanās grūtības (tomēr pastāv nozīmīga pārsvarā neverbālā inteliģence pār verbālu). Autisma spektra autisms un traucējumi ir atrodami 20% bērnu aprūpes pacientu, garīgās slimības (īpaši šizofrēnija) - 25% pieaugušo. Bieži ir uzmanības deficīta, trauksmes traucējumu, izklaides, socializācijas pārkāpuma sindroms.

90% gadījumu de novo dzēšana rodas, un visbiežāk tas notiek, kad spēles veidošanās notiek. Parasti, šajā gadījumā pacientiem nav ģimenes vēstures par šo slimību. 10% gadījumu bērns manto hromosomas ar svītrots apgabalu no vecāka, kuras klīniski slimība var palikt neredzēta. Slimības mantojums notiek autosomālā dominējošā veidā. Slimības risks pēc mātes pēcnācējiem, kas uzņem hromosomu ar dzēšanu ir 50%. Molekulārā ģenētiskā analīze ir ieteicama vecāku delegācijai.

Genesis pētījumi:

- CLDN5, AB reģions

GP1BB, AB reģions

Snap29, CD reģions

Ppil2; Distālā daļa 22Q11

Rtdr1; Distālā daļa 22Q11

Gata3.

Sindromā Prader-Willie un Angelman sindroms Tāda pati garā plecu atrašanās vieta no 15. hromosomas (15Q11.2-13) ir bojāta, bet šo slimību klīniskās izpausmes būtiski atšķiras, kas ir saistīta ar to, ka to rašanās mehānismu daudzveidība un genoma apdrukas parādības iesaistīšana To attīstībā (parādība, kurā dažādu genova darbība atšķiras atkarībā no viņu vecāku izcelsmes). Jāatzīmē, ka gēnu mutācijas šajās slimībās (kritiskais reģions Prader-Willy), parasti "darbs" tikai uz tēva (SNRPN gēnu) vai mātes hromosomu (Ubea3 gēnu), bet uz mātes vai tēvu hromosomu tie metilētie un attiecīgi deaktivizējas.

Prader-Willy sindroma izcelsmes iemesliem ir vairāki iemesli: 15. hromosomas sadaļas svītrošana, kas mantota no Tēva (70% gadījumu), uniparalteral (vienas vienošanās) daĜa, kurā abām 15 hromosomām ir mātes izcelsme (attiecīgi) abas ģenētiskās materiāla metilētā un nav izteiktas kopijas) (28% gadījumu). Mazāk nekā 1% gadījumu, slimība rodas sakarā ar mutācijas centrā iespieduma ar tēva hromosomu. Ir iespējama arī nelīdzsvarota šā reģiona un epimutācijas translācija, ko izraisa tēva mātes mātes hromosomas neiespējamība spermatogenēzes laikā.

Angelmana sindroma attīstības cēloņi ir šādi: lai svītrotu Prader-Willie reģionu / Angelman, lokalizētu 15. hromosomu, kas mantojis no mātes; UBEA3 gēna mutācija, kas lokalizēta 15. hromosā, kas mantojusi no mātes (šis gēns ir ieslēgts tēva hromosomā), tēva doties uz tēva diskā vai apdrukā defektu.

Prader-Willy sindroms raksturo muskuļu hypotonus, kas baro sākumposmā, tendence pārvērtēt agrīnās bērnības laikā un pakāpenisku saslimstošu aptaukošanās attīstību. Ir normālu runas un mehānisko izstrādes stadijas. Uz vienu grādu vai citu, visiem pacientiem ir kognitīvie traucējumi. Uzvedības fenotips, kas izpaužas kā histēriskas (tempertantrum), spītība, manipulatīva uzvedība, obsesīvi-kompulsīvi traucējumi. Attiecībā uz abiem dzimumiem hipogonādisms raksturo dzimumorgānu hipoplāzijas formu, pubertātes mazvērtības, kā arī neauglību. Ja nav ārstēšanas ar somatotropu hormonu, ir raksturīga zema izaugsme. Citas ārējās izpausmes ir stagnisms, skolioze.

Angelmana sindromu raksturo smags leļķis attīstības un garīgās mazvērtības, runas pārkāpums, atlikušais gaita un / vai ekstremitāšu ekstremitāšu, kā arī unikāls uzvedības modelis (bieža smiekli, smaids, uzbudināmība), kas atklājas agrāk agrāk nekā pirmais dzīves gads. Attīstības kavēšanās parasti atrodama pirmajos sešos dzīves mēnešos. Bieži vien pareizo diagnozi var piegādāt tikai dažu gadu laikā. Arī raksturīga mikrocepala un krampji.

Risks attīstīt Prader-Willie sindromu SIBSOV ir atšķirīgs un ir atkarīgs no mehānisma ģenētiskās pārstrukturēšanas attīstībai: ar intersticiālu dzēšanu, mātes unifritheral dissomium un epimulācijas risks ir<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

Angelmana sindroma gadījumā hromosomu pārstrukturēšana visbiežāk ir de novo, kas notiek gamenagenēzes laikā. SIBS slimības attīstības risks ir atkarīgs no iemesla, kas izraisīja mutāciju izlasē: dzēšanas gadījumā, tēvišķīgi uniparalter maiņa, iespiedums defekts risks ir<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Genesis pētījumi:

- Snrpn.

Ube3a.

Dublēšanās sindroms 15Q. ko izraisa vietnes 15Q11.2-Q13.1 (tā sauktais kritiskais reģions Prader-Willie / Angelman), lokalizēts 15. hromosomas garajā plecā. 80% gadījumu ir 4 kritiskā reģiona kopijas (tetrasomia 15Q11.2-Q13.1ili idic (15)), citos gadījumos ir starpsienu dublēšanās, kurā ir 3 kopijas kritiskā reģiona (trisomy 15Q11. 2-Q13.1). Parasti simptomu smagums ir samazināts pacientiem ar trisomiju.

Sindroms izpaužas VRG valodas attīstības un motorisko prasmju, piemēram, staigāšanas un sēdekļa, hipotensija, krampji, īsāks. Īpašās iezīmes ir ļoti smalkas īpašības, tomēr var būt tādas pazīmes, piemēram, epicantālu krokām (ādas krokas vienā vai abu acu iekšējos leņķos), plašu pieres, saplacinātu deguna tiltu, degunu "pogu", augsta izliekta debesis. Daudzos pacientiem ir patoloģijas spektra slimību izpausmes, piemēram, komunikācijas pārkāpumi un sociālās mijiedarbības, obsesīvās intereses, miega ciklu samazināšanās (un samazināta nepieciešamība sapnī) un atkārtojas un stereotipisku uzvedību. Arī bieži ir augsts sāpju slieksnis. Ja tas ir izstrādāts, parasti tiek novērota Echolalia. Pacientiem var būt spēju staigāt vai runas.

Visi zināmie tetrasomijas gadījumi radās de novo. Trīskāršā 85% gadījumu rodas de novo, un 15% mutāciju manto autosomāls dominējošais veids (ja mutāciju pārstāv interstiskā svītrojums), un slimības risks SIBs ir 50%. Šajā sakarā ir ieteicama vecāku ģenētiskā pārbaude.

Ģenētiskie marķieri:

- Snrpn.

Ube3a.

15Q24 dzēšanas sindroms (Wittefevien-Kolka sindroms) (3:10,000-4:10,000) to raksturo globāla attīstības kavēšanās, sākot no gaismas līdz smagai garīgai garīgai atpalicībai, sejas disfakezieriem: augsta matu augšanas līnija, dziļi stādīti acis, trīsstūrveida sejas forma. Turklāt, iedzimtas birstes un apstāšanās, acu, dzimumorgānu orgānu attīstības anomālijas, var novērot locītavu nestabilitāti, atpaliek izaugsmē. Mazāk kopīgas iezīmes ir epilepsijas lēkmes, vadoša un jutekliski uzklausīšana, hipospikija un / vai mikroen.

Ģenētiskie marķieri:

- Sema7a.

Cyp1a1

Rubinstein-Teyby sindromsko izraisa 16. hromosomas īsās plecu daļas mutācija vai dzēšana, kas satur CREBBP gēnu, kas regulē šūnu augšanu un to sadalījumu un nepieciešamas augļa normālai attīstībai. 3-8% gadījumu slimība izraisa mutācija EP300 gēnā.

To raksturo atšķirīgas sejas pazīmes pacientiem (izliektas uzacis, noliekt palpobral nepilnības, zemas novietotas nodalījumā, gaidot degunu, grimacing smaidu, augstas debesis), plašu un bieži leņķa pirkstus uz rokām un īkšķiem uz kājām , zema izaugsme un garīgās kavēšanās klātbūtne (garīgā attīstība (no vidēji smaga līdz smaga). Pirms pirmajos dzīves mēnešos strauji samazināsies pirmsdzemdību attīstība, tomēr galvas gadsimtā izaugsmes, svars un galva strauji samazinās. Aptaukošanās var parādīties bērnībā vai pusaudža vecumā. IQ vērtības svārstās 25-79 punktos. Citas sastopamās izpausmes var būt: Koloboma, katarakta, iedzimtu sirds defekti, nieru patoloģijas un kriptorchism.

Mutācija vai dzēšana ar konkrētu slimību notiek de novo. Tomēr slimības pārsūtīšanas gadījumos autosomālā dominējošā vecāku tipa ar nelabvēlīgiem simptomiem (kas saistīti ar somatisko mozaizību) un mutāciju, kas pārvadā CREBBP gēnu (Missens trūkst, svītrojums), ir ieteicama vecāku ģenētiskā pārbaude. Šajā gadījumā risks saslimt ar slimību SIBS ir 50%.

Ģenētiskie marķieri:

CREBBP.

Lis1 saistīta LissencePhalia (Miller-Dick sindroms) / izolēts LissencePhalia / dubultā kodols sindroms (no 11,7 līdz 40 miljoniem dzimušo). LissencePhalia un Double-Cortex sindroms ir kortikālās anomālijas, ko izraisa nepietiekama neironu migrācija embriju laikā. LissenceFaliyacharaktizē smadzeņu krampju attīstības pārkāpumu - Agiria un Pakhigiria. Dubultā garoza sindroms Attiecas uz pelēko vielu heterotopijas grupu. Ar šo nosoloģiju pelēkā viela ir lokalizēta tieši zem smadzeņu garozā un atdalītas no tās plānās baltās vielas zonas. Miller Dick sindromsto raksturo lissencePhalia, galvaskausa skeleta un nopietnu neiroloģisku anomāliju anomālijas. Izolēts lissencefalia Ko raksturo lissencePhalius un tās tiešās sekas: atpaliek attīstībā, garīgās izlādes un konfiskācijas.

Ģenētiskie marķieri:

Pafah1b1 (Lis1)

Smith-Magenis sindroms (svītrojums sindroms17 p.11.2) (1:15,000) To raksturo galvaskausa-sejas anomālijas, progresīvs ar vecumu, atpaliek no attīstības, kognitīviem traucējumiem un uzvedības anomālijām. Zīdaiņi rodas problēmas ar barošanu, augstuma aizkavēšanos, hipotensiju, hipoteksu, ilgstošu starojumu un nepieciešamību pamodināt bērnus barošanai un vispārīgai letarģijai. Vairumam pacientu ir gag no garīgās attīstības. Uzvedības modelis, kas ietver ievērojamu miega traucējumus, stereotipu un autotraumi uzvedību, parasti netiek atklāts līdz 18 mēnešiem. Uzvedības pārkāpums parasti izpaužas ar neuzmanību, traucējošiem traucējumiem, hiperaktivitāti, impulsivitāti, biežiem dusmu uzliesmojumiem, uzmanību, nepaklausību, agresiju, tualetes grūtībām un pašapziņu uzvedību.

Cilvēki ar dublēšanās sindromu 17p11.2 (Potoney-Luple sindroms)bieži vien ir hipotensija, nepietiekama pārtika un samazina attīstības ātrumu bērnībā. Viņi arī cieš pārkāpumus motoru un garīgo spēju attīstībā. Turklāt uzvedības modeļus daudzos pacientus pārstāv autisma traucējumu spektrs. Vairumā gadījumu POTOSKI-LOUPLE sindroms attīstās sporādiski, bet dažreiz to var mantot.

Ģenētiskie marķieri:

Rai1.

DRC3.

Llgl1

Neirofibromatozes veids 1NF1 gēna svītrošana rodas sakarā ar 17. hromosomu (17Q11.2) garā pleca svītrošanu, kas satur NF1 gēnu, kas kodē neirofibromīna olbaltumvielu, kas ietverts oligodendrocītos un milzīgā audzēja aktivitāte.

Klīniski raksturo vairāki plankumi uz ādas kafijas ar pienu, pigmenta traipiem, kas ir aksilācijas un inguinal zonas, vairāki ādas neirofibromāti un mezgli, ķērpji uz varavīksnenes. Izglītības grūtības rodas vismaz 50% pacientu neirofibromatozes. Mazāk kopīgas izpausmes ir plexius neirofibromāti, redzes nervu glyomas un citas CNS sadaļas, ļaundabīgas perifēro nervu čaumalas, skolioze, tybial displāzija un vaskulopātija. Pacientiem ar svītrošanu NF1 gēns bieži ir grūts slimības fenotips.

Slimība ir mantota autosomālā dominējošā veidā. Pastāv 50% no mutācijas aleja nodošanas nākamajai paaudzei.

Ģenētiskie marķieri:

Nf1

SindromsKansls1 saistīta garīgā atpalicība (1: 16 000)to raksturo jaundzimušo / bērnu hipotensija, dauzība, iedzimtas vices un raksturīgās uzvedības izpausmes. Visi pacienti no agrīnās bērnības svin psihomotoram atpalicību gaismas vai mērenā smaguma pakāpē. Citas izpausmes ir konvulsīvas krampji (55%), iedzimtas sirds defekti (39%), nieru un uroloģijas anomālijas (37%) un kriptorchism (71% vīriešu).

Dublēšanās 17.q.21.31. Savstarpēja dublēšanās ir atrodama pacientiem ar nopietnu kavēšanos psihomotorā, mikrocefālijā, sejas disfakhismos, patoloģiskiem pirkstiem un girsutismam.

Ģenētiskie marķieri:

Kapt.

Kansl1

Felan MacDemid sindroms izraisījusi dzēšanu (termināls vai starpsteriāls) vai nelīdzsvarots 22. hromosomas (22Q13.3) ieplūšana, kas ietver kritisko reģionu (satur gēnu shank3, ACR, RABL2B).

To raksturo neonatālā hipotensija, atpaliek attīstībā mērenu vai smagu, runas attīstības pārkāpumu. Citas slimības izpausmes ir lielas roku sukas, nagu displāzija uz kājām un samazināta svīšana, kas var novest pie hipertermijas. Vēl viena uzvedības iezīme, ko pierāda vairāk nekā 80 procenti bērnu, ir košļājamās / licking needibītus objektus. Turklāt ir samazināta sāpju slieksnis un autisma līdzīgas izpausmes.

Pusos gadījumos mutācija rodas de novo gameneneses procesā (biežāk - spermatogenēze). Citos gadījumos mutācija (nelīdzsvarota translokācija) rodas sakarā ar ģenētiskā materiāla nodošanu no vecākiem, kas veic līdzsvarotu pārvietošanu. Tajā pašā laikā risks saslimt ar slimību SIBS ievērojami palielinās, un līdz ar to tiek parādīta vecāku ģenētiskā pārbaude.

.Ģenētiskie marķieri:

Shank3

Rabl2b.

Dublēšanās sindroma genaMecp2 - smags neiroloģisks traucējums, ko raksturo zīdaiņu hipotensija, atpalicība psihomotorā un garīgajā attīstībā, progresīvā spastiskuma, atkārtotām elpceļu slimībām (aptuveni 75% pacientu) un konvulsīvi krampji (aptuveni 50% gadījumu). MECP2 dublēšanās sindroms vīriešiem ir 100%. Sievietēm ar dublēšanos, MECP2, simptomu gēns tiek novērots ar saistītās X-hromosomas anomālijas, kas novērš dublēto daļu inaktivāciju. Visbiežāk tiek novērotas vispārējās toniskās kloniskās konfiskācijas. Trešdaļa vīriešu pacientu nespēj pārvietoties patstāvīgi. Gandrīz 50% vīriešu pacientiem mirst līdz 25 gadiem no atkārtotu infekciju komplikācijām un / vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanos. Papildus galvenajām izpausmēm tiek novērotas uzvedības un kuņģa-zarnu trakta disfunkcijas īpašības.

Ģenētiskie marķieri:

MECP2.

Medicīnas citogenētika - pētījums par cilvēka kariotipu ir normāla un patoloģijā. Šis virziens radās 1956. gadā, kad Tio un Levan ir uzlabojuši metodi, kā sagatavot metafāzes hromosomu preparātus un pirmo reizi uzstādīts hromosomu modālais skaits (2N \u003d 46) diploīdu komplektā. 1959. gadā tika atšifrēta vairāku slimību sindromu, Klinfeltera, Shercheshevsky-Turner un dažu citu autosomālās trisomīgas sindromijas hromosomu etioloģija. Medicīnas citogenētikas turpmākā attīstība 1960. gadu beigās bija metafāzes hromosomu diferenciālās krāsošanas metožu radīšana, kas ļauj identificēt hromosomas un to atsevišķus rajonus. Diferenciālās krāsošanas metodes ne vienmēr nodrošināja pārtraukumu pareizību hromosomu strukturālo pārkārtošanās rezultātā. 1976. gadā Unisa izstrādāja jaunas mācības metodes prometo posmā, ko sauca par "augstas izturīgas metodes".

Šādu metožu izmantošana ļāva iegūt hromosomas ar dažādiem segmentiem (no 550 līdz 850) un ļāva identificēt pārkāpumus, iesaistot mazās platības (mikro-surteros). Kopš 1980. gadu sākuma. Cilvēka citogenētika pievienojās jaunai attīstības posmam: molekulāro-citoģenētisko metožu hromosomu analīze tika ieviesta praksē. Šī metode tiek plaši izmantota, lai identificētu plānākas strukturālās anomālijas hromosomas, kas ir neatšķiramas ar diferenciālo krāsošanu. Pašlaik dažādu hromosomu analīzes metožu izmantošana ļauj veiksmīgi veikt hromosomu slimību iepriekš un postnoterālo diagnozi.

Hromosomu slimības ir liela klīniski daudzveidīgu valstu grupa, ko raksturo vairāki iedzimti attīstības defekti, kura etioloģija ir saistīta ar kvantitatīvām vai strukturālām izmaiņām kariotipā.

Pašlaik atšķirt gandrīz 1000 hromosomu anomālijas, no kuriem vairāk nekā 100 veidlapām ir klīniski definēts attēls, un tos sauc par sindromiem; Viņu ieguldījums spontānos abortos, jaundzimušo mirstība un biežums ir ļoti nozīmīgs. Hromosomu anomāliju izplatība vidēji vidēji 50%, jaundzimušajiem ar rupjiem vairākiem iedzimtiem deģenerētiem defektiem - 33%, nedzīvi un perinatāli nomira ar iedzimtiem defektiem - 29%, priekšlaicīgi iedzimto attīstības defekti - 17%, jaundzimušie attīstības defekti - 17%, jaundzimušajiem ar iedzimtiem attīstības defektiem - 10%, nedzirdēts un perinatāli miris - 7%, priekšlaicīgi - 2,5%, visi jaundzimušie - 0,7%.

Lielākā daļa hromosomu slimību ir sporādiskas, radušās genomiskās (hromosomu) mutācijas dēļ veselīga vecāka vai pirmajā zygotes pirmajā šķeldā, un tas nav mantojis paaudzēs, kas ir saistīta ar augstu pacientu mirstību reproduktīvajā periodā. Hromosomu slimību fenotipa bāze ir agrīnās embrija attīstības pārkāpumi. Tieši tāpēc patoloģiskās izmaiņas joprojām ir ķermeņa attīstības periodā, un vai nu nosaka embrija vai augļa nāvi, vai arī izveido pamata klīnisko priekšstatu par slimību, kas jau ir jaundzimušā (izņēmums ir seksuālās novirzes, kas tiek radītas galvenokārt pubertātes laikā). Agri un vairāki bojājumi organisma sistēmām ir raksturīga visām hromosomu slimībām. Tie ir galvaskausa-sejas donorpozijas, iedzimtas malformācijas iekšējo orgānu un ķermeņa daļas, palēnina intrauterīnu un pēcdzemdību izaugsmi un attīstību, garīgo lag, centrālās nervu sistēmas, sirds un asinsvadu, elpošanas, urīna, gremošanas un endokrīnās sistēmas, kā arī kā novirzes hormonālā, bioķīmiskā un imunoloģiskā stāvoklī. Katram hromosomu sindromam ir raksturīga iedzimtu attīstības un attīstības traucējumu komplekss, kas raksturīgs dažos šāda veida hromosomu patoloģijas pasākumos. Katras hromosomu slimības klīniskais polimorfisms ir saistīts ar ķermeņa genotipu un vidēja apstākļiem. Variācijas patoloģijas izpausmēs var būt ļoti plaša - no nāves ietekmes uz nelielām attīstības novirzēm. Neskatoties uz hromosomu slimību klīnisko izpausmju un citogēnu pētījumu, to patoģenēze vispār nav pat skaidra. Vispārējā shēma, lai izstrādātu sarežģītus patoloģiskos procesus, ko izraisa hromosomu anomālijas un rezultātā rašanos visprecīzākajiem hromosomu slimību fenotipiem nav attīstīta.

Galvenie hromosomu anomāliju veidi
Visas hromosomu slimības mutāciju tipā var iedalīt divās lielās grupās: izraisa hromosomu skaita izmaiņas, vienlaikus saglabājot tās struktūru (genomiskas mutācijas) un izraisa izmaiņas hromosomas struktūrā (hromosomu mutācijas) . Genoma mutācijas rodas sakarā ar krāpšanu vai krāpšanu vai zudumu hromo-som ar gamenagenēzi vai sākumposmā embrionogenesis. Persona ir atradusi tikai trīs veidu genomiskas mutācijas: tetraploidy, triploidy un aneuploidy. Triploīda (Zn \u003d 69) un tetraploīda (4N \u003d 92) mutāciju biežums ir ļoti zems, tās galvenokārt ir atrodamas spontāni pārtrauktās embrijos vai augļos un nedzīvi. Jaundzimušo dzīves ilgums ar šādiem pārkāpumiem ir dažas dienas. Genomiskas mutācijas atsevišķām hromosomām ir daudz, tās veido lielāko hromosomu slimību. Tajā pašā laikā tikai trisomija par autosomu, polisomiju dzimuma hromosomās (tri-, tetra un pentazomija), un tikai monosomija x ir atrodami no monosomijas, ir atrodami no visiem aneuploīdiem.

Pilna trisomija vai monosomija tiek pārcelta uz ķermeni smagāku nekā daļējs, nelīdzsvarotība uz lieliem hromosomiem ir atrodama dzīvīgā daudz retāk nekā mazā. Pilnas hromosomu anomālijas formas rada ievērojami nopietnākas novirzes nekā mozaīkas. Autosomal monosomija vidū dzīvojošajā ir ļoti reti, tās ir mozaīkas formas ar lielu daļu no normālām šūnām. Ir pierādīts, ka relatīvi neliela heterohromatisko hromosomu ģenētiskā vērtība ir pierādīta. Tas ir iemesls, kāpēc pilnīga trisomija livingborn vērojot šos autosomes, kas ir bagāti ar heterohromatīnu, - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 un X. Tas izskaidro labu pacientiem ar pat triple devu materiāla y- hromosomu un gandrīz pilnīgu zaudējumu no tā pleca. Savietojams ar pēcdzemdību dzīvi pilnu monosomiju ar X-hromosomu, kā rezultātā attīstās Sherezhevsky-Turner sindroms, kā arī Tetra un Pentasomija novēroja tikai X-hromosomu, kas ir heterohromēts.

Hromosomu mutācijas vai strukturāla hromosomu pārstrukturēšana, - kariotipa traucējumi, kam pievienots vai nav pievienots ģenētiskā materiāla nelīdzsvarotība vienā vai vairākās hromosomās (iekšējā un intercišromosomu pārstrukturēšana).

Lielākajā daļā gadījumu strukturālas hromosomu mutācijas atkārtoti dod vienu no vecākiem, kura kariyotipā ir līdzsvarota hromosomu pārstrukturēšana. Tie ietver savstarpēju (savstarpēju) līdzsvarotu pārvietošanu, nezaudējot tajā iesaistīto hromosomu apgabalus. Viņa, piemēram, inversija, neizraisa patoloģiskas parādības no pārvadātāja. Tomēr, veidojot spēļu par līdzsvarotu tulkojumu un inversijas, var veidoties nelīdzsvaroti pārnesumi. Robertson Translocation - Translocation starp diviem akcentriskiem hromosomiem ar īso plecu zudumu - noved pie viena meticenter hromosomas veidošanās divu akrocentriskā vietā. Šādas translokācijas pārvadātāji ir veseli, jo divu akcentrisko hromosomu īsu plecu zudumu kompensē to pašu gēnu darbs atlikušajos 8 akrocentriskajos hromosomos. Dzimumorgānu šūnu nogatavināšanā divu pārbūvētu hromosomu un to homologu izlases sadalījums (ar šūnu nodaļām) noved pie vairāku veidu svaru izskats, no kuriem daži ir normāli, citi satur šādu hromosomu kombināciju, kas nodrošina mēslošanu Zygota ar sabalansētu pārbūvētu kariotipu, trešais ir dots hromosomāli nelīdzsvarotu zygotes apaugļošanā.

Ar nesabalansētu hromosomu komplektu (svītrojums, dublēšanās, ievietošana), smagas klīniskās patoloģijas attīstās auglim, kā parasti, kā kompleksu iedzimtu anomāli. Ģenētiskā materiāla trūkums rada nopietnākus attīstības defektus nekā pārpalikums.

Daudz retāk strukturālas aberācijas are de novo. Pacientu vecāki ar hromosomu slimību parasti ir kariotipiski normāli. Hromosomu slimības šajos gadījumos de novo notiek kā rezultātā pārnešanas no viena no vecākiem par genomisko vai hromosomu mutāciju, kas notika vienu reizi vienā no siltuma, vai šāda mutācija notiek jau Zygote. Tas neizslēdz atkārtotu hromosomu pārkāpumu bērniem šajā ģimenē. Ir ģimenes, kas ir predisponētas atkārtotus hromosomu gadījumus. Mutācijas, kas izriet no de Novo, ir gandrīz visi gadījumi, kas ir slaveni pilna trisomija un monosomija. Galvenais mehānisms, kas rašanos strukturālā pārstrukturēšanas jebkura veida ir pārtraukums vienā vai vairākās hromosomās, kam seko atkalapvienošanās no iegūtajiem fragmentiem.

Klīniskās indikācijas citogēniskai diagnostikai
Cytogenetic pētījumu metode aizņem vadošo vietu starp laboratorijas diagnostikas metodēm medicīnas un ģenētiskās konsultācijas un pirmsdzemdību diagnostika. Tomēr ir stingri jāievēro objektīvs
Indikācijas pacientu virzienam kariotipa pētījumā.

Galvenie rādījumi pirmsdzemdību diagnostikai:
hromosomu anomālija no iepriekšējā bērna ģimenē;
nedzīvs bērns ar hromosomu anomāliju;
hromosomu pārstrukturēšana, hromosomu mozaizisms vai aneuploidy dzimuma hromosomās vecāku;
Asins seruma testa rezultāti mātēm, kas norāda paaugstinātu hromosomu anomāliju risku auglim (riska grupā);
Mātes vecums;
identificēti augļa anomālijas ultraskaņas pētījumā;
aizdomas par mozaizību auglim saskaņā ar iepriekšējo citoģenētisko pētījumu;
Aizdomas par sindromu ar hromosomu nestabilitāti.

Par kariotipa pētījums ar pēcdzemdību diagnostiku ieteicams veikt pacienta klātbūtnē:
primārā vai sekundārā amenoreja vai agrīna menopauze;
anomāla spermogramma - azoospermija vai izrunāta oligospermia;
Klīniski izteiktas novirzes izaugsmē (zema, augsta augstuma) un galvas izmēri (mikro, makrocefālija);
patoloģiski dzimumorgāni;
anomāls fenotips vai dyshibryphium;
iedzimtas anomālijas;
garīgās atpalicības vai attīstības traucējumi;
Dzēšanas / mikrodelīta / dublēšanās sindroma izpausmes;
X-Clutched recesīvā slimība sievietēm;
hromosomu nestabilitātes sindromu klīniskās izpausmes;
Monitoringu pēc kaulu smadzeņu transplantācijas.

Cytogenetic pētījumi būtu jārīkojas no precētiem pāriem:
ar hromosomu anomālijām vai neparastiem hromosomu variantiem auglim, kas konstatēts pirmsdzemdību diagnostikas laikā;
atkārtoti aborts (3 vai vairāk); neonatālā augļa nāve, neorganiskā nāve, neiespējamība aptērēt skarto augli;
Hromosomu anomālijas vai neparasta hromosomu versijas klātbūtne;
Nezināmas etioloģijas neauglība.

Cytogenētiskās pārbaudes liecība ir pacientu radinieku klātbūtne:
hromosomu pārkārtošanās;
domājams hromosomu izcelsmes garīgā atpalicība;
Reproduktīvie zaudējumi, iedzimtas augļa anomālijas vai neskaidra izcelsme.

Norādes par pētījumu par zivju metodi:
aizdomas par mikrodelīta sindromu, kurai ir pieejama molekulārā citoģenētiskā diagnoze (atbilstošu DNS zondi);
palielināts microde sensora sindroma risks anamnētiskos datos;
Klīniskās pazīmes uzņemties mosaicismu noteiktā hromosomu sindromā;
valstis pēc kaulu smadzeņu transplantācijas, kad donors un dažādu dzimumu saņēmējs;
aizdomas par hromosomu anomāliju ar standarta citoģenētisku pētījumu, kad zivju metode var būt noderīga tālākai tālākai lietošanai
noskaidrot anomāliju raksturu vai situācijās, kad ir raksturīgas klīniskās izpausmes;
Supercīna marķiera hromosomas klātbūtne;
Aizdomas par slēpto hromosomu pārstrukturēšanu.

Zivju metode, analizējot metafaz, tiek parādīts:
ar marķieru hromosomiem;
Papildu materiāls nezināmā izcelsme uz hromosomu;
hromosomu pārstrukturēšana;
aizdomas par hromosomu segmenta zudumu;
Mozaajisms.

Zivju metode, analizējot interfāzes kodolus, tiek parādīts:
ar skaitliskām hromosomu anomālijām;
dublēšanās;
nodaļas;
hromosomu pārstrukturēšana;
hromosomu dzimuma noteikšana;
Gēnu pastiprināšana.

Cytogenetic pētījumu metodes:
Metafāzes hromosomu raksturīgo iezīmju izpēte un apraksts ir īpaši svarīgi praktiskai citogētikai. Atsevišķas grupas hromosomas tiek atzītas, izmantojot diferenciālās krāsošanas metodes. Šīs metodes ļauj noteikt hromosomu struktūras neviendabīgumu, ko nosaka hromosomu - DNS un proteīnu galveno molekulāro komponentu īpašības. Atsevišķu hromosomu atzīšanas problēma kariotipā ir svarīga hromosomu slimību citoģenētiskās diagnozes attīstībai cilvēkiem.

Cytogenetic pētījumu metodes ir sadalītas tiešās un netiešās. Tiešās metodes tiek izmantotas gadījumos, kad ir nepieciešams ātrs rezultāts, un ir iespējams iegūt zāles ar šūnu hromosomiem, kas iedalīti organismā. Netiešās metodes ietver kā obligātu skatuves vairāk vai mazāk ilgstošas \u200b\u200bšūnu audzēšanu mākslīgā barības vielu vidē. Starpposma stāvoklis aizņem metodes, tostarp īstermiņa audzēšanu (no vairākām stundām līdz 2-3 dienām).

Galvenais citoģenētiskā pētījuma objekts ar tiešām un netiešām metodēm ir metafāzes mitozes un dažādu meyozes posmu posms. MetaFase Mitto ir galvenais temats citoģenētisko pētījumu, jo tas ir tieši šajā posmā, ka hromosomu identifikācija un identifikācija anosmālu identificēšana ir iespējama. Hromosomu meyosos tiek pētīts, lai atklātu dažus pārapdrošināšanas veidus, pēc būtības nav konstatēts mitozes metafāzē.

Bioloģiskais materiāls citogēniskiem pētījumiem. Šūnu kultūru ārstēšana. Hromosomu preparātu sagatavošana
Kā materiāls, lai iegūtu cilvēka hromosomu un to pētījumus, var izmantot jebkura biopsijas audu audu šūnas. Visbiežāk izmanto perifērās asinis, ādas fibroblasts, kaulu smadzenes, amnija šķidruma šūnas, porcerētas korions. Personas limfocītu perifērijas asins hromosomu izpēte.

Pašlaik gandrīz visās laboratorijās pasaulē tiek izmantota vesela perifēro asiņu, ko izmanto, lai formulētu limfocītu kultūru. Asinis 1-2 ml apmērā ir iepriekš ņemta no elkoņa vēnas sterilā testa caurulē vai pudelē ar heparīna šķīdumu. Pudelē asinis var uzglabāt 24-48 stundas ledusskapī 4-6 ° C temperatūrā. Limfocītu kultūras formulēšana tiek veikta īpašā boksa telpā vai darba telpā zem Laminārā skapja sterilos apstākļos. Šādi nosacījumi ir obligāti, lai novērstu braukšanu kultūrā asins patogēnās floras. Ja ir aizdomas par asins piesārņojumu vai citu materiālu, pievienojiet antibiotikas kultūras maisījumā. Pudele ar kultūras maisījumu inkubē termostatā temperatūrā +37 ° C 72 stundas (aktīva augšana un šūnu nodaļa). Galvenais mērķis metodisko metožu šūnu kultūru ārstēšanā un hromosomu preparātu sagatavošanā tiek iegūta pietiekams daudzums metafāzes plāksnes ar šādu izkaisumu hromosomu, kurā jūs varat novērtēt garumu, formu un citu morfoloģisko katras komplekta hromosomas pazīmes.

Šūnu uzkrāšanās mitozes metafāzē un iegūt augstas kvalitātes plāksnes uz preparāta notiek ar vairākām secīgām procedūrām:
Kolekcionāri - Cytostatic šūnu iedarbība ar kolhicīnu vai Colcrum bloķējošo mitozi metafāzes stadijā;
kultūru hipotonizācija;
šūnu fiksācija ar metilspirta maisījumu ar etiķskābi;
Šūnu suspensijas pielietošana uz slaida.

Šūnu kultūru kolekcionāri tiek veikti 1,5-2 stundas pirms fiksācijas sākuma. Pēc kolhicīna pudeļu ieviešanas ar šūnu kultūrām turpina inkubēt termostatu. Inkubācijas beigās kultūras maisījums no katras pudeles tiek iztukšotas tīrās centrifūgas caurulēs un tiek pakļauta centrifugo-via. Tad šūnām tika pievienots kālija hlorīda hipotoniskais šķīdums, kas iepriekš uzsildīts līdz +37 ° C temperatūrai.

Hipotonizācija tiek veikta termostatā temperatūrā +37 ° C 15 minūtes. KCI hipotoniskais risinājums veicina labāko hromosomu izkliedēšanu uz slaida stikla. Pēc hipotonizācijas šūnas tiek tulkotas sedimentu centrifūgā un ievērojot fiksāciju. Fiksācija tiek veikta ar maisījumu metilgrupa (vai etil) alkohola ar etiķskābi.

Galīgais posms ir hromosomu preparātu sagatavošana, lai iegūtu labi "splasizing" metafāzes ierakstus, saglabājot integritāti, hromosomu iezvanes pilnīgumu katrā no tiem. Uz slapjiem, atdzesētām priekšnoteikumiem izraisa šūnu suspensija, pēc kura stikls tiek žāvēts ar com-nate temperatūru un marķēti.

Diferenciālās krāsošanas metodes hromosomas
Kopš 1971. gada cytogenetics mēs atradām plašas izplatīšanas metodes, kas ļauj atšķirīgi gleznot katru noteiktā hromosomu pēc tā garuma. Šo metožu praktiskā nozīme ir tā, ka diferenciālā krāsa ļauj identificēt visus cilvēka hromosomus, jo katrai hromosomam konkrētais garenvirziena rādītājs. Krāsošanai jebkura krāsa var būt piemērota, kas sastāv no galvenās krāsvielas, jo galvenā krāsviela substrāta hromosoma ir DNS komplekss ar olbaltumvielām. Cytogenetic pētījumu praksē šādas metodes ieguva vislielāko lietojumu.

G-metodes krāsošana ir visizplatītākā metode nepieciešamo reaģentu vienkāršības, uzticamības un pieejamības dēļ. Pēc krāsas katrs hromosomu pāris iegūst garuma garumu, jo atšķirīgi krāsaina heterohromatisko (tumšo) un eukhromatīna (gaismas) segmenti, kas parasti tiek apzīmēti kā G-segmenti. C-metodes krāsošana nodrošina tikai dažu zonu hromosomu identifikāciju. Tie ir heterohromatīna apgabali lokalizēti gariem pleciem hromosomā 1, 9 un 16 un garajā plecu y-hromosomā, kā arī īsos plecos ar akcentriskiem hromosomiem. R-metode krāsošanas narkotiku hromosomas parāda attēlu diferenciālo segmentāciju, reversā G-metode. Ar šo metodi hromosomu distālie segmenti ir labi novērtēti, kas ir ļoti svarīgi, nosakot nelielu atjaunošanu, iesaistot gala laukumus. Q-metodes krāsa nodrošina diferenciālo fluorescējošu krāsu atsevišķu hromosomu komplektu, ļauj identificēt katru pāris homologi, kā arī noteikt klātbūtni Y-hromosomu Interfāzes kodoli ar Y-Chromatin Taurus.

Kromosomu analīzes principi
Pētījuma obligātais posms ir hromosomu vizuāla analīze zem mikroskopa, izmantojot tūkstoš mākslas pieaugumu (X1000) ar X10 occelejiem un iegremdēšanas objektīvu X100. Hromosomu preparātu kvalitātes un piemērotības novērtējums pētniecībai, kā arī metafāzes plāksnes analīzei tiek veikta nelielā palielināšanā (X100). Ir izvēlēti pētniecībai, labi krāsas, pilnīgas metafāzes plāksnes ar labiem izkaisītiem hromosomiem. Pētnieks aprēķina kopējo hromosomu skaitu un novērtē katras hromosomas struktūru, salīdzinot piešķirtos homologus, kā arī novēroto attēla salīdzinājumu ar hromosomu citogēniskām kartēm (diagrammas).

Datoru attēlu analīzes sistēmu izmantošana būtiski atvieglo citoģenētikas uzdevumu, uzlabo tās darba kvalitāti un nodrošina iespēju ātri un viegli dokumentēt pētījumu rezultātus. Lai nodrošinātu augstu darba kvalitāti, ir ieteicams veikt katra parauga citoģenētisko pētījumu. Dokuments, kas apliecina pētījumu, ir protokols, kurā skatīto šūnu koordinātas norāda, hromosomu skaits katrā no tiem, atklāja pārstrukturēšanu, kariotipa formulu un secinājumu, kā arī pacienta vārdu, datumu un numuru no pētījuma, nosaukums un paraksts ārsta (ārsti), veica. Jums vajadzētu ietaupīt narkotikas un attēlus pēc hromosomiem turpmākai apskatei.

Galvenie noteikumi par hromosomu anomāliju aprakstu atbilstoši citogenētiskās nomenklatūras starptautiskajai sistēmai
Karyotipa formulas ierakstīšana jāveic saskaņā ar personas citoģenētiskās nomenklatūras starptautiskās sistēmas pašreizējo versiju - starptautisko cilvēku citoģenētiskās nomenklatūras sistēmu. Turpmāk minētie ir nomenklatūras piemērošanas aspekti, kas ir visbiežāk klīniskajā citoģenētiskajā praksē.

Numurs un morfoloģijas hromosomas:
Hromosomu kariotipā, kas sadalīta septiņās gaismas zilās grupās (A-G) saskaņā ar to lielumu un stāvokli centromers. Autosomes ir hromateri no 1. līdz 22, dīgļu hromosomiem - x un y.
A grupas (1-3) - Liels meticenter hromosomas, ko var atšķirt viens no otra izmēra un stāvoklī centromers.
B grupas (4-5) ir lieli zemūdens hromosomas.
C grupa (6-12, x) - Meticenter un Apakšs prezentācijas centrs vidēja lieluma hromosomas. X-hromosoma attiecas uz lielākajiem hromosomiem šajā grupā.
D grupa (13-15) - vidēja lieluma akrocentriskie hromosomas ar satelītiem.
E grupa (16-18) - salīdzinoši neliels metālieris un zemūdens hromosomas.
F grupa (19-20) - nelieli metāliera hromosomas.
G grupa (21-22, Y) - Mazie akcentriskie hromosomas ar satelītiem. Y-hromosomam nav satelītu.

Katrs hromosomu sastāv no nepārtrauktas joslu klāsta, kas atrodas gar plecu hromosomas garumu stingri ierobežotās vietās (sekcijas). Hromosomu teritorijas ir specifiskas katrai hromosam un ir būtiski, lai tos identificētu. Sloksnes un teritorijas ir numurētas virzienā no Centromeres uz Telomeriem gar katra pleca garumu. Jomas ir hromosomu sekcijas, kas atrodas starp divām blakus esošām grupām. Īsu un garu plecu apzīmēšanai hromosomas izmanto šādas rakstzīmes: P - īss plecu un Q - garš plecu. Centrs (SEP) ir apzīmēts ar simbolu 10, daļa no centra, kas atrodas blakus īsajam plecam - P10, uz garo plecu - Q10. Centromeres tuvāko platību apzīmē ar numuru 1, nākamais rajons ir 2, utt.

Lai apzīmētu hromosomas, tiek izmantoti četru ciparu simboli:
1. simbols - hromosomu skaits;
2. simbols (P vai Q) - plecu hromosops;
3. simbols - rajona numurs (gabals);
4. simbols ir sloksnes numurs šajā jomā.

Piemēram, ierakstīšana 1p31 norāda uz hromosomu 1, īso plecu, 3. zonu, sloksnes 1. Ja bārs ir sadalīts apakšbiksēs, pēc tam, kad josla ir norādīta, katra apakšbiksu skaits ir rakstīts. Subsolēmi, kā arī svītras ir numurētas virzienā Centromer uz Telomeriem. Piemēram, 1.posmā 1p31, trīs apakšbikses ir izolētas: 1Р31.1, 1Р31.2 un 1Р31.3, no kuriem subcompacts 1p31.1 ir proksimāls attiecībā uz Centromere, un apakšpunkts 1p31.3 ir distāls. Ja apakšbikses tiek sadalītas papildus daļām, tās ir numurētas ar cipariem bez pieturzīmēm. Piemēram, apakšlapa 1p31.1 ir sadalīts 1P31.11.1Р31.12, un tā tālāk.

Vispārējie principi parastā un patoloģiskā kariotipa aprakstīšanai
Karyotipa aprakstā pirmais punkts norāda uz kopējo hromosomu skaitu, tostarp dzimuma hromosomu. Pirmais skaits ir atdalīts no pārējā semikola, tad tiek reģistrēti dzimumorgānu hromosomas. Autosomes apzīmē tikai anomāliju gadījumā.

Normāls cilvēks kariotips izskatās šādi:
46, XX - sievietes parastais karotips;
46, XY - Normal Carotype vīrieši.

Hromosomu anomālijās pirmo reizi tiek reģistrēti seksa hromo-soms anomālijas, pēc tam pasūtītāju anomālija pēc pieauguma kārtībā un neatkarīgi no anomālijas veida. Katrs anomālijs ir atdalīts ar komatu. Lai aprakstītu strukturāli pārbūvētu hromosomas, izmantosim alfabētiskās apzīmējumus. Pārstrukturēšanas iesaistītā hromosoma tiek reģistrēta iekavās pēc simbola, kas apzīmē pārstrukturēšanas veidu, piemēram: Inv (2), Del (4), R (18). Ja pārstrukturēšanā ir iesaistīti divi vai vairāki hromosomas, starp katra no tām iecelt semikolu (;).

Zīmes (+) vai (-) ievieto hromosomas priekšā, lai apzīmētu anomālijas ar papildu vai prombūtnes hromosomu (normālu vai patoloģisku), piemēram: + 21, -7, + der (2). Tie tiek izmantoti arī, lai izraudzītos samazinājumu vai palielinātu hromosomas pleca garumu pēc simbola (P vai Q); Šim nolūkam iepriekš minētās zīmes var piemērot tikai tekstā, bet ne kariotipa aprakstā, piemēram: 4P +, 5q-. Aprakstot heterohromatisko segmentu, satelītu un satelītu pavedienu, zīmi (+) (tālummaiņas) vai (-) (samazinājums), kas tieši ielikts atbilstošā rakstura apzīmējumam, piemēram: 16QH +, 21ps +, 22pStk + . Reizināšanas zīme (x) tiek izmantota, lai aprakstītu vairākas pārkārtotu hromosomu kopijas, bet to nevar izmantot, lai aprakstītu vairākas normālu hromosomu kopijas, piemēram: 46, xx, del (6) (Q13Q23) x2. Lai norādītu alternatīvas anomālijas interpretācijas, tiek izmantots simbols (vai), piemēram: 46, XX, DEL (8) (Q21.1) vai I (8) (P10).

Dažādu klonu koplietojamā iezīme karotipi (/). Kvadrātiekavas tiek atlikti pēc kariotipa aprakstīšanas, lai norādītu absolūto šūnu skaitu šajā klonī. Lai norādītu iemeslu dēļ dažādu klonu, tiek izmantoti MOS simboli (mozaizisms - šūnu līnijas notika no viena zygota) un chi (chimera - šūnu līnijas notika no dažādiem zygotes), kas noved pie kariotipa apraksta. Kad uzskaitīti kariotipi, parastais diploīdu klons vienmēr norāda pēdējo, piemēram: MOS47, XY, + 21/6, XY; MOS47, XXY / 46, XY.

Ja ir vairāki patoloģiski kloni, ierakstīšana tiek veikta pēc paaugstināšanas kārtībā: pirmais ir visizplatītākais, tad uz leju. Visbiežāk norāda normālu klonu, piemēram: MOS45, X / 47, XXX / 46, XX. Līdzīgs ieraksts tiek izmantots kariotipā, kuram ir divi parastie kloni, piemēram: Chi46, XX / 46, XY. Ja kariotipā ir divi anomāli kloni, no kuriem viens ir ciparu anomālija, bet otra ir strukturāla pārstrukturēšana, pirmais ir rakstīts klons ar skaitlisko anomāliju. Piemēram: 45, X / 46, X, I (X) (Q10).

Ja abiem kloniem ir skaitliskas anomālijas, vispirms ierakstiet klonu ar autosomu ar mazāku secības numuru, piemēram: 47, XX, + 8/7, XX, + 21; Klons ar seksa hromosomu anomālijām vienmēr ir pirmais, piemēram: 47, xxx / 47, xx, + 21.

Fakts, ka kariotips ir haploīds vai polikloveidīgs, būs senais-den no hromosomu un turpmākiem apzīmējumiem, piemēram: 69, XXY. Visi modificētie hromosomas jānorāda attiecībā uz atbilstošo aizsprosta līmeni, piemēram: 70, XXY, + 21.

Mātes vai tēva izcelsme no patoloģiskās hromosomas apzīmē ar paklāju un pat simboliem, pēc aprakstītā anomālijas, piemēram: 46, xx, t (5; 6) (Q34; Q23) mat, inv (14) (Q12Q31 ) Pat; 46, XX, T (5; 6) (Q34; Q23) Mat, Inv (14) (Q12Q31) Mat. Ja ir zināms, ka vecāku hromosoma ir normāli salīdzinājumā ar šo anomāliju, to uzskata par jaunizveidotiem un apzīmētiem ar Denovo simbolu (DN), piemēram: 46, XY, T (5; 6) (Q34; Q23 ) Mat, Inv (14) (Q12Q31) DN.

Skaitlisko patoloģisko hromosomu apraksts:
Pierakstīties (+) vai (-) ir paredzēts, lai noteiktu fakultatīvās hromosomas zudumu vai iegādi, aprakstot skaitliskos anomālijas.
47, XX, + 21 - kariotips ar trisomiju 21.
48, XX, + 13, + 21 - kariotips ar trisomiju 13 un trisomiju 21.
45, XX, -22 - kariotips ar monosomu 22.
46, XX, + 8, -21 - kariotips ar trisomiju 8 un monosomiju 21.
Izņēmums no šī noteikuma ir konstitucionālās anomālijas polo hromosomu, kas tiek reģistrēti, neizmantojot zīmes (+) un (-).
45, X - kariotips ar vienu X hromosomu (Sherosezhevsky-Turner sindroms).
47, XXY - kariotips ar diviem X-hromosomiem un vienu Y-hromosomu (Klinfelter sindroms).
47, XXX - kariotips ar trim x hromosomiem.
47, XYY - kariotips ar vienu x hromosomu un diviem y-hromosomiem.
48, xxxy - kariotips ar trim x hromosomiem un vienu y-hromosomu.

Strukturālo anomāliju hromosomu apraksts
Strukturālo pārkārtošanās aprakstā tiek izmantota gan īsa un detalizēta ierakstīšanas sistēma. Izmantojot īsu sistēmu, ir norādīts tikai hromosomu pārstrukturēšanas veids un spraugas punkts. Ierakstiet hromosomu anomālijas, hromosomu, kas iesaistīts šajā anomālijā, un iekavās - zvanu punktos. Īsa sistēma nedod iespēju nepārprotamu aprakstu sarežģītu hromosomu pārkārtošanu, kas dažkārt atklāj, analizējot audzēju kariyotipus.

Īsa strukturālo pārkārtošanās sistēma
Ja pārstrukturēšana, kas notika divu nepilnību rezultātā, kas notika tajā pašā hromosomā, ir iesaistīti gan pleciem, īsa pleca pārtraukuma punkts tiek ierakstīts pirms pārtraukuma punkta garajā plecā: 46, xx, inv (2) (P21Q31 ). Kad divi plīsumu punkti atrodas vienā hromosomu plecā, pirmais norāda uz proksimālo punktu uz centrēšanas punktu plaisa: 46, xx, inv (2) (P13P23). Gadījumā, ja pārstrukturēšanā ir iesaistīti divi hromosomas, vispirms norāda vai nu hromosomu ar mazāku pasūtījuma numuru vai dzimumu hromosomu: 46, XY, T (12; 16) (Q13; P11,1); 46, X, T (x; 18) (p11.11; Q11.11).

Izņēmums no noteikuma ir pārstrukturēšana ar trim plaisu punktiem, kad viena hromosomas fragments ir ievietots citas hromosomas apgabalā. Tajā pašā laikā hromosomas saņēmēju ieraksta pirmais, un tās hromosomu donors, pat ja tas ir grīdas hromosoma vai hromosoma ar mazāku secības numuru: 46, X, Ins (5; x) (P14; Q21Q25); 46, XY, Ins (5; 2) (P14; Q22Q32). Ja pārstrukturēšana ietekmē vienu hromosomu, vispirms norāda plaisu punktus segmentā, kurā tika izveidota ieliktnis. Tiešā ievietošanas gadījumā pirmais ir uzrakstīts ievietotā fragmenta pārrāvuma punkta centrā, un pēc tam distālā pārtraukuma punkts. Ar apgrieztu ieliktni - gluži pretēji.

Lai atsaukties uz translocations, kurā ir iesaistīti trīs dažādi hromosomas, pirmajā vietā norāda dzimumu hromosomu vai hromosomu ar mazāku pasūtījuma numuru, pēc tam hromosomu, kā rezultātā ir fragments no pirmās hromosomas, un beidzot hromosomu, kurš ir devis fragmentu pirmais hromosomu. 46, XX, T (9; 22; 17) (Q34; Q11.2; Q22) - hromosomu fragments 9, kas atbilst distālajam reģionam 9Q34, pārcēlās uz hromosomu 22, uz segmentu 22Q11.2, fragments hromosomu 22 , kas atbilst distālajam rajonam 22Q11 .2, pārcēlās uz hromosomu 17, uz segmentu 17Q22, un hromosomu fragments 17, kas atbilst distālajai platībai 17Q22, tika pārcelta uz hromosomu 9 segmentā 9Q34.

Detalizēts konstrukciju pārkārtošanas dizains. Saskaņā ar detalizētu apzīmējumu sistēmu, hromosomu strukturālās pārkārtošanas nosaka to grupu sastāvs. Visi cilmes sistēmas apzīmējumi tiek saglabāti detalizētajā sistēmā. Tomēr detalizētā sistēmā tiek sniegts detalizēts joslu sastāva apraksts pārbūvētu hromosomu sastāvā, izmantojot papildu rakstzīmes. Colon (:) norāda pārtraukuma punktu, un dubultā resnās zarnas (:) ir pārtraukums ar nākamo atkalapvienošanos. Arrow (-\u003e) norāda uz hromosomu fragmentu nodošanas virzienu. Beidzas plecu hromosomas apzīmē ar ter simbolu (termināls), pier vai Qter nozīmē īsa vai gara pleca beigas, attiecīgi. SEC simbols tiek izmantots, lai apzīmētu centromus.

Hromosomu pārkārtošanas veidi
Papildu nezināmas izcelsmes materiālu. Additio simbols (no latas. Additio - papildinājums) tiek izmantots, lai norādītu papildu materiālu nezināmu izcelsmi, kas pievienojās hromosomu reģionam vai joslai. Papildu materiāls, kas pievienojās termināla vietā, izraisīs hromosomas plecu garuma pieaugumu. Aprakstot hromosomus ar papildu materiālu, kas nav zināms abos plecos, Der simbols ir iestatīts hromosomu numura priekšā. Ja hromosomas plecā ir ievietots nezināms papildu materiāls, rakstzīmes tiek izmantotas, lai aprakstītu un (?).

Svītrošana. Del simbols tiek izmantots, lai apzīmētu termināļa (termināls) un intersticiālu dzēšanu:
46, xx, del (5) (Q13)
46, xx, del (5) (pter-\u003e q13 :)
Zīme (:) nozīmē, ka plīsums notika 5Q13 grupā, kā rezultātā hromosomu 5 sastāv no īsa pleca un daļa gara pleca noslēgts starp centra pasākumu un segmentu 5Q13.
46, XX, DEL (5) (Q13Q33)
46, xx, del (5) (pter-\u003e q13 :: Q33-\u003e qter)
Pierakstīšanās (:) nozīmē 5QL3 un 5Q33 garās hromosomas plaisu un atkalapvienošanos 5. hromosomu segments starp šīm joslām tiek dzēsts.

Atvasinātie instrumenti vai atvasinājumi, hromosomas (der) ir hromosomas, kas izriet no pārkārtošanas, kas ietekmē divus un vairāk hromosomas, kā arī vairāku pārkārtošanās rezultātā vienā hromosomā. Hromosomas atvasinājuma numurs atbilst neskarta hromosomas skaitam, kam tas pats Centruller kā hromosomu atvasinājums:
46, XY, der (9) del (9) (P12) del (9) (Q31)
46, XY, der (9) (: p12-\u003e Q31 :)
Atvasinātais hromosome 9 ir rezultāts divu termināļa svītrojumu, kas notika īsā un garā plecos ar plīsumu plīsumu svītras 9P12 un 9Q31, attiecīgi.
46, XX, der (5) Pievienot (5) (P15.1) del (5) (Q13)
46, XX, der (5) (? :: p15.1- »Q13 :)
Atvasinātais hromosomu 5 ar papildu materiālu nezināmu izcelsmi pievienots 5P15.1 sloksnei, un termināla dzēšanu garā plecu distālā nekā sloksnes 5Q13.

Dicentriskie hromosomas. Die simbols tiek izmantots, lai aprakstītu dicentriskos hromosomas. Dicentriskais hromosoms aizstāj vienu vai divus parastus hromosomas. Tādējādi nav nepieciešams norādīt trūkstošos parastos hromosomas.
45, XX, DIC (13; 13) (Q14; Q32)
45, XX, DIC (13; 13) (13pter-\u003e 13QL4 :: 13Q32- "13pers)
Atšķirība un atkalapvienošanās notika joslās 13QL4 un 13Q32 divos homologos hromosomos 13, kā rezultātā tika izveidots dicentrisks hromosomu.

Dublēšanās. Dubultošana apzīmē DUP simbolu; Tie var būt taisni un apgriezti.
46, XX, DUP (1) (Q22Q25)
46, XX, DUP (1) (pter-\u003e Q25 :: Q22-\u003e Qter)
Tieša segmenta dublēšanās starp LQ22 un LQ25 sloksnēm.
46, XY, DUP (1) (Q25Q22)
46, XY, DUP (1) (pter-\u003e Q25 :: Q25-\u003e Q22 :: Q25-\u003e Qter) vai (pter-\u003e Q22 :: Q25- »Q22 :: Q22-\u003e QTER)
Apgrieztā segmenta dublēšanās starp LQ22 un LQ25 sloksnēm. Jāatzīmē, ka tikai detalizēta sistēma ļauj aprakstīt apgriezto dublēšanos.

Inversija. Inv simbols tiek izmantots, lai aprakstītu para- un procentos inversijas.
46, xx, inv (3) (Q21Q26.2)
46, XX, INV (3) (pter-\u003e q21 :: Q26.2-\u003e Q21 :: Q26.2-\u003e Qter)
Paracentrisks inversija, kurā plaisa un atkalapvienošanās notika 3Q21 un 3Q26.2 Long pleca hromosomu 3.
46, XY, INV (3) (P13Q21)
46, XY, INV (3) (pter- »PL3 :: Q21-\u003e P13 :: Q21-\u003e Qter)
Pericenter inversija, kurā starp īso plecu 3R13 joslu un 3Q21 3Q21 joslu hromosomu 3. Vietne starp šīm joslām, kas ieslēdz centrulleru, ir 180 °.

Ievietošana. Ins simbols tiek izmantots, lai norādītu tiešu vai apgriezto ievietošanu. Tiešā apsver šo ievietošanu, kurā ievietošanas reģiona proksimālais gals izrādās tuvākā pozīcijā, salīdzinot ar tās otro galu. Ar apgriezto ievietošanu ievietošanas laukuma proksimālais gals ir distāls. Ievietošanas veidu (tiešu vai apgriezto) veidu var atspoguļot attiecīgi dir un InV simboli.
46, xx, ins (2) (PL3Q21Q31)
46, xx, ins (2) (pter-\u003e p13 :: Q31-\u003e Q21 :: PL3- »Q21 :: Q31-Qter)
Tiešais ievietojums, ti, VIR INS (2) (P13Q21Q31), kas notika starp 2Q21 un 2Q31 no garā pleca un segmenta 2P13 īsu plecu hromosomu 2. Long plecu hromosomu sadaļa starp segmentiem 2Q21 un 2Q31 ir ievietots īsā plecā Apgabala laukumā 2P13. Jaunā pozīcijā segments 2Q21 joprojām ir tuvāk Centromeram nekā 2Q31 segmentā.
46, XY, Ins (2) (PL3Q31Q21)
46, XY, Ins (2) (Pterh\u003e PL3 :: Q21-\u003e Q31 :: PL3-\u003e Q21 :: Q31- »QTER)
Šādā gadījumā ievietots gabals ir apgriezts, tas ir, inv ins (2) (P13Q31Q21). In Inset, segments 2Q21 būs uz centromeriem tālāk par 2Q31 segmentu. Tādējādi mainījās segmentu atrašanās vieta salīdzinājumā ar Centromere.

Izohromosomes. I simbolu izmanto, aprakstot izohromosa, kas ir hromosomas, kas sastāv no diviem identiskiem pleciem. Pārtikas preces izohromosomās ir lokalizēti Centromeric rajonos P10 un Q10.
46, XX, I (17) (Q10)
46, XX, I (17) (qter- "Q10 :: Q10 -\u003e qter)
Isohromosome uz hromosomu ilgu plecu un plaisu punkts ir norādīts 17Q10 reģionā. Kariotipā vienā normālajā hromosomā un vienā pārbūvētā hromosomu 17.
46, X, I (X) (Q10)
46, X, I (X) (QCT- "Q10 :: Q10-\u003e Qter)
Viens normāls x-hromosomu un x-izohromosoma garš plecu.

Ķieģeļu vietnes (trauslas vietas, saīsinātas FRA) var izpausties kā parasts polimorfisms, un var būt saistīta ar iedzimtu slimībām vai fenotipa anomālijām.
46, X, FRA (x) (Q27.3)
Trausls gabals XQ27.3 apakšbands ir viens no X-hromosomiem sievietes kariotipā.
46, Y, FRA (x) (Q27.3)
Trausls gabals XQ27.3 apakšbands X-hromosomu vīrieša kariotipā.

Marķieris hromosomu (tag) ir strukturāli modificēta hromosoma, kuru daļa nevar būt identificējama. Ja ir identificēta kāda no anomālijas hromosomas daļām, tas ir aprakstīts kā hromosomas (der) atvasinājums. Aprakstot kariotipu, pirms maršruta simbola, viņi ielika zīmi (+).
47, xx, + mar
Viens papildu marķieris hromosomu.
48, X, T (X; 18) (P11,2; Q11.2) + 2mar
Divi marķieri hromosomas papildus translocation t (x; 18).

Ring Chromosomes apzīmē ar R, tie var sastāvēt no viena vai vairākiem hromosomiem.
46, XX, R (7) (P22Q36)
46, XX, R (7) (: P22-\u003e Q36: :)
Plīsums un atkalapvienošanās notika segmentos 7P22 un 7Q36 ar hromosomas sadaļu zudumu, kas atrodas distālos nekā šie atvienošanas punkti.
Ja centrālais gredzena hromosomu nav zināms, bet gredzenā ietverto hromosomu segmentos, gredzenveida hromosomas ir definēti kā atvasinājumi (der).
46, XX, der (1) R (1; 3) (P36.1Q23; Q21Q27)
46, XX, der (1) (: LP36.1-\u003e 1Q23 :: 3Q21-\u003e 3Q27 :)

Pārvietošana. Savstarpēji pārvietojumi
Lai aprakstītu tulkojumus (t), izmantojiet tos pašus principus un noteikumus, lai aprakstītu citus hromosomu pārkārtojumus. Lai atšķirtu homologus hromosomas, vienu no homolēmiem var uzsvērt ar vienu pasvītrojumu (_).
46, xy, t (2; 5) (Q21; Q31)
46, XY, T (2; 5) (2pter2q21 :: 5q31-\u003e 5qter; 5pter 5q31 :: 2q21-\u003e 2qter)
Plaisa un atkalapvienošanās notika segmentos 2Q21 un 5Q31. Hromosomu mazgāja ar zemes gabaliem attiecībā pret šiem segmentiem. Pirmais norāda hromosomu ar mazāku secības numuru.
46, X, T (x; 13) (Q27; QL2)
46, x, t (x; 13) (xpter-\u003e xq27 :: 13ql2-\u003e 13qter; 13per-\u003e 3Q 12 :: xq27-\u003e xqter)
Gap un atkalapvienošanās notika XQ27 un 13Q12 segmentos. Segmenti, distāli attiecībā uz šīm vietnēm, mainītas vietas. Tā kā seksa hromoss ir iesaistīts translocations, tas ir rakstīts vispirms. Ņemiet vērā, ka pareizais ieraksts ir šāds - 46, x, t (x; 13), un ne 46, xx, t (x; 13).
46, t (x; y) (Q22; 1. ceturksnis)
46, t (x; y) (xpter-\u003e xq22 :: yq11.2-\u003e ycter; ypter-\u003e yq11.2 :: xq22-\u003e xqter)
Savstarpēja pārvietošana starp X- un Y-hromosomiem ar XQ22 un YQ11.2 nodaļām.
Translocations, kas saistītas ar veseliem hromosomu pleciem, var ierakstīt, norādot atklāšanas punktus Centromeric platībās P10 un Q10. Ar līdzsvarotu translocations, plaisa punkts dzimuma hromosomu vai hromosomu ar mazāku secības numuru apzīmē P10.
46, XY, T (4; 3) (P10; Q10)
46, xy, t (1; 3) (lptemlpl0 :: 3ql0-\u003e 3qter; 3pter-\u003e 3p40 :: 4q40-\u003e 4qter)
Savstarpēja saikne veselu hromosomu pleciem, kuros īsi hromosomu pleci pievienojās centram ar gariem hromosomu 3 pleciem, un garie hromosomas pleci pievienojās īsiem hromosomas 3 pleciem.
Ar nesabalansētu translocations veselu hromosomu pleciem, pārbūvēta hromosomu apzīmē kā atvasinājums (der) un aizstāj divus normālus hromosomas.
45, XX, der (1; 3) (P10; Q10)
45, XX, der (1; 3) (1pter-\u003e 1p10 :: 3q10-\u003e 3qter)

Hromosomas atvasinājums, kas sastāv no īsa hromosomu 1 un gara hromosomu pleca 3. Trūkstošās hromosomas 1 un 3 nav izraudzīta, jo tās tiek aizstātas ar hromosomu atvasinājumu. Tādējādi kariotips satur vienu normālu hromosomu 1, vienu normālu hromosomu 3 un hromosomu der (L; 3) atvasinājumu.

Robertson Translocations
Tas ir īpašs tulkošanas veids, kas izriet no orientēta uz garu akcentrisko hromosomu 13-15 un 21-22 plecu saplūšanu ar vienlaicīgu šo hromosomu plecu zudumu. Nesabalansētu translocāciju aprakstīšanas principi, kas skar veselus plecus, ir piemērojami un aprakstīt Robertson Translocations, izmantojot simbolu (der). Rob rakstzīmi var izmantot arī šo translocāciju aprakstīšanā, bet to nevar izmantot iegūto anomāliju aprakstā. Punkti par pārtraukumiem, kas iesaistīti transformācijās, norāda uz Q10.
45, XX, der (13; 21) (Q10; Q10)
45, XX, ROB (13; 21) (Q10; Q10)

GAP un atkalapvienošanās notika Centromeric rajonu hromosoma 13 un 21. segmentos 13Q10 un 21Q10. Hromosomas atvasinājums tika aizstāts ar vienu hromosomu 13 un vienu hromosomu 21. Nav nepieciešams norādīt trūkstošos hromosomas. Karyotipa satur vienu normālu hromosomu 13, vienu normālu hromosomu 21 un der (13; 21). Nelīdzsvarotība notiek sakarā ar īsu plecu hromosomu 13. un 21. zudumu.

5. nodaļa Valivitāte ķermeņa

5. nodaļa Valivitāte ķermeņa

kopīgi dati

Organizācijas mainīgums ir tās genoma mainīgums, kas izraisa genotipiskas un fenotipiskas cilvēku atšķirības un izraisa evolūcijas savu genotipu un fenotipu daudzveidību (sk. 2. un 3. nodaļu).

INTRauterīnā attīstība embrija, embrija, auglis, turpmākā pēcdzemdību attīstība cilvēka ķermeņa (bērnības, bērnības, pusaudža, pieaugušo vecumu, pieaugušo dzīvību, novecošanu un nāvi) tiek veikta saskaņā ar ontogenesis ģenētisko programmu, kas izveidota laikā vecāku un tēva genomu apvienošanās (sk. 2. un 12. nodaļu).

Ontogenēzes laikā indivīda struktūras genoms un tajā kodētā informācija tiek pakļauta nepārtrauktām transformācijām vides faktoru iedarbībā. Izmaiņas, kas rodas genomā, var nosūtīt no paaudzes paaudzē, nosakot pazīmju un ārsta fenotipa mainīgumu pēctečiem.

XX gadsimta sākumā. Vācu zoologs V. Heker piešķīra ģenētikas virzienu par saišu un attiecību izpēti starp genotipiem un fenotipiem un analizējot to mainīgumu un to sauca par to fenogenēzi.

Pašlaik fenogenētika piešķir divas atšķirības klases: neārstējošas (vai modifikācijas), kas nav nosūtīta no paaudzes paaudzē, un iedzimtu, kas tiek nosūtīts no paaudzes paaudzē.

Savukārt iedzimta varība arī notiek divas klases: kombinācija (rekombinācija) un mutācijas. Pirmās klases mainīgumu nosaka trīs mehānismi: izlases sanāksmes svaru mēslošanu; crosslinker vai meiotiskā rekombinācija (apmaiņa ar vienādām sekcijām starp homologiem hromosomiem pirmajā nodaļā Meios); Neatkarīga neatbilstība starp homologo hromosomu sadalījumu stabiem, veidojot bērnu šūnas mitozes un meyozes laikā. Otrā mainīgums

klase ir saistīts ar runāto, hromosomu un genomisku mutāciju (skatīt zemāk).

Konsekventi apsveriet dažādās ķermeņa dažādās klases un veidus dažādos tās individuālās attīstības posmos.

Variabilitāte spēļu mēslošanas un izcelsmes organisma genoma darbības sākuma

Mātes un tēvišķīgais genoms nevar darboties atsevišķi viens no otra.

Tikai divi vecāki genome, apvienoti zigotē, nodrošina molekulārās dzīves izcelsmi, jauna kvalitatīva stāvokļa parādīšanās - viena no bioloģisko vielu īpašībām.

Att. 23 atspoguļo divu vecāku genomu mijiedarbības rezultātus spēļu mēslošanas rezultātus.

Saskaņā ar auglības formulu: Zygote \u003d olu šūnu + spermatozouzņēmums, Zygotes attīstības sākums ir dubultā (diploīdu) veidošanās brīdis, kad tiekas ar divām vecāku haploīdu komplektiem. Tas ir tad, ka molekulārā dzīve ir dzimusi, un tiek uzsākta secīgu reakciju ķēde, pamatojoties uz pirmo zigotas genotipa izpausmi, un pēc tam meitas somatisko šūnu genotipus, kas no tā parādījās. Atsevišķi gēni un gēnu grupas, kas ir daļa no visu organisma šūnu genotipu, sāk "ieslēgt" un "izslēgt", īstenojot ontogenēzes ģenētisko programmu.

Vadošā loma notikumos pieder olu, kas ir kodolā un citoplazmā, kas ir nepieciešami bumbai

Fig. 23.Divu vecāku genomu mijiedarbības rezultāti ar spēļu mēslošanu (rasējumi www.bio.1September.ru; www.bio.fizteh.ru; www. Vetfac.nsau.edu.ru, attiecīgi)

un turpināja mūža strukturālās un funkcionālās sastāvdaļas kodola un citoplazmas (būtība bioloģiskā matriarchāts).Spermatozoa satur DNS un nesatur citoplazmas sastāvdaļas. Iekļūstot olu, spermatozoīdu DNS nonāk saskarē ar savu DNS, un tādējādi Zygote "ieslēdz" galveno molekulāro mehānismu, kas darbojas visā ķermenī: DNS DNS mijiedarbība starp diviem vecākiem genomiem. Stingri runājot, genotips tiek aktivizēts ar aptuveni vienādām daļām no mātes un tēva izcelsmes DNS nukleotīdu sekvences (izņemot MTDNA citoplazmu). Vienkāršojiet teica: molekulārās dzīves sākums zigotē ir olu iekšējās vides (tās homeostāzes) nepārtrauktības pārkāpums, un visa daudzvalodības molekulārā dzīve ir vēlme atjaunot homeostāzes lauksaimniecības vidi vai Līdzsvars starp divām pretējām valstīm: stabilitāte vienā pusēun mainīgums ar citu.Tās ir cēloņsakarības, kas nosaka organisma molekulmasas rašanos un nepārtrauktību ontogenēzes laikā.

Tagad pievērsiet uzmanību ķermeņa genoma kā evolūcijas produkta rezultātiem un vērtību. Pirmkārt, apsveriet jautājumu par zigotas genotipa un visu šūnu, audumu, orgānu un ķermeņa sistēmu šūnu ģeneratoru unikalitāti.

Mēslošana pati par sevi notiek nejauši: viena sieviešu spēles mēslizē tikai vienu vīriešu Goveta no 200-300 miljoniem spermatozoīdu, kas atrodas cilvēka ejakulē. Ir skaidrs, ka katra olu šūna un katra spermatozoīdu atšķiras no viena otras daudziem genotipiskām un fenotipiskām zīmēm: klātbūtne modificēta vai nemainīga atbilstoši gēnu sastāvam un kombinācijām (kombinālās variabilitātes rezultāti), dažādu DNS nukleotīdu sekvences, dažāda veida izmēri , forma, funkcionālā aktivitāte (mobilitāte), brieduma spēles utt. Ir šādas atšķirības, kas ļauj runāt par jebkuras gamāta genoma unikalitāti un tādējādi zygotes un visa organisma genotips: negadījuma likme no spēlētājiem nodrošina indivīda ģenētiski unikāla ķermeņa izskatu.

Citiem vārdiem sakot, cilvēka molekulārā dzīve (kā arī bioloģiskās būtnes dzīve vispār) - "Dar of likteni" vai, ja jums patīk, "dievišķo dar", nevis šī persona ar to pašu

varbūtība varētu būt dzimis ģenētiski atšķirīgs - viņa vietējie brāļi un māsas.

Tagad mēs turpināsim savu argumentāciju par līdzsvaru starp iedzimta materiāla stabilitāti un variabilitāti. Plašā nozīmē, ka šāda līdzsvara saglabāšana ir vienlaicīga saglabāšana un pārmaiņa (transformācija) par iedzimta materiāla stabilitāti iekšējās (homeostāzes) un ārējo vides faktoru (reakcijas ātrums). Homeostāze ir atkarīga no divu genomu apvienošanās izraisītā genotipa (sk. 23. att.). Reakcijas ātrumu nosaka ar vides faktoru genotipa mijiedarbību.

Norma un reakcijas diapazons

Tiek saukta īpaša ķermeņa reakcijas metode, reaģējot uz vides faktoru darbību apaļa reakcija.Tas ir gēni un genotips, kas ir atbildīgi par atsevišķu iezīmju un pilnā organisma fenotipa izstrādi un diapazonu. Tajā pašā laikā ne visas genotipa iespējas tiek realizētas fenotipā, t.i. Fenotips ir privāts (individuāla) gadījums, kad īstenotu genotipu konkrētos vides apstākļos. Tāpēc, piemēram, starp monozu dvīņiem, kam ir pilnīgi identiski genotipi (100% no vispārējiem gēniem), tiek konstatētas ievērojamas fenotipiskās atšķirības, ja dvīņi aug dažādos vides apstākļos.

Reakcijas ātrums ir šaurs vai plašs. Pirmajā gadījumā atsevišķas iezīmes (fenotipa) stabilitāte ir saglabāta gandrīz neatkarīgi no vides ietekmes. Gēnu piemēri ar šauru reakcijas ātrumu vai aizsardzības gēnipasniedz gēnu kodēšanas asins sintēzes antigēnus, acu gleznu, matu cirtas utt. Viņu darbība ir vienlīdz ar jebkuru (saderīgu ar dzīvi) ārējiem apstākļiem. Otrajā gadījumā atsevišķas iezīmes stabilitāte (fenotips) atšķiras atkarībā no vides ietekmes. Gēnu piemērs ar plašu reakcijas ātrumu vai plastmasas gēni- gēni, kas kontrolē asins eritrocītu skaitu (dažādi cilvēki, kas paceļas uz kalnu, un tie dilstoši no kalna). Vēl viens piemērs plašam reakcijas diapazonam ir ādas krāsas (iedeguma) krāsa, kas saistīta ar intensitāti un iedarbības laiku ultravioletā apstarošanu.

Runājot O. reakcijas diapazonsjāpatur prātā fenotipiskās atšķirības, kas izpaužas indivīda (tā genotips), atkarībā no tā

"Noplicināts" vai "bagātināts" vides apstākļi, kuros ir organisms. Saskaņā ar definīciju I.I. Smalgauzena (1946), "nav pazīmes ir mantotas, kā tādas, bet to reakcijas ātrums pret izmaiņām apstākļos esamību organismu."

Tādējādi reakcijas norma un diapazons ir ķermeņa genotipiskās un fenotipiskās variabilitātes robežas, kad mainās vides apstākļi.

Jāatzīmē arī tas, ka no iekšējiem faktoriem, kas ietekmē gēnu fenotipisko izpausmi un genotipu, dzimums un indivīda vecums tiek noteikts.

Ārējie un iekšējie faktori, kas nosaka pazīmju un fenotipu izstrādi, ir iekļautas trīs grupās galvenajiem faktoriem, kas norādīti nodaļā, no kuriem gēni un genotipu, starpmolekulāros mehānismus (DNS-DNKOV) un mijiedarbību starp vecāku genomiem un vides faktoriem.

Protams, pamatojoties uz organisma pielāgošanos vides apstākļiem (pamatojoties uz ontoģenēzi) ir tās genotips. Jo īpaši indivīdi ar genotipiem, kas nenodrošina patoloģisko gēnu negatīvās ietekmes nomākšanu, atstāj mazāk pēcnācējus nekā tiem indivīdiem, kuriem ir nevēlamas blakusparādības.

Iespējams, ka vairāk dzīvotspējīgu organismu genotipi ietvēra īpašus gēnus (modifikatoru gēnus), "kaitīgo" gēnu milzīgo ietekmi tādā veidā, ka to vietā dominējošais ir normāla veida alēles.

Racutting mainīgums

Runājot par ģenētiskā materiāla nepriņvielu, mēs atkal izskatīsim plašu reakcijas diapazona piemēru - ultravioletā starojuma iedarbībai. "TAN" nav nosūtīts no paaudzes paaudzē, t.i. Nav mantots, lai gan plastmasas gēni ir iesaistīti tās rašanās laikā.

Tādā pašā veidā, traumu rezultāti, rētu izmaiņas audos un gļotādās sadedzināšanas slimības, iesaldēšanas, saindēšanās, un daudzas citas iezīmes, ko izraisa darbība tikai vides faktoriem, nav mantojuši. Tajā pašā laikā ir jāuzsver: nekontroles izmaiņas vai izmaiņas ir saistītas ar

Šī organisma īpašības veido konkrēta genotipa fona īpašos vides apstākļos.

Iedzimta kombinējoša varība

Kā norādīts nodaļas sākumā, papildus izlases sanāksmju mehānismam, mēslošanas spēlēm, kombinējošā varība ietver šķērsošanas mehānismus pirmajā meiozes sadalījumā un hromosomu neatkarīgajās atšķirībās sadalīšanas stabu veidošanās laikā bērnu šūnas mitozes un meiozes laikā (skatīt 9. nodaļu).

Crossingser pirmajā nodaļā Meios

Mehānisma dēļ crossinchieragēnu ar hromosomu saķere tiek regulāri pārkāpta Protopāzē pirmās nodaļas Meios, kā rezultātā sajaukšanas starp sevi (apmaiņa) no gēnu tēva un mātes izcelsmes (24. att.).

XX gadsimta sākumā. Atverot Crossgrowth T.K. Morgan un viņa skolēni ieteica: krustojums starp diviem gēniem var notikt ne tikai vienā, bet arī divās, trīs (attiecīgi dubultā un trīskāršā virknē) un vairāk punktus. Tika atzīmēts, nomācot crosslinker apgabalos, kas atrodas tieši blakus apmaiņas punktiem; Šāda apspiešana sauc traucējumi.

Galu galā aprēķināts: viena vīriešu meyoze veidoja no 39 līdz 64 chiasm vai rekombinācijām, un par vienu sieviešu meyosis - līdz 100 chiasm.

Fig. 24.Šķērsošanas shēma Meios pirmajā nodaļā (Ševčenko V.A. et al., 2004):

a - homologu hromatīdi homologo hromosomu pirms sākuma MAZA; B - tie ir netīrās (tie ir redzami spiralizēšanai); Tie ir diplotē un diplotē (bultiņas norāda vietās šķērsošanas hihasma vai metabolisma vietas)

Kā rezultātā secināts: crosslinker laikā pastāvīgi pārkāpj gēnu saķeri ar hromosomām.

Faktori, kas ietekmē šķērsošanu

CrossingRinger ir viens no regulārajiem ģenētiskajiem procesiem organismā, ko daudzi gēni kontrolē gan tieši, gan caur šūnu fizioloģisko stāvokli Meios un pat mitozes laikā.

Faktori, kas ietekmē šķērsošanas ekspertu ietver:

Homo- un Heterogamentā (tas ir apmēram mitotiskā krusta cerībaŠādu eukariotu vīriešiem un sievietēm, piemēram, drosophyla un Tote zīdtārpiņš); Tātad, Drosophila Crosslinker ieņēmumi parasti; Tute zīdtārpiņš ir normāls vai nav bijis; Personai jāpievērš uzmanība jauktajam ("trešajam") grīdai un īpaši attiecībā uz krustklinera lomu ar seksuālās attīstības anomālijām vīriešiem un sieviešu hermaphrodītu (skatīt 16. nodaļu);

Hromatīna struktūra; Crosslinker biežumā dažādās daļās hromosomas ietekmē heterohromatisko (primāro un telomboļu vietu) un eukhromatīna rajonu izplatīšanu; Jo īpaši, izvirzījumos un telomeriskajos objektos, šķērslis frekvence ir samazināta, un attālums starp gēniem, ko nosaka frekvence crosslinker, var neatbilst faktiskajam;

Ķermeņa funkcionālais stāvoklis; Tā kā vecums palielinās, hromosomu spiralizācijas pakāpe un šūnu sadalījumu ātrums mainās;

Genotips; Tās sastāvs rada gēnus, kas palielina vai samazina crossliner frekvenci; "Pēdējā - hromosomu restrukturizācija" (inversija un pārvietošana) kavē hromosomu normālu konjugāciju zigotenā;

Eksogēniem faktoriem: temperatūras iedarbība, jonizējošā starojums un koncentrēti sāļi, ķīmisko mutagēnu, zāļu un hormoni, kā likums, palielinot krusta hormona biežumu.

Meiotiskā un mitotiskā crosslinker biežumā un dažreiz tiek vērtētas narkotiku, kancerogēnu, antibiotiku un citu ķīmisko savienojumu mutagēnas iedarbības.

Nevienlīdzīgs crosslinker

Retos gadījumos, gaitā krusta viru, nepilnības asimetriskos punktos māsu hromatīdu, un tie apmainās

nevienlīdzīgas jomas starp sevi ir nevienlīdzīgs crosslinker.

Tajā pašā laikā gadījumi ir aprakstīti, kad mitotiskā conjugation (nepareiza pāra) ir homologi hromatīdi starp asoPtrine hromatīdiem. Šāda parādība saņēma vārdu gēnu konvertēšana.

Šīs mehānisma vērtību ir grūti pārvērtēt. Piemēram, kā rezultātā nepareizas pārī homologo hromosomu uz klusā reversā, dubultošanās (dublēšanās) vai zudums (svītrojums) hromosomu sadaļā, kas satur RMP22 gēnu, kas izraisīs attīstību iedzimtās autosomālā dominējošā Motora sensorā neiropātija raksturs.

Nevienlīdzīgs šķērslis ir viens no mutācijas mehānismiem. Piemēram, perifēro mielīna proteīnu kodē RMP22 genoms, kas atrodas hromosomā 17, un tam ir apmēram 1,5 miljoni n.p. Šis gēns ir pārslogots ar divām homologām atkārtošanās aptuveni 30 tūkstoši N.P. (Atkārtojumi atrodas gēna sānos).

Īpaši daudzas mutācijas, kā rezultātā nevienlīdzīga crosslinker notiek pseudogen. Tad vai nu viena alēles fragments tiek pārcelts uz citu alēli vai pseudogēna fragmentu gēnā. Piemēram, šāda mutācija ir atzīmēta, kad pseudogēna secība tiek pārcelta uz 21-hidroksilāzes gēnu (CYP21B) ar adrenogēnu sindromu vai iedzimtu hiperplāziju virsnieru garozā (skatīt 14. un 22. nodaļu).

Turklāt, pateicoties rekombinācijai nevienlīdzīgā krustojuma laikā, var veidoties vairāki alēliskie gēnu veidi, kas kodē HLA I klases antigēnus.

Neatkarīga neatbilstība starp homologo hromosomiem uz sadalīšanas poliem, veidojot bērnu šūnas mitozes un meiozes laikā

Pateicoties replikācijas procesam pirms somatiskās šūnu mitozes, kopējais DNS nukleotīdu sekvences skaits ir dubultojies. Viena homologu hromosomu pāris veidošanās nāk no diviem tēva un diviem mātes hromosomiem. Šo četru hromosomu sadalījumā divos meitasuzņēmumos katrs no šūnām saņems vienu tēva un vienu mātes hromosomu (katram hromosomu skalas pārim), bet kāda no diviem, pirmajam vai otrajam, nav zināms. Notiek

homologu hromosomu sadalījuma nejaušā daba. Viegli aprēķināt: dažādu kombināciju dēļ 23 hromosomu pāri, kopējais bērnu šūnu skaits būs 2 23 vai vairāk nekā 8 miljoni (8 χ 10 6) no hromosomu un gēnu kombināciju iekļaušanu. Līdz ar to ar izlases raksturu hromosomu izplatīšanas uz meitasuzņēmumiem, katram no tiem būs savs unikāls kariotips un genotips (attiecīgi hromosomu un līmes kombinācijas variants). Jāatzīmē iespēju patoloģiski izmantot hromosomu izplatīšanas uz meitasuzņēmumiem. Piemēram, ievadot vienu no divām meitas šūnām tikai viena (tēva vai mātes vai izcelsme) no X-hromosomas, novedīs pie monosomijas (Sherechezhevsky-Turner sindroms, Karyotipa 45, HO), hitting trīs identiski autosomes radīs trisomiju (uz leju) Sindromi, 47, XY, + 21; Patau, 47, XX, + 13 un Edvads, 47, XX, + 18; skatīt arī 2. nodaļu).

Kā norādīts 5. nodaļā, divus tēva vai divus mātes vai divus mātes hromosomas var vienlaicīgi nokļūt vienā meitasuzņēmumā - tas ir ISODISOMIA uz konkrētu pāris hromosomu: Sylovers-Russell sindromi (divi mātes hromosomas 7), Beckvitta-Vidmana (divi fatte hromosomas 11 ), Angelman (divi tēvi hromosomas 15), Prader-Willy (divi mātes hromosomas 15). Kopumā hromosomu izplatīšanas traucējumu apjoms sasniedz 1% no visiem hromosomu pārkāpumiem cilvēkiem. Šiem pārkāpumiem ir liela evolūcijas vērtība, jo tie rada iedzīvotāju daudzveidību kariotipu, genotipiem un cilvēka fenotipiem. Turklāt katrs patoloģiskais variants ir unikāls evolūcijas produkts.

Otrā meiotiskā nodaļas rezultātā veidojas 4 meitas uzņēmumi. Katrs no tiem tiks aizgājis uz vienu vai mātes vai tēvu hromosomu no visiem 23 hromosomiem.

Lai izvairītos no iespējamām kļūdām mūsu turpmākajos aprēķinos, mēs pieņemsim noteikumu: Otrā meiotiskā nodaļas rezultātā veidojas arī 8 miljoni vīriešu svaru un 8 miljonu iespēju sieviešu svaru varianti. Tad atbilde uz jautājumu, kāds ir hromosomu un gēnu kombināciju variantu kopējais apjoms divu seižu sanāksmē, šādi: 2 46 vai 64 χ 10 12, ti. 64 triljoni.

Šādas (teorētiski iespējamās) genotipu apjoms divu spēlētāju sanāksmē skaidri izskaidro genotipu neviendabīguma nozīmi.

Kombinālās variabilitātes vērtību

Kombinālais mainīgums ir svarīgs ne tikai par neviendabīgumu un iedzimta materiāla unikalitāti, bet arī reģenerācijas (remonts) DNS molekulas stabilitāti tās vai nu pavedienu bojājumu laikā. Piemērs ir viena ķēdes DNS stieņu veidošanās pretī neatgriezeniskam bojājumiem. Parādījās, kas parādījās, nevar būt nepārprotami fiksēts, neradot parastos DNS pavedienus uz atlīdzību.

Mutācijas mainīgums

Kopā ar genotipu un fenotipu unikalitāti un neviendabīgumu kombinējošu mainīgumu, milzīgs ieguldījums mainīgajā genoma un fenome personai ir iedzimta mutācijas mainīgums un ģenētiskā neviendabīgums.

Nukleotīdu secību variācijas DNS tikai nosacīti var iedalīt mutācijas un ģenētiskā polimorfismā (skatīt 2. nodaļu). Tajā pašā laikā, ja genotipu neviendabīgums ir genoma mainīguma nemainīgas (normālas) īpašības, \\ t mutācijas mainīgums- Tas parasti ir tās patoloģija.

Par labu patoloģiskajai genoma variabiliskumam, piemēram, nevienlīdzīgs šķērslis, nepareiza neatbilstība starp hromosomiem uz sadalīšanas stabiem, veidojot meitasuzņēmumus, ģenētisko savienojumu un alēles sērijas klātbūtni. Citiem vārdiem sakot, iedzimta kombinācija un mutācijas mainīgums izpaužas cilvēka būtībā genotipiskā un fenotipiskā daudzveidībā.

Precizējiet terminoloģiju un apsvērt mutāciju teorijas vispārīgos jautājumus.

Mutāciju teorijas vispārējie jautājumi

Mutācijair pārmaiņas strukturālā organizācijā, daudzuma un / vai funkcionējoša iedzimta materiāla un olbaltumvielu sintezēta viņa. Šis jēdziens pirmo reizi tika ierosināts Hugo de Fris

1901-1903 Savā darbā "mutācijas teorija", kur aprakstīto mutāciju pamatīpašības. Viņi ir:

Pēkšņi rodas;

Nosūtīts no paaudzes paaudzē;

Dominējošais veids (izpaužas heterozigotiem un homozigotiem) un recesīvā tipa (izpaužas homozygotes);

Locus ("mutters"), kas izraisa nelielas izmaiņas vai ietekmē svarīgākās pazīmes);

Saskaņā ar fenotipisko izpausmi ir kaitīgas (lielākā daļa mutāciju), noderīga (ārkārtīgi reti) vai vienaldzīgi;

Rodas somatiskās un dzimumorgānu šūnās.

Turklāt var atkārtoti izmantot tās pašas mutācijas.

Mutācijas processvai mutagenēze, pastāvīgi darbojas process, veidojot mutācijas darbībā mutagēnu - vides faktori kaitē iedzimtu materiālu.

Pirmo reizi nepārtraukti pastaigas mutagenes teorija1889. gadā Krievijas zinātnieki no Sanktpēterburgas universitātes S.I. Korzhinsky savā grāmatā "heteroģenēze un evolūcija".

Kā tas būtu jāapsver šobrīd, mutācijas var izpausties spontāni, bez redzamiem ārējiem iemesliem, bet gan iekšējo apstākļu ietekmē šūnā un ķermenī - tās ir spontānas mutācijas vai spontāna mutagenēze.

Mutācijas izraisa mākslīgi iedarbojoties uz fizisko, ķīmisko vai bioloģisko raksturu ārējiem faktoriem, tiek izraisītas mutācijas vai \\ t izraisīja mutagenēzi.

Visbiežāk sauc par mutācijas galvenās mutācijas(Piemēram, mutācijas mikcentrofijā Dunene-Becker, fibroze, sirpjveida šūnu anēmija, fenilketonurijs, uc). Tagad tiek izveidoti komerciālie komplekti, kas ļauj identificēt vissvarīgākos no tiem automātiskā režīmā.

Jaunās mutācijas sauc par jaunām mutācijām vai mutācijām de novo.Piemēram, tas ietver mutācijas, kas ir vairākas autosomālās dominējošas slimības, piemēram, afroplasija (10% gadījumu slimības - ģimenes veidlapas), neirofibromatoze reblongauzen I tipa (50-70% - ģimenes veidlapas), Alcheimera slimība, Huntingtona slimība .

Sauc par parasto stāvokli gēnu (funkcija) uz patoloģisko stāvokli sauc taisni.

Mutācijas no gēna patoloģiskā stāvokļa (iezīme) uz normālu stāvokli sauc atpakaļ vai reversijas.

Pirmo reizi, spēja atgriezties tika izveidota 1935. gadā N.V. Timofeyev-reshersky.

Turpmākās mutācijas gēnā, pārsvarā primāro mutantu fenotipu, tiek saukti slāpētājs.Nomākums var būt intraģisks(Atjauno proteīna funkcionālo aktivitāti; aminoskābe neatbilst sākotnējai, tai nav īsta atgriezeniskuma) un amone(Trnas struktūra mainās, kā rezultātā mutants TRNA ietver citu aminoskābju polipeptīdu, nevis kodētu atņemamo tripletu).

Somatisko šūnu mutācijas sauc somatiskās mutācijas.Tie veido patoloģiskos šūnu klonus (patoloģisko šūnu komplekts), un, ja vienlaicīga klātbūtne organismā normālas un patoloģiskas šūnas, izraisa mobilo mosaicismu (piemēram, iedzimta osteodistry of Albright, slimības skaidrība atkarīgs no neparasto šūnu skaita).

Somatiskās mutācijas var būt gan ģimenes, gan sporādiskas (ienākošās). Viņi pamato ļaundabīgu audzēju audzēju un priekšlaicīgu novecošanās procesu attīstību.

Iepriekš tika uzskatīts par aksiomu, ka somatiskās mutācijas nav mantotas. Pēdējos gados tika pierādīts, ka pāreja no paaudzes iedzimta predispozīcija 90% no daudzfaktoru formu un 10% no monogēno vēža formu, kas izpaužas somatiskajās šūnās, tika pierādīts.

Mutācijas dzimumorgānu šūnās tiek sauktas dīgadzīgas mutācijas.Tiek uzskatīts, ka tie ir reti sastopami somatiskas mutācijas, visas iedzimtas un dažas iedzimtas slimības tiek pārraidītas no paaudzes paaudzē un var būt arī ģimene un sporādisks. Vispārējā ģenerāldirektora pētītā platība ir fiziska un, jo īpaši, radiācijas mutagenēze.Jebkuri jonizējošā starojuma avoti kaitē cilvēku veselībai, kā parasti ir spēcīgs mutagēns, teratogēns un kancerogēns efekts. Viena radiācijas devas mutagēniskā iedarbība ir daudz augstāka nekā hroniskā apstarošana; Apstarošanas deva 10 ir laimīga divkāršā mutāciju biežums cilvēkiem. Pierādīts: jonizējošā starojums var izraisīt mutācijas vadībā

iedzimta (iedzimta) un onkoloģiskās slimības un ultravioletā - izraisīt DNS replikācijas kļūdas.

Daudz briesmas Ķīmiskā mutagenēze.Pasaulē ir aptuveni 7 miljoni ķīmisko savienojumu. Tautsaimniecībā aptuveni 50-60 tūkstoši ķimikāliju tiek pastāvīgi izmantoti ražošanas un ikdienas dzīvē. Aptuveni katru gadu tiek īstenoti aptuveni tūkstoš jaunu savienojumu. No tiem 10% spēj izraisīt mutācijas. Šādi ir herbicīdi un pesticīdi (mutagēnu īpatsvars no tiem sasniedz 50%), kā arī vairākas narkotikas (dažas antibiotikas, sintētiskos hormonus, citostatikus utt.).

Joprojām ir bioloģiskā mutagenēze.Bioloģiskais Mutāgenāms ietver: svešzemju olbaltumvielas vakcīnām un serumu, vīrusi (vējbakas, šķībs masaliņas, poliomielīts, vienkāršas herpes, AIDS, encefalīts) un DNS, eksogēnfektori (bojāti olbaltumvielas), histami savienojumi un tā atvasinājumi, steroīdu hormoni (endogēnie faktori) . Uzlabot ārējo mutagēnu ietekmi comutagne(Toksīni).

Ģenētikas vēsturē ir daudz piemēru vērtībām attiecības starp gēniem un zīmēm. Viens no tiem ir mutāciju klasifikācija atkarībā no to fenotipiskās iedarbības.

Mutāciju klasifikācija atkarībā no to fenotipiskās iedarbības

Šāda mutāciju klasifikācija pirmo reizi tika ierosināta 1932. gadā. Möller. Saskaņā ar klasifikāciju tas tika piešķirts:

Amorfas mutācijas. Šī valsts, kurā patoloģiskās alēles kontrolētais līdzeklis neparādās, jo patoloģiskais alēle nav aktīvs, salīdzinot ar parasto alēli. Šīs mutācijas ietver albīnisma gēnu (11Q14.1) un aptuveni 3000 autosomālas recesīvas slimības;

Antimorfiskas mutācijas. Šādā gadījumā patoloģiskās alēles kontrolētās atribūta vērtība ir pretī zīmei, kas kontrolēta ar normālu alēli. Šīs mutācijas ietver aptuveni 5-6 tūkstošus autosomālu slimību gēnus;

Hipermorfas mutācijas. Šādas mutācijas gadījumā zīme, kas kontrolē patoloģisku alēli, ir spēcīgāka nekā zīme, ko kontrolē normāls alēle. Piemērs - Goethe

rosigid genoma nestabilitātes ģenēzes ģenēzes pārvadātāji (sk. 10. nodaļu). To skaits ir aptuveni 3% no Zemes iedzīvotāju (gandrīz 195 miljoni cilvēku), un pašu slimību skaits sasniedz 100 skumjas. Starp šīm slimībām: anēmija fanconi, attakiategecectia, pigmenta keroderma, ziedu sindroms, procesu sindromi, daudzi vēža formas utt. Šajā gadījumā vēža biežums heterozigoņu medijos šīm slimībām ir 3-5 reizes lielāks nekā parasti, un Pacientiem pašiem (gomozigot šiem gēniem) vēža biežums ir desmit reizes lielāks nekā parasti.

Hyomorphic mutācijas. Šis stāvoklis, kurā patoloģiskā alēla kontrolētā zīmes izpausme ir vājināta, salīdzinot ar zīmi, ko kontrolē normāls alēle. Šīs mutācijas ietver pigmenta sintēzes gēnu mutācijas (1Q31; 6P21.2; 7P15-Q13; 8Q12.1; 17p13.3; 17Q25; 19Q13; XP21.2; XP21.3; XP22), kā arī vairāk nekā 3000 formas autosomālās recesīvās slimības.

Neveiksmīgas mutācijas. Šī mutācija tiek teikta, kad apzīmējums, ko kontrolē patoloģiskais alēle, būs vēl viens (jauns) kvalitāte, salīdzinot ar zīmi, ko kontrolē normāls alele. Piemērs: jaunu imūnglobulīnu sintēze, atbildot uz izplatību ārvalstnieka antigēnu organismā.

Runājot par Möller klasifikācijas inkredītu, jāatzīmē, ka 60 gadus pēc tās publicēšanas punktu mutāciju fenotipiskās sekas tika sadalītas dažādās klasēs atkarībā no ģenētu proteīna produkta un / vai tās izteiksmes līmeņa ietekmes .

Jo īpaši Nobela laureāts Viktors McKyusik (1992) piešķirtas mutācijas, kas maina aminoskābju secību proteīnos. Izrādījās, ka viņi ir atbildīgi par 50-60% no monogēnu slimību gadījumiem, un atlikušās mutācijas (40-50% gadījumu) samazināsies par mutāciju īpatsvaru, kas ietekmē gēnu izpausmi.

Olbaltumvielu aminoskābju sastāva izmaiņas izpaužas patoloģiskajā fenotipā, piemēram, metemoglobinēmijas vai sirpjveida šūnu šūnu anēmijas gadījumā betaglobīna gēna mutācijas dēļ. Savukārt tika piešķirti mutācijas, kas ietekmē normālu gēnu izteiksmi. Tie noved pie gēnu produkta daudzuma izmaiņām un izpaužas ar fenotipiem, kas saistīti ar vienas vai citas proteīna deficītu, piemēram, \\ t

gadījumos hemolītiskā anēmijasakarā ar gēnu mutācijām, kas lokalizētas autosomās: 9Q34.3 (adenylateināzes trūkums); 12p13.1 (triosofosfatisomerāzes trūkums); 21Q22.2 (fosfofoodocinase deficīts).

Mutāciju klasifikācija V. Makkusik (1992) noteikti ir jauna klasifikāciju paaudze. Tajā pašā laikā, par tās publicēšanas priekšvakarā, mutāciju klasifikācija saņēma plašu atzīšanu atkarībā no iedzimta materiāla organizēšanas līmeņa.

Mutāciju klasifikācija atkarībā no iedzimta materiāla organizēšanas līmeņa

Klasifikācija ietver sekojošo.

Punktu mutācijas(Gēnu struktūras pārkāpums dažādos punktos).

Stingri runājot, lai punkta mutācijas ietver vienu gēna nukleotīdu (bāzu) izmaiņas, kas izraisa to sintezēto proteīnu skaitu un kvalitāti. Izmaiņas bāzēs ir to aizstāšana, ieliktņi, kustības vai zaudējumi, kurus var izskaidrot mutācijas gēnu regulatīvajās jomās (veicinātājs, poliadenilēšanas vieta), kā arī kodētājus un kodēšanas apgabalos gēnu (Exons un Intron, Splicing vietnes). Aizstāšanas pamatojums noved pie trīs veidu mutantu kodolu: Missens-mutācijas, neitrālas mutācijas un muļķības mutācijas.

Punktu mutācijas ir mantotas kā vienkāršas Mendel zīmes. Tie bieži tiek atrasti: 1 gadījums 200-2000 dzimušo ir primārā hemohromatoze, kas nav polisher resnās zarnas vēzis, Martin-Bell sindroms un fibroze.

Punkts mutācijas notiek ļoti reti (1: 1,500,000) ir smaga kombinēta imūndeficīta (tkid), kā rezultātā adenozīna veidošanās deficītu. Dažreiz punkta mutācijas veidojas ne pie mutagēnu iedarbības, bet kā DNS replikācijas kļūdas. Tajā pašā laikā to biežums nepārsniedz 1:10 5 -1: 10 10, jo tie tiek koriģēti, izmantojot šūnas krājuma sistēmas gandrīz

Strukturālās mutācijasvai hromosomu aberācija (pārkāpusi hromosomu struktūru un noved pie jaunu kēžu grupu veidošanās). Šis svītrojums (zaudējumi), dublēšanās (dubultošana), translokācija (kustība), inversija (rotācija 180 °) vai iedzimta iedzimta materiāla ievietošana (ievietošana). Šādas mutācijas ir raksturīgas somatiskām

Šūnu šūnas (ieskaitot cilmes šūnas). To biežums ir 1 pie 1700 šūnu nodaļās.

Ir zināmi vairāki strukturālu mutāciju radītie sindromi. Slavenākie piemēri ir "Feline Creek" sindroms (kariotips: 46, xx, 5p-), vilku Hirschorn sindroms (46, XX, 4P-), tulkošanas forma uz leju sindromu (Karyotype: 47, HU, T (14; 21)).

Vēl viens piemērs ir leikēmija. Ar viņiem, ir pārkāpums gēnu izteiksmes dēļ tā saukto atdalīšanu (pārvietošana starp strukturālo daļu gēnu un tās veicinātāja reģionā), un tāpēc sintēze proteīna ir traucēta.

Genomisks(Skaitliskais) mutācijas- hromosomu vai to daļu skaita pārkāpums (noved pie jaunu genomu vai to daļu rašanās, pievienojot veselu hromosomu vai to daļas). Šo mutāciju izcelsme ir saistīta ar gruvešu hromosomu mitozē vai meeiozi.

Pirmajā gadījumā tie ir aneuploīdi, tetraploīdi ar neparastu citoplazmu, polikloīdiem ar 6, 8, 10 hromosomu pāriem un vairāk.

Otrajā gadījumā tas ir pāru hromosomu neievērošana, kas saistīti ar spēļu (monosomijas, trisomijas) veidošanos vai viena olu šūnu apaugļošanu diviem spermatozoīdiem (disperģētiem vai tripleoid embrijiem).

To tipiskie piemēri ir mainījušies vairāk nekā vienu reizi - tas ir Sherezhevsky-Turnera sindroms (45, HO), Clanfelter sindroms (47, HSHU), regulāra trisomija uz leju sindromu (47, xx, +21).

Lielākā ģenētiskā laboratorija Amerikas Savienoto Valstu reproglowetics sadarbībā ar vadošajiem zinātniekiem no Ķīnas, vairākas Ņujorkas iestādes un medicīnas centiem, kas specializējas jomā PGD publicēja jauno pētījumu rezultātus, kuros mutācijas var atrast embrijos pēc ekstrakorporālas mēslošanas (Eco).

Pētījumam par pietiekami mazu (maigu) biopsiju, tikai aptuveni 10 embriju šūnas, bet lielākā daļa jauno (de novo) mutāciju, kas izraisa nesamērīgi lielu īpatsvaru ģenētisko slimību, izmantojot PPD. Metodes unikalitāte ir izstrādāt jaunu sākotnējo pārbaudes procesu paplašināta vesela genoma.

Jaunas (de Novo) mutācijas notiek tikai dzimuma šūnas un embriji pēc mēslošanas. Parasti šīs mutācijas nav piedalījušās vecāku asinīs, un pat nesēju vecāku visaptveroša pārbaude nevarēs tos identificēt. Standarta PGD nevar atklāt šīs mutācijas, jo testi nav pietiekami jutīgi vai akcentēti tikai uz ļoti šaurām ģenētikas specifiskajām daļām.

"Šie rezultāti ir svarīgs solis pilnīgas genoma skrīninga attīstībā, kuras mērķis ir atrast veselīgākos embrijus PGD laikā," saka Santiago Mane (Santiago Munné), filozofijas doktors, dibinātājs un režisora \u200b\u200breprogenēzes un rekombinas dibinātājs. "Šī jaunā pieeja var atklāt gandrīz visas izmaiņas genomā, un tādējādi novēršot nepieciešamību pēc turpmākas ģenētiskās testēšanas grūtniecības vai pēc dzimšanas, vienlaikus nodrošinot izvēli veselīgāko embriju nodot nākotnes māti."

Ir arī zinātniski apstiprināts, ka jauna metode samazina kļūdu biežumu (salīdzinot ar iepriekšējām metodēm).

"Tas ir lieliski, ka jaunās (de novo) mutācijas var konstatēt ar tik augstu jutību un ārkārtīgi zemu kļūdu līmeni, izmantojot nelielu skaitu embriju šūnu," saka Brock Peters, Ph.D. un vadošais zinātnieks veiktajā pētījumā. "Izstrādātā metode ir efektīva ne tikai no medicīniskā viedokļa, bet arī ar ekonomisku, un mēs ceram turpināt mūsu pētniecības darbu šajā jomā."

Jaunas mutācijas var izraisīt smagus iedzimtus smadzeņu traucējumus, piemēram, autismu, epilepsijas encefalopātiju, šizofrēniju un citus. Tā kā šīs mutācijas ir unikālas konkrētam spermatozoīdu un olām, kas piedalās embriju radīšanā, vecāku ģenētiskā analīze nespēj tos atklāt.

"Līdz pieciem procentiem jaundzimušo cieš no slimībām, ko izraisa ģenētiskais defekts," saka Alan Berkeley, medicīnas zinātņu doktors, profesors, Ņujorkas Universitātes Universitātes Doktora un Ginekoloģijas departamenta direktors. "Mūsu pieeja ir visaptveroša un kuras mērķis ir identificēt absolūti veselīgas embrijus. Tas var ievērojami mazināt dažus ECO emocionālās un fiziskās stresa faktorus, jo īpaši tvaikam, kam ir ģenētisko pārkāpumu risks."

Raksts tika tulkots īpaši sasniedza programmas ECO, pamatojoties uz

Šizofrēnija ir viena no noslēpumainākajām un sarežģītākajām slimībām un daudzās nozīmēs. Ir grūti diagnosticēt - joprojām nav vienprātības par to, ka viens ir slimība vai daudz līdzīga viens otram. Ir grūti ārstēt - tagad ir tikai narkotikas, kas nomāc t.n. Pozitīvi simptomi (piemēram, muļķības), bet tie nepalīdz atgriezties personai pilnvērtīgai dzīvei. Šizofrēniju ir grūti izpētīt - neviens cits dzīvnieks ne tikai cilvēks ir slims, tāpēc nav gandrīz nekādu modeļu to pētīšanai. Šizofrēnija ir ļoti grūti saprast no ģenētiskā un evolūcijas viedokļa - tas ir pilns ar pretrunām, ka biologi vēl nevar atrisināt. Tomēr labā ziņa ir tā, ka pēdējos gados, visbeidzot, lieta, šķiet, ir pārvietots no mirušā punkta. Par šizofrēnijas atvēršanas vēsturi un pirmajiem tās pētījuma rezultātiem, ko mēs jau esam mācījušies neirofizioloģiskās metodes. Šoreiz tas apspriedīs, kā zinātnieki meklē slimības ģenētiskos cēloņus.

Šī darba nozīme nav pat tas, ka šizofrēnija slimo gandrīz katru simtdaļu personai uz planētas un progresa šajā jomā būtu vismaz radikāli vienkāršot diagnozi - pat tad, ja jūs nekavējoties izveidojat labu medicīnu un nedarbosies. Ģenētisko pētījumu nozīme ir tā, ka viņi jau maina mūsu idejas par sarežģīto pazīmju mantojuma būtiskiem mehānismiem. Ja zinātniekiem joprojām izdodas saprast, kā tas var "slēpt" mūsu DNS tik sarežģītu slimību kā šizofrēniju, tas nozīmēs radikālu izrāvienu, lai saprastu genoma organizāciju. Un šī darba vērtība tiks izlaista tālu ārpus klīniskās psihiatrijas.

Vispirms mazliet neapstrādātu faktu. Šizofrēnija ir smaga, hroniska, vadošā garīga slimība, pārsteidzoši parasti cilvēki jaunībā. Aptuveni 50 miljoni cilvēku cieš no tā visā pasaulē (nedaudz mazāk nekā 1% iedzīvotāju). Slimība ir pievienota Apatine, bezbieži, bieži halucinācijas, muļķības, domāšanas un runas dezorganizācija, motora traucējumi. Simptomi parasti izraisa sociālo izolāciju un samazinātu veiktspēju. Palielināts pašnāvības risks šizofrēnijas pacientiem, kā arī saistītās somatiskās slimības, noved pie tā, ka kopējā dzīves ilgums samazinās par 10-15 gadiem. Turklāt šizofrēnijas pacientiem ir mazāk bērnu: vīriešiem ir vidēji 75 procenti, sievietes ir 50 procenti.

Pēdējā pusgadsimta ir kļuvusi par vardarbīga progresa laiku daudzās medicīnas jomās, taču šis progress ir gandrīz aizskāris šizofrēnijas profilaksi un ārstēšanu. Ne mazāk svarīgi, tas ir saistīts ar to, ka mums joprojām nav skaidra priekšstata par to, vai pārkāpums bioloģiskie procesi ir iemesls attīstībai slimības. Šāds izpratnes deficīts noveda pie tā, ka kopš pirmās antipsihotisko narkotiku hlorpromazīna izskatu (tirdzniecības nosaukums: "Aminazīns") vairāk nekā pirms 60 gadiem, un nebija kvalitatīvas izmaiņas slimības ārstēšanā. Visām esošajām antipsihotiskajām personām, kas apstiprinātas šizofrēnijas ārstēšanai (kā tipiskai, ieskaitot hlorpromazīnu un netipisku), ir tāds pats galvenais darbības mehānisms: tie samazina dopamīna receptoru darbību, kas novērš halucinācijas un muļķības, bet diemžēl, slikti ietekmē negatīvus simptomus. Šķiet, ka apātija, brantāti, domāšanas traucējumi utt. Mēs pat nerunājam par blakusparādībām. Kopumā vilšanās šizofrēnijas pētījumos izpaužas faktu, ka farmācijas uzņēmumiem ir sen samazināts finansējums antipsihotisko līdzekļu attīstību - un tas ir, neskatoties uz to, ka kopējais klīnisko pētījumu skaits tiek audzēts. Tomēr cerība precizēt šizofrēnijas cēloņus no diezgan negaidītas puses - tas ir saistīts ar nepieredzētu progresu molekulārā ģenētikā.

Kolektīvā atbildība

Vēl viens pirmais šizofrēnijas pētnieki pamanīja, ka slimības risks ir cieši saistīts ar slimu radinieku klātbūtni. Mēģinājumi izveidot šizofrēnijas mantojuma mehānismu gandrīz tūlīt pēc Mendel likumu renovācijas 20. gadsimta sākumā. Tomēr, atšķirībā no daudzām citām slimībām, šizofrēnija negribēja iederēties parasto Mendel modeļu ietvaros. Neskatoties uz augsto mantojumu, tas nebija iespējams sasaistīt to ar vienu vai vairākiem gēniem, tāpēc līdz gadsimta vidum, t. N. Psiho slimību attīstības teorijas. Vienojoties ar ārkārtīgi populāro psihoanalīzi līdz gadsimta vidum, šīs teorijas paskaidroja redzamā šizofrēnijas mantojamību, nevis ģenētikā, bet izglītības īpatnības un neveselīgā atmosfēra ģimenē. Pat šāds jēdziens parādījās kā "šizofrēnendogēno vecāki".

Tomēr šī teorija, neskatoties uz tās popularitāti, ir dzīvojusi ilgu laiku. Jautājuma pēdējais punkts ir tas, vai šizofrēnija ir iedzimta slimība, 60-70 gadu laikā veiktie psihogenētiskie pētījumi. Tie galvenokārt bija twin pētījumi, kā arī pētījumi par adoptētiem bērniem. Twin pētniecības būtība ir salīdzināt dažāda veida zīmes izpausmes varbūtības - šajā gadījumā slimības attīstība - vienā un variantu dvīņos. Tā kā starpības vidēja vai dvīņu darbības atšķirība nav atkarīga no tā viena veida vai varianta, tad atšķirības šīm varbūtībām būtu jāveic galvenokārt no fakta, ka viena slidas dvīņi ir ģenētiski identiski, un daudzveidīgajam ir vidēji vidēji tikai puse no vispārējām gēnu iespējām.

Šizofrēnijas gadījumā izrādījās, ka vienreizēja dvīņu saskaņošana ir vairāk nekā 3 reizes lielāka nekā varianta konstrukcija: pirmajam, tas ir aptuveni 50 procenti, un par otro - mazāk nekā 15 procentiem. Šie vārdi ir jāsaprot: ja jums ir šizofrēnija, viena līnija dvīņu brālis, tad jūs pats saslimst ar varbūtību 50 procentiem. Ja esat ar daudzu jūrnieku dvīņu brāli, tad saslimšanas risks ir ne vairāk kā 15 procenti. Teorētiskie aprēķini, kas papildus ņem vērā izplatību šizofrēnijas iedzīvotājiem, sniedz novērtējumu par ieguldījumu inherētāja slimības attīstībā līmenī 70-80 procentiem. Salīdzinājumam, tas ir aptuveni tāds pats mantojuma un ķermeņa masas indekss - funkcijas, kas vienmēr ir rūpīgi saistītas ar ģenētiku. Starp citu, kā tas izrādījās vēlāk, tikpat augsta mantojamība ir raksturīga trīs no četrām pārējām garīgām slimībām: uzmanības deficīta sindroms un hiperaktivitāte, bipolārie traucējumi un autisms.

Twin testu rezultāti tika pilnībā apstiprināti, pētot bērnus, kuri dzimuši šizofrēnijas pacientiem un tika pieņemti agrīnā bērnībā ar veselīgiem adoptētājiem. Izrādījās, ka šizofrēnijas risks nav samazināts, salīdzinot ar bērniem, kuri audzina viņu šizofrēnijas vecāki, kas noteikti norāda uz gēnu būtisko lomu etioloģijā.

Un šeit mēs nonākam pie viena no noslēpumainākajām šizofrēnijas iezīmēm. Fakts ir tāds, ka, ja tas ir tik daudz mantojums, un tajā pašā laikā efektīvi ietekmē pārvadātāja pielāgošanos (mēs atceramies, ka šizofrēnijas pacienti atstāj vismaz divreiz pēcnācējas nekā veseliem cilvēkiem), jo to var saglabāt vismazākumā ? Tas ir pretruna, kas ir lielā mērā galvenā cīņa starp dažādām teorijām, ieguva nosaukumu "evolūcijas paradokss šizofrēnijas"

Vēl nesen zinātnieks bija pilnīgi skaidrs, kādas iezīmes genome šizofrēnijas pacientiem iepriekš noteikt attīstību slimības. Gadu desmitiem, karstās sporas netika pat par kuriem gēni tika mainīti šizofrēnijas pacientiem, bet par to, ko vispārējā ģenētiskā "arhitektūra" no slimības.

Nozīmē sekojošo. Atsevišķu cilvēku genomi ir ļoti līdzīgi viens otram, vidēji atšķirības ir mazākas par 0,1% nukleotīdu. Dažas no šīm genoma atšķirīgajām iezīmēm iedzīvotājiem ir plaši izplatīta. Tas ir tradicionāli uzskatīja, ka, ja tie atbilst vairāk nekā vienu procentu cilvēku, tos var saukt par kopīgām iespējām vai polimorfismiem. Tiek uzskatīts, ka šādas kopīgas iespējas parādījās cilvēka genomā vairāk nekā 100 000 gadu pirms pirmās emigrācijas no Āfrikas priekštečiem mūsdienu cilvēkiem, tāpēc tie parasti atrodas vairumā cilvēku apakšpopulāciju. Protams, lai pastāvētu ievērojamā iedzīvotāju daļā tūkstošiem paaudžu, lielākā daļa polimorfismu nav jābūt ļoti kaitīgiem to pārvadātājiem.

Tomēr katra tautā ir arī citas ģenētiskās iezīmes - jaunākas un retākas. Lielākā daļa no tiem nesniedz jebkādas priekšrocības nesējus, tāpēc to biežums iedzīvotājiem, pat ja tās ir fiksētas, joprojām ir nenozīmīga. Daudzām no šīm funkcijām (vai mutācijām) ir vairāk vai mazāk izteikta negatīva ietekme uz adaptāciju, tāpēc tās pakāpeniski tiek noņemtas ar negatīvu atlasi. Savukārt nepārtraukta mutācijas procesa rezultātā parādās citas jaunas kaitīgas iespējas. Kopumā jebkuras jaunās mutācijas biežums gandrīz nekad nepārsniedz 0,1 procentus, un šādas iespējas sauc par retām.

Tātad, saskaņā ar arhitektūru slimības, tas nozīmē, ka, kas ģenētiskās iespējas ir kopīgas vai reti, kam ir spēcīga fenotipiska iedarbība, vai tikai nedaudz palielinot risku saslimt ar slimību - predetermine tās izskatu. Tas ir ap šo jautājumu līdz šim galvenajiem strīdiem par šizofrēnijas ģenētiku.

Vienīgais fakts, kas neapšaubāmi izveidots ar molekulārajām ģenētiskajām metodēm attiecībā uz šizofrēnijas ģenētiku par pēdējo trešdaļu XX gadsimta - tās neticamā sarežģītība. Šodien ir acīmredzams, ka slimības noslieci nosaka izmaiņas desmitiem gēnu. Tajā pašā laikā, visi šizofrēnija "ģenētiskās arhitektūras" piedāvātas šajā laikā var apvienot divās grupās: "kopējā slimība - kopējās varianti", CV) modelis ("kopējā slimība - kopīgi varianti", CV) un modelis "kopīgs Slimība "(" Kopējā slimība - reti varianti ", RV). Katrs no modeļiem sniedza paskaidrojumus par "evolūcijas paradoksu šizofrēniju".

Rv vs Cv

Saskaņā ar CV modeli ģenētiskā substrāta šizofrēnija ir ģenētisko pazīmju kopums, kas ir līdzīgs tam, kas nosaka kvantitatīvo pazīmju, piemēram, augšanas vai ķermeņa svara mantojumu. Šāds polenāns ir polimorfisms, no kurām katrs tikai nedaudz ietekmē fizioloģiju (tos sauc par "cēloņsakarību", jo, lai gan nav vieni, bet izraisa slimības attīstību). Lai saglabātu diezgan augstu šizofrēnijas sastopamības biežumu, ir nepieciešams, lai šis polenons sastāvētu no kopīgām iespējām - galu galā ir ļoti grūti savākt daudzas retas iespējas vienā genomā. Attiecīgi katrai personai tās genomā ir desmitiem šādu riskantu iespēju. Kopā visas cēloņsakarības noteikt katras personas ģenētisko noslieci (atbildību) slimībai. Tiek pieņemts, ka augstas kvalitātes sarežģītām zīmēm, piemēram, šizofrēnijai, ir noteikta sliekšņa vērtība nosliece, un slimība attīstās tikai tajos cilvēkiem, kuru nosliece pārsniedz šo sliekšņa vērtību.

Sliekšņa modelis nosliece uz slimību. Parastais nosliece dispozīcija novirza gar horizontālo asi ir parādīts. Cilvēki, kuru nosliece pārsniedz sliekšņa vērtību, slimība attīstās.

Pirmo reizi šāds poligenisks šizofrēnijas modelis tika ierosināts 1967. gadā ar vienu no mūsdienu psihiatriskās ģenētikas dibinātājiem, ko radījuši gottessman, kas arī sniedza ievērojamu ieguldījumu slimības iedzimtās rakstura pierādījumos. No CV modeļa piekritēju viedokļa, cēloņsakarīgo šizofrēnijas variantu augstas frekvences saglabāšanai daudzām paaudzēm var būt vairāki paskaidrojumi. Pirmkārt, katrai personai šāda iespēja ir diezgan neliela ietekme uz fenotipu, piemēram, "kvazi neitrālas" iespējas var būt neredzamas atlases un paliek kopīgas populācijās. Tas jo īpaši attiecas uz populācijām ar zemu efektīvu skaitu, ja nejaušības ietekme ir ne mazāk svarīga nekā izvēles spiediens - mūsu sugu iedzīvotāju skaits pieder šādam.

No otras puses, pieņēmumi tika izvirzīti uz klātbūtni šizofrēnijas gadījumā. Balansēšanas izvēle, I.E., "šizofrēnisko polimorfismu" pozitīvā ietekme uz veseliem pārvadātājiem. Tas nav tik grūti iedomāties. Piemēram, ir zināms, ka šizoīdu personībām ar augstu ģenētisko noslieci uz šizofrēniju (kas ir daudzi pacientu tuvu radinieku vidū), ir raksturīga augstāks radošo spēju līmenis, kas var nedaudz palielināt to pielāgošanu (tas ir redzams jau vairākas stundas). Iedzīvotāju ģenētika atzīst šādu situāciju, kad veselīgu pārvadātāju cēloņsakarību pozitīvā ietekme var atsvērt negatīvās sekas tiem cilvēkiem, kuriem šīs "labas mutācijas" izrādījās pārāk daudz, kas noveda pie slimības attīstības.

Šizofrēnijas ģenētiskās arhitektūras otrais pamatmodelis ir RV modelis. Tas liecina, ka šizofrēnija ir kolektīvs jēdziens, un katrs individuālais gadījums vai slimības ģimenes vēsture ir atsevišķa kvazi-mendeleva slimība, kas saistīta katrā atsevišķā gadījumā ar unikālām izmaiņām genomā. Kā daļu no šī modeļa, cēloņsakarības iespējas ir zem ļoti spēcīga izvēles spiediena, un ir diezgan ātri izņemti no iedzīvotājiem. Bet, tā kā katrai paaudzei ir neliels skaits jaunu mutāciju, starp izvēli un cēloņsakarību rašanos.

No vienas puses, RV modelis var izskaidrot, kāpēc šizofrēnija ir ļoti labi mantojama, bet tās universālie gēni vēl nav atrasti: galu galā, katra ģimene ir mantojusi savas cēloņsakarības mutācijas, un vienkārši nav universālu. No otras puses, ja jūs sekojat šim modelim, jums ir jāatzīst, ka mutācijas simtiem dažādu gēnu var novest pie tā paša fenotipa. Galu galā, šizofrēnija ir izplatīta slimība, un jaunu mutāciju rašanās ir reta. Piemēram, dati par sekvencēšanas taki, māte-māte-bērns rāda, ka katrā paaudzē 6 miljardus nukleotīdu no diploīdu genoma, tikai 70 jaunas vienas nukleotīdu aizvietošanas rodas, no kuriem vidēji tikai nedaudz teorētiski var ietekmēt Uz fenotipa un cita veida mutācijas - vēl retāku parādību.

Tomēr daži empīriskie dati netieši apstiprina šādu šizofrēnijas ģenētiskās arhitektūras modeli. Piemēram, 1990. gadu sākumā tika konstatēts, ka aptuveni viens procents no visiem šizofrēnijas pacientiem ir mikrovērošana vienā no 22. hromosomas reģioniem. Lielākajā daļā gadījumu šī mutācija nav mantota no vecākiem, un notiek de novo. Gametogenesis laikā. Viens no 2000 cilvēkiem ir dzimis ar šādu mikrovērošanu, kas noved pie dažādiem pārkāpumiem ķermeņa darbā, ko sauc par "di Georgi sindromu". Tiem, kas cieš no šīs sindromas, ir raksturīgi nopietni kognitīvo funkciju un imunitātes traucējumi, bieži vien tie ir kopā ar hipokalcēmiju, kā arī problēmas ar sirdi un nierēm. Šizofrēnija attīstās no ceturtdaļas slimības sindroma di Gruzijas. Būtu vilinoši pieņemt, ka citi šizofrēnijas gadījumi izskaidro līdzīgi ģenētiskie traucējumi ar katastrofālām sekām.

Vēl viens empīrisks novērojums netieši apliecina lomu de novo. Mutācijas etioloģijā šizofrēnija ir riska savienojums, lai slims ar vecumu Tēva. Tātad, saskaņā ar dažiem datiem, starp tiem, kuru tēvi bija vairāk nekā 50 gadus dzimšanas brīdī, 3 reizes vairāk šizofrēnijas pacientu, nekā tie, kuru tēvi bija mazāk nekā 30. No otras puses, hipotēzes tika izvirzītas savienojumu ar Tēva vecums ar rašanos de novo. mutācijas. Šāds savienojums, piemēram, jau sen ir izveidots sporādiskiem gadījumiem cita (monogēna) iedzimta slimība - ahondoplazia. Šo korelāciju nesen apstiprināja iepriekš minētie dati par sekvencēšanas troks: numurs de novo. Mutācijas ir saistītas ar Tēva vecumu, bet ne ar mātes vecumu. Saskaņā ar mātes zinātnieku aprēķiniem bērns saņem 15 mutācijas neatkarīgi no tās vecuma, un no Tēva - 25, ja viņš ir 20 gadus vecs, 55, ja viņš ir 35 gadus vecs un vairāk nekā 85, ja viņš ir vairāk nekā 50. Tas ir de novo. Mutācijas bērna genomā palielināsies divi katrs tēva dzīves gads.

Šķita, ka šie dati drīzāk skaidri norāda galveno lomu de novo. Mutācijas etioloģijā šizofrēnijā. Tomēr situācija faktiski izrādījās daudz sarežģītāka. Jau pēc divu galveno teoriju atdalīšanas gadu desmitiem, schizofrēnijas ģenētika bija stagnācija. Bija gandrīz nekādu uzticamu reproducētu datu par labu vienam no tiem. Ne arī par slimības vispārējo ģenētisko arhitektūru vai īpašiem emburgiem, kas ietekmē slimības attīstību. Pēdējo 7 gadu laikā notika asa lēkšana, un tas ir saistīts galvenokārt ar tehnoloģiskiem sasniegumiem.

Gēnu meklēšanā

Pirmā cilvēka genoma sekvencēšana, sekojošo seku tehnoloģiju uzlabošana, un pēc tam augstas veiktspējas sekvencēšanas izskats un plaši izplatīšana ļāva beidzot iegūt vairāk vai mazāk pilnīgu priekšstatu par ģenētiskās variabilitātes struktūru cilvēku populācijā. Šī jaunā informācija nekavējoties sāka izmantot, lai pilnībā meklētu noslieces ģenētiskos faktorus vienai vai citām slimībām, tostarp šizofrēniju.

Līdzīgi pētījumi tiek būvēti. Sākumā nesaistīto slimnieku (lietu) paraugs tiek savākti un aptuveni vienādi nestandarta veselīgu indivīdu parauga (kontrole) parauga paraugs. Visi šie cilvēki nosaka tos vai citas ģenētiskās iespējas - tikai pēdējo 10 gadu laikā, pētniekiem ir iespēja tos noteikt visu genomu līmenī. Tad pastāv katras īpašās iespējas starp pacientu grupām un kontroles grupu, biežumu. Ja ir iespējams atrast statistiski uzticamu bagātināšanu vienu vai citu iespēju pārvadātājiem, to sauc par asociāciju. Tādējādi starp esošo ģenētisko iespēju milzīgo skaitu, kas saistītas ar slimības attīstību.

Svarīga vērtība, kas raksturo opcijas slimības ietekmi, ir OD (izredzes attiecība, riska attiecība), kas ir definēta kā attiecība pret slimību no šā opcijas plašsaziņas līdzekļiem, salīdzinot ar tiem cilvēkiem, kuriem nav. Ja OD variants ir 10, tas nozīmē sekojošo. Ja jūs uzņematies izlases veida pārvadātāju grupu un vienlīdzīgu cilvēku grupu, kurām trūkst šīs iespējas, izrādās, ka pirmajā pacientu grupā būs 10 reizes vairāk nekā otrajā vietā. Tajā pašā laikā, jo tuvāk od uz vienu šo iespēju, jo lielāks paraugs ir vajadzīgs, lai ticami apstiprinātu, ka asociācija patiešām pastāv - ka šī ģenētiskā versija tiešām ietekmē attīstību slimības.

Šāds darbs ļāva atklāt vairāk nekā duci submicroscopic svītrojumus un dublēšanos, kas saistīti ar šizofrēniju visā genomā (tos sauc par CNV - kopēšanas numuru variācijas, viens no CNV ir tikai zināms mums ar Di Georgi sindromu). Par atklāto CNV izraisot šizofrēniju, OD diapazonu diapazonā no 4 līdz 60. Šīs ir augstas vērtības, tomēr, pateicoties ārkārtīgi retums, tie ir pat pilnīgi izskaidroti tikai ar ļoti nelielu daļu no mantojuma šizofrēnijas iedzīvotājiem. Kas ir atbildīgs par slimības attīstību citās?

Pēc salīdzinoši neveiksmīgiem mēģinājumiem atrast tādus CNV, kas izraisītu slimības attīstību ne vairākos retos gadījumos, un ievērojamā iedzīvotāju daļā, "mutācijas" modeļa atbalstītāji piesprieda lielas cerības uz cita veida eksperimentiem. Tos salīdzina pacientiem ar šizofrēniju un veselīgu kontroli bez masveida ģenētisko pārkārtošanās klātbūtnes un pilnīgu genomu vai exoms sekvences (visu secības kodēšanas proteīnu komplekti). Šādi dati, kas iegūti, izmantojot augstas veiktspējas secību, ir iespējams atrast retas un unikālas ģenētiskās funkcijas, kuras nevar konstatēt ar citām metodēm.

Lētāka secība pēdējo gadu laikā ir veikusi iespējamos šāda veida eksperimentus uz diezgan lieliem paraugiem - vairākiem tūkstošiem pacientu un tik daudz veselīgu kontroli pēdējos darbos. Kāds ir rezultāts? Diemžēl tika konstatēts tikai viens gēns, retas mutācijas, kurās ir ticami saistītas ar šizofrēniju - tas ir gēns Setd1a., kodējot vienu no svarīgākajiem proteīniem, kas iesaistīti transkripcijas regulā. Tāpat kā CNV gadījumā, problēma šeit ir tāda pati: mutācijas gēnā Setd1a.viņi nevar izskaidrot jebkuru nozīmīgu daļu no šizofrēnijas mantojuma sakarā ar to, ka tie ir vienkārši ļoti reti.

Saistīto ģenētisko variantu (horizontālās ass) izplatības un to ietekme uz šizofrēnijas (vai) risku. Galvenajā sarkano trīsstūrveida diagrammā daži no CNV atklāja tagad, kas saistīti ar slimībām, ziliem lokiem - SNP saskaņā ar GWAS. Savos pašos koordinātos tiek parādītas reto un biežu ģenētisko iespēju jomas.

Ir norādes, ka ir citas retas un unikālas iespējas, kas ietekmē nosliece uz šizofrēniju. Un turpmākam paraugu pieaugumam eksperimentos, izmantojot secības, vajadzētu palīdzēt atrast dažus no tiem. Tomēr, neskatoties uz to, ka reto iespēju izpēte joprojām var radīt noteiktu vērtīgu informāciju (jo īpaši šī informācija, būs svarīga šūnu un dzīvnieku šizofrēnijas modeļu izveidei), lielākā daļa zinātnieku pašlaik saplūst, ka retas iespējas spēlēt tikai sekundāru Loma mantojuma šizofrēnijā, un CV modelis ir daudz labāk apraksta slimības ģenētisko arhitektūru. CV modeļa lojalitātes notiesāšana galvenokārt bija saistīta ar GWAS pētniecības pētījumu attīstību, mēs detalizēti informēsim otrajā daļā. Īsāk sakot, šāda veida pētījumi ļāva atklāt visizplatītāko ģenētisko mainīgumu, kas raksturo ievērojamu šizofrēnijas mantojuma daļu, kuru esamība tika prognozēts CV modelis.

Papildu apstiprinājums par CV modeli šizofrēnijai ir saikne starp līmeņa ģenētisko nosliece uz šizofrēniju un tā saukto šizofrēnijas spektra traucējumiem. Agrīnās šizofrēnijas pētnieki pamanīja, ka starp šizofrēnijas radiniekiem bieži ir atrodami ne tikai citi pacienti ar šizofrēniju, bet arī "ekscentriskiem" indivīdiem ar savādībām raksturu un simptomātiskiem simptomātiem, kas ir līdzīgi šizofrēnijai, bet izteikti mazāk spilgti. Pēc tam šie novērojumi noveda pie koncepcijas, saskaņā ar kuru ir visa slimību kopums, par kurām ir raksturoti vairāk vai mazāk izteikti pārkāpumi realitātes uztverēšanā. Šī slimību grupa saņēma šizofrēnisko spektra traucējumu nosaukumu. Papildus dažādām šizofrēnijas veidiem tas ietver maldīgus traucējumus, šizotipu, paranoīdu un šizoīdu personības traucējumus, šizoafektīvus traucējumus un dažas citas patoloģijas. Gotesman, piedāvājot savu poligēnisko modeli šizofrēniju, ierosināja, ka cilvēki ar apakšnozares vērtībām nosliece var attīstīt citas patoloģijas šizofrēnijas spektra, un smagums slimības korelē ar predispozīcijas līmeni.

Ja šī hipotēze ir pareiza, ir loģiski liecināt, ka ģenētiskās versijas, kas atrodamas kā šizofrēnija, arī bagātinās starp cilvēkiem, kas cieš no šizofrēniskiem spektra traucējumiem. Lai novērtētu katra individuālās personas ģenētisko noslieci, tiek izmantots īpaša vērtība, ko sauc par poligēnu riska rādītājs (poligenisks riska rādītājs). Polyjane riska līmenis ņem vērā visu GWA identificēto kopējo riskanto iespēju kopējo ieguldījumu šīs personas genomā, nosliecoties uz slimību. Izrādījās, ka, kā prognozēja CV modeli, poligēnu riska līmenis korelē ne tikai ar paša šizofrēniju (kas ir triviāls), bet arī ar citām šizofrēniskām spektra slimībām, ar smagiem traucējumiem atbilst augstākiem poligāna riska līmeņiem.

Tomēr ir viena problēma - "veco tēvu" fenomens. Ja lielākā daļa empīrisko datu apstiprina šizofrēnijas poligēno modeli, kā vienoties ar to ar ilgstošu saikni starp paternitātes vecumu un bērnu risku, lai iegūtu šizofrēniju?

Reiz bija elegants paskaidrojums par šo parādību no viedokļa par CV modeli. Tika pieņemts, ka vēlāk paternitāte un šizofrēnija nav iemesls un sekas, bet ir divas kopējas cēloņa sekas, proti, vēlu tēvu ģenētiskā nosliece uz šizofrēniju. No vienas puses, augsta līmeņa nosliece uz šizofrēniju var korelēt veseliem vīriešiem ar vēlāk paternitāti. No otras puses, ir acīmredzams, ka Tēvas augstais nosliece iepriekš palielina varbūtību, ka viņa bērni saņem sickfrenia. Izrādās, ka mēs varam tikt galā ar diviem neatkarīgiem stūriem, kas nozīmē, ka mutāciju uzkrāšanās spermatozoīdu priekšgājumos vīriešiem nevar ietekmēt šizofrēnijas attīstību no viņu pēcnācējiem. Nesen iegūtie modelēšanas rezultāti, ņemot vērā epidemioloģiskos datus, kā arī svaigus molekulāros frekvenču datus de novo. Mutācijas ir labi saskanīgi ar šādu skaidrojumu par "veco tēvu" fenomenu.

Tādējādi, brīdī var pieņemt, ka pārliecinoši argumenti par labu "mutācijas" RV modelis šizofrēnijas ir gandrīz palicis. Tāpēc slimības etioloģijas atslēga ir tieši kopīgu polimorfisms, kas izraisa šizofrēniju saskaņā ar CV modeli. Kā šis komplekts meklē ģenētiku un ka viņi jau ir atklāti, mūsu vēstures otrā daļa tiks veltīta.