نوروژنتیک و ژنتیک بیماری های ارثی
تشخیص سندروم های ریزدوپلیکاسیون و ریزحذف اصلی (کد تست 01.02.05.300)

سندرم ریزحذف 1p36ناشی از حذف (در 7٪ موارد - جابجایی) بازوی کوتاه (p) کروموزوم 1 (1p-monosomy). شدت علائم بستگی به ناحیه خاص و نوع حذف (ترمینال، بینابینی، بازآرایی پیچیده) دارد. از نظر بالینی با تأخیر رشد، هیپوتونی عضلانی، ناهنجاری های جمجمه صورت: ابروهای صاف، چشم های عمیق، عقب رفتگی قسمت میانی صورت، پل بینی پهن و مقعر، صافی کشیده، چانه نوک تیز، فونتانل بزرگ و درازمدت التیام می یابد. ، میکروبراکی سفالی، اپیکانتوس، گوش های کاشته شده به عقب پایین، براکی- و کمپتوداکتیلی و کوتاه شدن اندام تحتانی، تشنج تشنجی امکان پذیر است. سایر ویژگی ها عبارتند از ناهنجاری های ساختاری مغز، نقص مادرزادی قلب، اختلالات بینایی و چشمی، کاهش شنوایی، ناهنجاری در رشد اسکلت، فرج و کلیه ها.

اغلب، جهش به صورت نو اتفاق می افتد، اما در موارد نادری می تواند اتفاق بیفتد اگر یکی از والدین یک بازآرایی متعادل (پنهان) داشته باشد - جابه جایی که بر ناحیه 1p36 تأثیر می گذارد. ناقلین انتقال متعادل علائم بیماری را ندارند، اما خطر انتقال جهش به نسل بعدی 50 درصد است. بنابراین، انجام یک معاینه ژنتیکی مولکولی از والدین بیمار مبتلا به سندرم میکروحذف تایید شده 1p36 توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- TNFRSF4

GNB1

GABRD

سندرم حذف ریز 2p16.1-p15ناشی از حذف 16.1-15 بخش از بازوی کوتاه (p) کروموزوم دوم. حذف بخشی از یک کروموزوم می تواند تا 12 ژن شناخته شده را جذب کند. علائم بالینی شامل تاخیر در رشد روانی حرکتی و گفتاری و ناهنجاری های جمجمه-صورتی مانند تله کانتوس، افتادگی پلک ها و گوشه های خارجی چشم، شکاف کف دستی باریک (شکاف چشم ضد مونگولوئید)، برآمدگی پل بینی، کام بالا، فیلتروم کشیده، لب بالا برخی از بیماران دارای میکروسفالی، هیپوپلازی عصب بینایی، ناهنجاری های کلیوی و هیدرونفروز، بزرگ شدن نوک سینه ها، کوتاهی قد، دیسپلازی قشر مغز، کمپتوداکتیلی و بدشکلی پای کبوتر هستند.

در تمام مواردی که شرح داده شد، حذف بصورت de novo رخ داده است و خطر ارث بردن این بیماری در خواهر و برادر برابر با میانگین جمعیت است. اگر والدین دارای جابجایی متعادل یا موزائیسم ژرمینی باشند، خطر بیماری در خواهر و برادر نسبت به میانگین خطر جمعیت بیشتر است و بنابراین، تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای والدین کودک مبتلا به سندرم ریزحذف 2p16.1-p15 توصیه می شود.

تحقیق ژن:

REL

PEX13

2q23.1 سندرم ریزحذف / میکرودوپلیکاسیونناشی از از دست دادن (حذف) یا دو برابر شدن (تکثیر) ناحیه بازوی بلند (q) کروموزوم دوم در موقعیت 23.1 است که در ناحیه بحرانی که ژن MBD5 یا برخی از اگزون های آن قرار دارد (حذف های بینابینی ~ 5) ایجاد می شود. درصد موارد). یک نوع هتروزیگوت از توالی بیماریزای ژن MBD5 (~5٪) نیز امکان پذیر است. این ژن به دوز حساس است، بنابراین کاهش (حذف) یا افزایش (تکثیر) در دوز ژن منجر به ایجاد سندرم microdeletion/microduplication 2q23.1 می شود.

این بیماری با تاخیر رشد عمومی، اختلالات گفتاری شدید (بیشتر بیماران قادر به صحبت کردن یا صحبت کردن کلمات، عبارات کوتاه یا جملات کوتاه) نیستند، تشنج، که اولین آن در سن دو سالگی رخ می دهد، مشخص می شود. اختلالات خواب به صورت خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز و رفتارهای انحرافی، از جمله رفتارهای اوتیسم، آسیب‌های بدنی به خود و رفتار پرخاشگرانه ظاهر می‌شوند. سایر علائم بالینی عبارتند از میکروسفالی، دهان گشاد، لب فوقانی به سمت بالا، برآمدگی دندان های دندان، افتادگی گوشه های دهان، ماکروگلوسیا و ناهنجاری های گوش.

حذف و تکثیر به صورت نو اتفاق می افتد، اما توارث اتوزومال غالب بیماری از والدین توصیف شده است که ممکن است با کاهش نفوذ همراه باشد. در این راستا تشخیص ژنتیکی برای هر دو والدین برای محاسبه خطر ابتلا به بیماری در خواهر و برادر توصیه می شود.

مطالعهژن ها:

MBD5

حذف 2q23.1 حاوی ژن MBD5 یا بخشی از آن (حدود 90٪ بیماران)

حذف بینابینی حاوی یک یا چند اگزون از ژن MBD5 (~5%)

نوع هتروزیگوت توالی بیماریزای ژن MBD5 (~5%)

SATB2 - سندرم مرتبطناشی از ناهنجاری‌هایی در عملکرد ژن SATB2 است که در بازوی بلند (q) کروموزوم دوم در موقعیت 32-33، به دلیل حذف، تکرار، جابه‌جایی یا جهش‌های نقطه‌ای لوکال شده است. ژن SATB2 پروتئینی به همین نام را رمزگذاری می کند که در رشد طبیعی سیستم های عصبی و اسکلتی از جمله ساختارهای صورت نقش دارد. علائم اصلی شامل اختلالات گفتاری شدید، ناهنجاری در رشد کام، استخوان ها و مغز و اختلالات رفتاری است. شروع بیماری در سن 2 سالگی رخ می دهد.

این جهش به صورت de novo رخ می دهد و به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. اگر والدین دارای جابجایی متعادل یا موزائیسم ژرمینی باشند، خطر بیماری در خواهر و برادر نسبت به میانگین خطر جمعیت بیشتر است و بنابراین تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای والدین کودک مبتلا به سندرم مرتبط با SATB2 توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- SATB2

حذف های بزرگ، حذف ها و تکرارهای درون ژنی، و بازآرایی های مربوط به SATB2، جهش های نقطه ای.

3q29 ریزحذف/سندرم میکرودوپلیکاسیونناشی از حذف یا تکثیر ناحیه 29 بازوی بلند (q) کروموزوم 3 است. بیماران مبتلا به میکرودوپلیکاسیون با تاخیر رشد، میکروسفالی و اختلالات چشمی، ناهنجاری در رشد قلب مشخص می شوند. هیپوتونیسیته عضلانی، تاخیر در رشد گفتار، کرانیوسینوستوز، کام "گوتیک" بالا، ناهنجاری های دندانی آلوئولار، کاهش شنوایی هدایتی، ناهنجاری های سیستم اسکلتی عضلانی. تشنج اغلب، بسیاری از ناقلین این تکرار علائم شدیدی ندارند که با کاهش نفوذ همراه است.

این جهش ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد یا ممکن است از والدین بدون علامتی که دارای بازآرایی است به ارث برده شود.

سندرم ریزحذف 3q29 از نظر بالینی با تاخیر در مراحل کلیدی رشد کودک (نشستن، راه رفتن، گفتار)، عفونت های مکرر اوتیت میانی و تنفسی، میکروسفالی آشکار می شود. برخی از نوزادان با شکاف لب یا کام و احتمالاً نقص قلبی متولد می شوند. با افزایش سن، ایجاد اختلالات رفتاری و روانی امکان پذیر است. تصویر بالینی بسیار متغیر است و برخی از افراد با حذف 3q29 ممکن است بدون علامت باشند یا اصلا از بیماری آگاه نباشند.

جهش به صورت نو اتفاق می افتد، اما اگر والدین بیماری را تا حدی بیان نشده داشته باشند، انتقال جهش به روش اتوزومال غالب اتفاق می افتد.

تحقیق ژن:

- DLG1، اما نفوذ 100٪ نیست.

سندرم ولف هیرشهورنبه دلیل حذف یا جابجایی نامتعادل ناحیه تلومری بازوی کوتاه (p) کروموزوم 4 در موقعیت 16 (4p16) رخ می دهد. به ندرت، بیماران به اصطلاح "کروموزوم حلقه 4" دارند که اگر حذف در هر دو انتهای کروموزوم اتفاق بیفتد و کروموزوم دومی با هم ترکیب شده و ساختار حلقه ای تشکیل داده باشد، می تواند رخ دهد. اندازه حذف می تواند متفاوت باشد که احتمالاً به شدت علائم مربوط می شود.

این بیماری با ناهنجاری های جمجمه-صورتی مشخص می شود، از جمله رشد غیرطبیعی جمجمه به شکل به اصطلاح "کلاه جنگجوی یونانی" (پل گسترده بینی که با قسمت جلویی جمجمه ادغام می شود)، میکروسفالی، خط موی قدامی بالا. با گلابلا برجسته، چشم‌های پهن (هیپرتلوریسم)، اپیکانتوس، ابروهای کمانی برآمده، صافی کوتاه شده، افتادگی گوشه‌های دهان، میکروگناتیا (توسعه نیافتگی فک بالا)، رشد ناکافی گوش‌ها یا ایجاد رگ‌های بیرون گوش. همه بیماران دارای نقص رشد قبل از تولد هستند و به دنبال آن تاخیر در رشد پس از زایمان و هیپوتونی عضلانی همراه با توسعه نیافتگی آنها وجود دارد. همچنین تاخیری در توسعه کلی با درجات مختلف شدت، تشنج‌های تشنجی وجود دارد. علائم دیگر عبارتند از ناهنجاری در رشد اسکلت، نقص مادرزادی قلب، ناشنوایی (در بیشتر موارد رسانایی، ناهنجاری در توسعه دستگاه ادراری تناسلی، ناهنجاری های ساختاری مغز).

در 85 تا 90 درصد موارد، جهش به صورت de novo در گامت ها یا در اوایل رشد رخ می دهد. در موارد دیگر، والدین حامل یک جابجایی متعادل هستند که منجر به ایجاد یک جابجایی نامتعادل در فرزندان می شود که شامل حذف بخشی از کروموزوم 4 (مونوسومی) می شود.

خطر بیماری در خواهر و برادر بستگی به این دارد که آیا حذف به صورت غیر نو (خطر بیماری برابر با میانگین خطر جمعیت) یا در نتیجه یک جابجایی نامتعادل (خطر بیماری بالاتر از میانگین جمعیت) رخ داده است.

تحقیق ژن:

LETM1

WHSC1 (NSD2)

سندرم گربه گریانناشی از حذف بازوی کوتاه (p) کروموزوم 5 است. تظاهرات بالینی اصلی شامل گریه یکنواخت با فرکانس بالا، میکروسفالی، پل بینی پهن، اپیکانتوس، میکروگناتیا، تغییر درماتوگلیف و همچنین اختلالات روانی حرکتی شدید و عقب ماندگی ذهنی است. به ندرت، ناهنجاری در رشد قلب، کلیه ها، وجود برآمدگی های پیش گوش، سینداکتیلی، هیپوسپادیاس و کریپتورکیدیسم ممکن است. علائم بالینی به اندازه حذف بستگی دارد و می تواند بسیار متفاوت باشد.

در بیشتر موارد، حذف به صورت de novo رخ می دهد، یعنی احتمال ابتلا به بیماری در خواهر و برادر برابر با میانگین خطر جمعیت است. با این حال، در 10٪ موارد، این وضعیت از والدین حامل یک بازآرایی متعادل به ارث می رسد که منجر به تشکیل یک بازآرایی نامتعادل با حذف در فرزندان می شود. برای تعیین احتمال ابتلا به این بیماری در خواهر و برادر، معاینه ژنتیکی مولکولی هر دو والدین توصیه می شود.

برای تشخیص این جهش، از آزمایش‌هایی برای ژن‌های TERT و SEMA5A استفاده می‌شود. حساسیت تست های تشخیصی 90-95 درصد است که به دلیل عدم توانایی در تشخیص حذف های بینابینی است.

تحقیق ژن:

- TERT

SEMA5A

سندرم سوتوسناشی از حذف بخش بازوی بلند کروموزوم پنجم (5q35) یا جهش هتروزیگوت در ژن NSD1.

سندرم سوتوس با سه تظاهرات بالینی اصلی مشخص می شود: ظاهر خاص (پیشانی برجسته پهن، خط موی کم پشت در قسمت جلویی-گیجگاهی سر، شکاف چشم ضد مونگولوئید، رژگونه، صورت نوک تیز کشیده، چانه تیز). ، رشد بیش از حد (قد و/یا دور سر بیش از دو برابر حد معمول)، مشکلات یادگیری (تاخیر رشد اولیه، ناتوانی ذهنی متوسط ​​و شدید). سایر علائم شامل اختلالات رفتاری، استخوانی شدن زودرس، نقایص قلبی، ناهنجاری های جمجمه و کلیه، افزایش انعطاف پذیری مفاصل، صافی کف پا، اسکولیوز، زردی نوزاد، هیپوتونی عضلانی و تشنج است.

اغلب، جهش به طور ناگهانی در طول تشکیل گامت ها رخ می دهد. معمولاً بیماران سابقه خانوادگی این بیماری را ندارند.

در 5 درصد موارد، والدین پروباند ناقل جهش بیماری زا هستند و از آنجایی که بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد، خطر ابتلا به سندرم سوتوس در خواهر و برادر 50 درصد است. آزمایش ژنتیک مولکولی از والدین توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- NSD1

سندرم ویلیامز بویرن(سندرم تکراری 7q11.23) به دلیل مضاعف شدن بازوی بلند کروموزوم هفتم رخ می دهد. این ناحیه حیاتی است و شامل 26-28 ژن به ویژه ژن ELN است که احتمالاً تکرار آن با اتساع آئورت در این سندرم همراه است. علاوه بر این، این بیماری با آسیب به سیستم قلبی عروقی (آرتریوپاتی الاستین، تنگی ریوی محیطی، تنگی آئورت فوق دریچه ای، فشار خون بالا)، ظاهر مشخص، دیسپلازی بافت همبند، اختلالات عصبی (افت فشار خون عضلانی، حرکات غیرارادی، اختلالات راه رفتن و وضعیت بدن) مشخص می شود. اختلالات گفتاری (آپراکسی گفتاری کودکان، دیس آرتری، اختلالات واج شناختی)، اختلالات رفتاری (اختلال اضطراب، رفتار پرخاشگرانه، لالی انتخابی، اختلال کمبود توجه بیش فعالی، اختلالات طیف اوتیسم)، عقب ماندگی ذهنی، اختلالات غدد درون ریز (هیپرکلسمی، هیپرکلسیوری، کم کاری تیروئید زودرس جنسی). ). تقریباً 30 درصد بیماران یک یا چند ناهنجاری دارند. سوء تغذیه اغلب منجر به افزایش وزن ناکافی در دوران نوزادی می شود. به دلیل هیپوتونی عضلانی و انبساط بیش از حد مفصل، مراحل طبیعی رشد کودک ممکن است به تاخیر بیفتد.

تکثیر de novo اتفاق می افتد و اغلب در طول تشکیل گامت ها رخ می دهد. معمولاً بیماران سابقه خانوادگی این بیماری را ندارند. در یک چهارم موارد، کودک یک کروموزوم با ناحیه تکراری را از والدینی که علائم را پاک کرده است به ارث می برد. این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. خطر انتقال این بیماری به فرزندان از والدین حامل کروموزوم با دو برابر شدن 50 درصد است. تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای وجود تکرار در والدین توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- ELN

سندرم لانگر-گیدیون (سندرم تریکورینوفالنجیالIIنوع) (0.2-1:100000)

سندرم Langer-Gidion (سندرم Trichohinophalangeal نوع II) به دلیل حذف ناحیه 24.11-24.13 بازوی بلند کروموزوم 8 ایجاد می شود که اندازه آن شدت تظاهرات بالینی را تعیین می کند. این بیماری با ویژگی‌های رشد اکتودرم (موهای کم رنگ و کم رشد، انیکودیستروفی، میکروماستیا) و همچنین بدشکلی اسکلتی (کوتاهی قد، کوتاه شدن پاها، براکیداکتیلی با انحراف اولنار یا شعاعی انگشتان) مشخص می‌شود. تظاهرات اولیه دیسپلازی هیپ)، استئوکندروم های متعدد (در ابتدا در ناحیه کتف و نزدیک مفاصل آرنج و زانو در سنین 1 ماهگی تا 6 سالگی مشاهده می شوند) و خطر بالای عقب ماندگی ذهنی خفیف تا متوسط.

حذف به صورت نو اتفاق می افتد و اغلب در طول تشکیل گامت ها رخ می دهد. معمولاً بیماران سابقه خانوادگی این بیماری را ندارند. در برخی موارد، کودک کروموزوم با ناحیه حذف شده را از والدینی که علائم را پاک کرده است به ارث می برد. این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. خطر انتقال این بیماری به فرزندان از والدین حامل کروموزوم با دو برابر شدن 50 درصد است. تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای وجود حذف در والدین توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- TRPS1

EXT1

سندرم 9q22.3 ریزحذفناشی از حذف ناحیه 22.3 بازوی بلند کروموزوم 9 است. این ناحیه شامل ژن PTCH1 است، جهشی که در آن منجر به ایجاد سندرم گورلین (سندرم کارسینوم سلول بازال نووید) می شود، بنابراین تظاهرات بالینی این بیماری ها مشابه است. تاخیر رشد و / یا ناتوانی ذهنی، کرانیوسینوستوز متوپیک، هیدروسفالی انسدادی، ماکروزومی قبل و بعد از تولد، تشنج نیز ممکن است. بیماران مبتلا به سندرم ریز حذف 9q22.3 در معرض خطر بالایی برای ابتلا به تومور ویلمز (نفروبلاستوما) هستند. تظاهرات معمولی سندرم گورلین عبارتند از: کلسیفیکاسیون هلال مغز در سن زیر 20 سال، کارسینوم سلول بازال، کراتوسیست ادنتوژنیک، فرورفتگی های نقطه ای در کف دست و پا. بیماران مبتلا به این سندرم خطر ابتلا به مدولوبلاستوما و همچنین فیبروم های قلبی و تخمدانی را افزایش می دهند. علائم سندرم ریزحذف 9q22.3 بسیار متغیر است و به اندازه ریزحذف بستگی دارد که می تواند به اندازه 270 ژن باشد.

این جهش می‌تواند ارثی باشد (در این مورد، والدین حامل یک بازآرایی متعادل (پنهان) هستند - جابه‌جایی که بر 9q22.3 تأثیر می‌گذارد) یا de novo رخ دهد. اگر والدین جابه‌جایی متعادلی داشته باشند، خطر ابتلا به بیماری در خواهر و برادر نسبت به میانگین خطر جمعیت بیشتر است و بنابراین، تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای والدین کودک مبتلا به سندرم ریزحذف 9q22.3 توصیه می‌شود.

این بیماری به روش اتوزومال غالب منتقل می شود و خطر انتقال جهش از والدینی که دارای حذف 9q22.3 به فرزندان هستند 50٪ است.

تحقیق ژن:

- FANCC

PTCH1

سندرم دی جورج / سندرم ولوکاردیو صورتبه دلیل حذف ناحیه 11.2 بازوی بلند کروموزوم 22 یا ناحیه 14 بازوی کوتاه کروموزوم 10 رخ می دهد. از نظر بالینی با نقایص مادرزادی قلب (تترالوژی فالوت، آترزی قوس آئورت، نقص دیواره بین بطنی، تنه شریانی مشترک) مشخص می شود. نقایص کام (به ویژه نارسایی ولو-فارنکس، شکاف کام مادرزادی و یکی از اشکال آن - شکاف کام زیر مخاطی (پنهان)، شکاف کام (uvula)) و ویژگی های مشخصه صورت (این ویژگی در اکثر بیماران از شمال اروپا وجود دارد). علاوه بر این، آپلازی تیموس، منجر به نقص ایمنی، و آپلازی غدد پاراتیروئید، منجر به هیپوکلسمی، و همچنین اختلالات تغذیه و بلع، یبوست (در برخی موارد، می‌تواند با ناهنجاری‌هایی در ایجاد بیماری ترکیب شود) وجود دارد. دستگاه گوارش مانند چرخش نامناسب، آترزی مقعد، بیماری هیرشپرونگ، ناهنجاری در رشد کلیه ها، کاهش شنوایی (رسانایی و حسی عصبی)، ناهنجاری های حنجره تراشه مری، کمبود هورمون رشد (هورمون سوماتوتروپیک)، بیماری های خودایمنی یا تشنج مرتبط با هیپوکلسمی)، ناهنجاری در توسعه سیستم عصبی مرکزی (سندرم طناب نخاعی ثابت) و اسکلت (اسکولیوز، پاچنبری، پلی داکتیلی، کرانیوسینوستوز)، اختلالات چشمی (استرابیسم، جنین خلفی، آنژیوپاتی عروق شبکیه، انکلروتوفوت، رگ‌ها). هیپوپلازی، بیماری های بدخیم (به ندرت).

تأخیر رشدی معمولی (به ویژه تاخیر در رشد گفتار)، ناتوانی ذهنی، مشکلات یادگیری (با این حال، غلبه قابل توجهی از هوش غیرکلامی بر کلامی وجود دارد). اوتیسم و ​​اختلالات طیف اوتیسم در 20 درصد از بیماران اطفال، بیماری روانی (به ویژه اسکیزوفرنی) در 25 درصد از بزرگسالان رخ می دهد. اختلال کمبود توجه، اختلال اضطراب، پشتکار، اختلال در جامعه پذیری، شایع است.

در 90 درصد موارد، حذف به صورت de novo رخ می دهد و اغلب در طول تشکیل گامت ها رخ می دهد. معمولاً بیماران سابقه خانوادگی این بیماری را ندارند. در 10٪ موارد، یک کودک کروموزوم با یک ناحیه حذف شده را از والدینی که ممکن است بیماری از نظر بالینی بیان نشده باقی بماند به ارث می برد. این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. خطر انتقال بیماری به فرزندان از والدین حامل کروموزوم با حذف 50 درصد است. تجزیه و تحلیل ژنتیک مولکولی برای وجود حذف در والدین توصیه می شود.

تحقیق ژن:

- CLDN5 منطقه AB

GP1BB منطقه AB

سی دی منطقه SNAP29

PPIL2; دیستال 22q11

RTDR1; دیستال 22q11

GATA3

با سندرم سندرم پرادر ویلی و آنجلمنهمان مکان بازوی بلند کروموزوم 15 (15q11.2-13) آسیب دیده است، با این حال، تظاهرات بالینی این بیماری ها به طور قابل توجهی متفاوت است، که با مکانیسم های مختلفی از وقوع آنها و درگیری پدیده ای مرتبط است. نقش ژنومی در رشد آنها (پدیده ای که در آن فعالیت ژن های مختلف بسته به منشاء والدین آنها متفاوت است). لازم به ذکر است که ژن های جهش یافته در این بیماری ها (منطقه بحرانی پرادر-ویلی) معمولاً فقط روی کروموزوم پدری (ژن های SNRPN) یا کروموزوم مادری (ژن UBEA3) "کار می کنند" در حالی که روی کروموزوم مادر یا پدر متیله می شوند. بنابراین غیرفعال است.

دلایل متعددی برای سندرم پرادر ویلی وجود دارد: حذف بخشی از کروموزوم 15 که از پدر به ارث رسیده است (70 درصد موارد)، دیزومی تک والدینی (تک والدین)، که در آن هر دو کروموزوم پانزدهم منشاء مادری دارند (به ترتیب، هر دو کپی مواد ژنتیکی متیله شده و بیان نشده است (28% موارد). در کمتر از 1% موارد، بیماری به دلیل جهش در مرکز چاپ کروموزوم پدری است. همچنین امکان جابجایی نامتعادل این ناحیه و اپی موتاسیون ناشی از عدم امکان دی متیلاسیون کروموزوم مادری پدر در طی اسپرم زایی وجود دارد.

علل ایجاد سندرم آنجلمن عبارتند از: حذف ناحیه پرادر-ویلی / آنجلمن، موضعی در کروموزوم 15، که از مادر به ارث رسیده است. جهش ژن UBEA3 روی کروموزوم پانزدهم که از مادر به ارث رسیده است (این ژن بر روی کروموزوم پدری نقش بسته است)، دیزومی تک والدینی یا نقص چاپی.

سندرم پرادر ویلی با هیپوتونی عضلانی، اختلالات تغذیه در دوران شیرخوارگی، تمایل به پرخوری در اوایل کودکی و ایجاد تدریجی چاقی مرضی مشخص می شود. در مراحل طبیعی گفتار و رشد حرکتی تاخیر وجود دارد. تا حدودی همه بیماران دارای اختلال شناختی هستند. یک فنوتیپ رفتاری خاص خود را به شکل کج خلقی (تمپرتانتروم)، لجبازی، رفتار دستکاری، اختلالات وسواسی-اجباری نشان می دهد. بیماران هر دو جنس با هیپوگنادیسم مشخص می شوند که خود را به شکل هیپوپلازی اندام های تناسلی، فرودستی بلوغ و ناباروری نشان می دهد. در غیاب درمان با هورمون سوماتوتروپیک، رشد کم مشخص است. سایر تظاهرات خارجی عبارتند از استرابیسم، اسکولیوز.

سندرم آنجلمن با تأخیر شدید رشد و ناتوانی ذهنی، اختلال گفتار، راه رفتن آتاکتیک و/یا لرزش اندام ها، و همچنین یک الگوی رفتاری منحصر به فرد (خنده مکرر، لبخند زدن، تحریک پذیری) مشخص می شود که تا سال اول تشخیص داده نمی شود. زندگی تاخیر رشد معمولا در شش ماه اول زندگی تشخیص داده می شود. اغلب تشخیص صحیح تنها پس از چند سال قابل انجام است. میکروسفالی و تشنج نیز مشخصه است.

خطر ابتلا به سندرم پرادر ویلی در خواهر و برادر متفاوت است و به مکانیسم ایجاد بازآرایی ژنتیکی بستگی دارد: با حذف بینابینی، دیزومی تک‌والدینی و اپی موتاسیون مادر، این خطر وجود دارد.<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

در سندرم آنجلمن، بازآرایی های کروموزومی اغلب در طول گامتوژنز به صورت de novo رخ می دهد. خطر ابتلا به این بیماری در خواهر و برادر بستگی به علتی دارد که باعث جهش در پروباند شده است: در مورد حذف، ناهنجاری تک‌والدینی پدری یا نقص چاپی، این خطر وجود دارد.<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

تحقیق ژن:

- SNRPN

UBE3A

سندرم تکراری 15qناشی از تکثیر ناحیه 15q11.2-q13.1 (به اصطلاح منطقه بحرانی Prader-Willi/Angelmann) واقع در بازوی بلند کروموزوم 15. در 80 درصد موارد، 4 کپی از ناحیه بحرانی (تترازومی 15q11.2-q13.1 یا idic(15)) وجود دارد، در بقیه موارد یک تکرار بینابینی وجود دارد که در آن 3 کپی از ناحیه بحرانی وجود دارد. تریزومی 15q11.2-q13.1). معمولاً در بیماران مبتلا به تریزومی شدت علائم کاهش می یابد.

این سندرم با تاخیر در رشد زبان و مهارت های حرکتی مانند راه رفتن و نشستن، افت فشار خون، تشنج، کوتاهی قد ظاهر می شود. ویژگی‌های متمایز، ویژگی‌های بسیار ظریف صورت هستند، اما چین‌های اپیکانتال (چین‌های پوستی در گوشه‌های داخلی یک یا هر دو چشم)، پیشانی پهن، پل بینی صاف، بینی دکمه‌ای و کام قوس‌دار بالا ممکن است وجود داشته باشد. بسیاری از بیماران تظاهراتی از اختلالات طیف اوتیسم مانند اختلال در ارتباطات و تعاملات اجتماعی، علایق وسواسی، اختلال در چرخه خواب (و کاهش نیاز به خواب) و رفتارهای تکراری و کلیشه ای را نشان می دهند. همچنین، اغلب آستانه درد بالا وجود دارد. اگر گفتار توسعه یافته باشد، معمولاً اکولالیا مشاهده می شود. بیماران ممکن است نتوانند راه بروند یا صحبت کنند.

تمام موارد شناخته شده تترازومی به صورت de novo رخ داده است. با تریزومی، 85٪ موارد به صورت غیر نو رخ می دهد، و در 15٪ جهش به روش اتوزومال غالب به ارث می رسد (اگر جهش با حذف بینابینی نشان داده شود) و خطر بیماری در خواهر و برادر 50٪ است. در این راستا انجام آزمایشات ژنتیکی از والدین توصیه می شود.

نشانگرهای ژنتیکی:

- SNRPN

UBE3A

سندرم حذف 15q24 (سندرم Witteveen-Kohl) (3:10,000-4:10,000) با تاخیر رشد کلی، عقب ماندگی ذهنی خفیف تا شدید، بدشکلی های صورت: خط موی بلند، چشم های عمیق، شکل صورت مثلثی مشخص می شود. علاوه بر این، ناهنجاری های مادرزادی دست و پا، چشم، اندام تناسلی، ناپایداری مفاصل، عقب ماندگی رشد قابل مشاهده است. علائم کمتر شایع عبارتند از تشنج صرع، کاهش شنوایی انتقالی و حسی عصبی، هیپوسپادیاس و/یا میکروپنی.

نشانگرهای ژنتیکی:

- SEMA7A

CYP1A1

سندرم روبینشتاین طیبیناشی از جهش یا حذف بخشی از بازوی کوتاه کروموزوم شانزدهم حاوی ژن CREBBP است که رشد و تقسیم سلولی را تنظیم می کند و برای رشد طبیعی جنین ضروری است. در 8-3 درصد موارد، بیماری به دلیل جهش در ژن EP300 ایجاد می شود.

این بیماری با ویژگی های متمایز صورت در بیماران مشخص می شود (ابروهای قوس دار، شکاف های کف دستی با شیب به سمت پایین، سپتوم دهلیزی پایین بینی، لبخند ژولیده، کام بالا)، انگشتان دست و پا پهن و اغلب زاویه دار، قد کوتاه، و وجود عقب ماندگی ذهنی (متوسط) به شدت). رشد قبل از تولد معمولاً طبیعی است، با این حال، قد، وزن و صدک های دور سر به سرعت در ماه های اول زندگی کاهش می یابد. چاقی می تواند در دوران کودکی یا نوجوانی ظاهر شود. مقادیر IQ بین 25-79 امتیاز است. سایر تظاهرات ممکن است عبارتند از: کولوبوما، آب مروارید، بیماری مادرزادی قلبی، آسیب شناسی کلیه و کریپتورکیدیسم.

جهش یا حذف در این بیماری به صورت de novo رخ می دهد. اما به دلیل وجود مواردی از انتقال اتوزومال غالب بیماری از والدین با علائم بیان نشده (مرتبط با موزاییسم جسمانی) و حامل جهش در ژن CREBBP (جهش اشتباه، حذف)، آزمایش ژنتیکی والدین توصیه می شود. خطر ابتلا به این بیماری در خواهر و برادر در این مورد 50 درصد است.

نشانگرهای ژنتیکی:

CREBBP

LIS 1-لیزنسفالی مرتبط (سندرم میلر-دیکر) / لیسنسفالی ایزوله / سندرم قشر دوگانه (11.7 تا 40 در هر میلیون تولد). Lissencephaly و سندرم قشر دوگانه ناهنجاری های قشر مغز هستند که در اثر مهاجرت ناکافی نورون ها در طول جنین زایی ایجاد می شوند. Lissencephaly با نقض رشد پیچ ​​خوردگی های مغز - آگریا و پاکی گیریا مشخص می شود. سندرم قشر دوگانهمتعلق به گروه هتروتوپیای ماده خاکستری است. با این نوزولوژی، ماده خاکستری مستقیماً در زیر قشر مغز قرار می گیرد و توسط ناحیه نازکی از ماده سفید طبیعی از آن جدا می شود. سندرم میلر-دیکربا لیسنسفالی، ناهنجاری های اسکلتی جمجمه-صورتی و ناهنجاری های عصبی شدید مشخص می شود. لیسنسفالی ایزولهبا لیسنسفالی و پیامدهای مستقیم آن مشخص می شود: تاخیر رشد، نقص ذهنی و تشنج.

نشانگرهای ژنتیکی:

PAFAH1B1 (LIS1)

سندرم اسمیت-ماگنیس (سندرم حذف17 پ11.2) (1:15,000) با ناهنجاری های جمجمه-صورتی که با افزایش سن پیشرفت می کند، تاخیر در رشد، اختلال شناختی و ناهنجاری های رفتاری مشخص می شود. نوزادان مشکلات تغذیه، تاخیر در رشد، افت فشار خون، هیپورفلکسی، خواب آلودگی طولانی مدت و نیاز به بیدار کردن نوزاد برای تغذیه، و بی حالی عمومی را تجربه می کنند. اکثر بیماران عقب ماندگی ذهنی دارند. الگوی رفتاری، از جمله اختلال خواب قابل توجه، کلیشه، و رفتارهای خود آسیب زا معمولاً تا 18 ماهگی تشخیص داده نمی شود. اختلالات سلوک معمولاً با بی توجهی، حواس پرتی، بیش فعالی، تکانشگری، کج خلقی مکرر، توجه طلبی، سرکشی، پرخاشگری، مشکل در توالت و رفتار خودآزاری بروز می کند.

در افراد مبتلا به سندرم تکراری 17p11.2 (سندرم پوتوکی-لوپسکی)اغلب افت فشار خون، سوء تغذیه و کاهش سرعت رشد در دوران نوزادی وجود دارد. آنها همچنین از اختلالاتی در رشد توانایی های حرکتی و ذهنی رنج می برند. علاوه بر این، الگوهای رفتاری در بسیاری از بیماران با طیفی از اختلالات اوتیسم نشان داده می شود. در بیشتر موارد، سندرم پوتوکی-لوپسکی به صورت پراکنده ایجاد می شود، اما گاهی اوقات می تواند ارثی باشد.

نشانگرهای ژنتیکی:

RAI1

DRC3

LLGL1

نوروفیبروماتوز نوع 1ناشی از حذف ژن NF1، به دلیل حذف بازوی بلند کروموزوم 17 (17q11.2) رخ می دهد که حاوی ژن NF1 است که پروتئین نوروفیبرومین موجود در الیگودندروسیت ها را کد می کند و فعالیت تومور را سرکوب می کند.

از نظر بالینی با چندین ماکول کافه‌آو لایت، رنگدانه‌های زیر بغل و کشاله ران، نوروفیبروم‌های متعدد پوستی و گره‌های لیش روی عنبیه مشخص می‌شود. مشکلات یادگیری حداقل در 50 درصد از بیماران مبتلا به نوروفیبروماتوز نوع 1 رخ می دهد. تظاهرات کمتر شایع عبارتند از نوروفیبروم پلکسی شکل، گلیوماهای عصب بینایی و سایر نواحی سیستم عصبی مرکزی، تومورهای بدخیم غلاف عصبی محیطی، اسکولیوز، دیسپلازی تیبیا و واسکولوپاتی. بیماران با حذف ژن NF1 اغلب با فنوتیپ بیماری شدیدتر مراجعه می کنند.

این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. خطر انتقال 50 درصدی کوچه جهش به نسل بعدی وجود دارد.

نشانگرهای ژنتیکی:

NF1

سندرمکانسل1- عقب ماندگی ذهنی مرتبط (1:16000)با افت فشار خون نوزادی/کودکی، بدشکلی، ناهنجاری های مادرزادی و تظاهرات رفتاری مشخص مشخص می شود. همه بیماران از دوران کودکی دارای عقب ماندگی روانی حرکتی و عقب ماندگی ذهنی با شدت خفیف یا متوسط ​​هستند. تظاهرات دیگر تشنج (55٪)، نقص مادرزادی قلب (39٪)، ناهنجاری های کلیوی و اورولوژی (37٪) و کریپتورکیدیسم (71٪ از مردان) است.

تکراری 17q21.31. تکثیر متقابل در بیماران مبتلا به عقب ماندگی شدید روانی حرکتی، میکروسفالی، بدشکلی صورت، انگشتان غیر طبیعی و هیرسوتیسم دیده می شود.

نشانگرهای ژنتیکی:

MAPT

KANSL1

سندرم فیلان-مک درمیدناشی از حذف (ترمینال یا بینابینی) یا جابجایی نامتعادل بخش بازوی بلند کروموزوم 22 (22q13.3)، که شامل ناحیه بحرانی است (حاوی ژن های SHANK3، ACR، RABL2B).

این بیماری با افت فشار خون نوزادی، تاخیر رشد متوسط ​​یا شدید، اختلال در رشد گفتار مشخص می شود. از دیگر تظاهرات این بیماری دست های بزرگ، دیسپلازی ناخن پا و کاهش تعریق است که می تواند منجر به هایپرترمی شود. رفتار دیگری که بیش از 80 درصد کودکان از خود نشان می دهند جویدن/لیسیدن اشیاء غیرقابل خوردن است. علاوه بر این، آستانه درد کاهش یافته و تظاهراتی شبیه اوتیسم وجود دارد.

در نیمی از موارد، جهش به طور ناگهانی در طول گامتوژنز رخ می دهد (اغلب - اسپرم زایی). در موارد دیگر، یک جهش (جابه جایی نامتعادل) به دلیل انتقال مواد ژنتیکی از والدین حامل یک جابجایی متعادل رخ می دهد. در عین حال، خطر ابتلا به این بیماری در خواهر و برادر به طور قابل توجهی افزایش می یابد که در ارتباط با آن معاینه ژنتیکی والدین نشان داده شده است.

.نشانگرهای ژنتیکی:

SHANK3

RABL2B

سندرم تکرار ژنMECP2 - یک اختلال عصبی شدید که با افت فشار خون نوزادان، عقب ماندگی روانی و ذهنی، اسپاستیسیتی پیشرونده، بیماری های تنفسی مکرر (تقریباً در 75٪ بیماران) و تشنج (تقریباً در 50٪ موارد) مشخص می شود. سندرم تکراری MECP2 نفوذ 100% در مردان دارد. در زنانی که ژن MECP2 مضاعف دارند، علائم همراه با ناهنجاری های کروموزوم X مشاهده می شود که از غیرفعال شدن محل تکراری جلوگیری می کند. تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه شایع ترین هستند. یک سوم بیماران مرد قادر به حرکت مستقل نیستند. نزدیک به 50 درصد از بیماران مرد قبل از 25 سالگی به دلیل عوارض عفونت های مکرر و/یا بدتر شدن وضعیت عصبی جان خود را از دست می دهند. علاوه بر تظاهرات اصلی، ویژگی های رفتاری اوتیسم و ​​اختلال عملکرد دستگاه گوارش مشاهده می شود.

نشانگرهای ژنتیکی:

MECP2

سیتوژنتیک پزشکی مطالعه کاریوتیپ انسان در شرایط طبیعی و پاتولوژیک است. این جهت در سال 1956 بوجود آمد، زمانی که تیو و لوان روش آماده سازی کروموزوم های متافاز را بهبود بخشیدند و برای اولین بار تعداد معین کروموزوم ها (2n=46) را در یک مجموعه دیپلوئید ایجاد کردند. در سال 1959، علت کروموزومی تعدادی از بیماری ها رمزگشایی شد - سندرم داون، سندرم کلاین فلتر، سندرم Shereshevsky-Turner و برخی دیگر از سندرم های تریزومی اتوزومی. توسعه بیشتر سیتوژنتیک پزشکی در اواخر دهه 1960 به دلیل ظهور روش هایی برای رنگ آمیزی افتراقی کروموزوم های متافاز بود که امکان شناسایی کروموزوم ها و مناطق جداگانه آنها را فراهم کرد. روش‌های رنگ‌آمیزی افتراقی همیشه ایجاد صحیح نقاط شکست را در نتیجه بازآرایی‌های ساختاری کروموزوم‌ها تضمین نمی‌کند. یونس در سال 1976 روشهای جدیدی را برای مطالعه آنها در مرحله پرومتافاز ایجاد کرد که به آنها "روشهای با وضوح بالا" می گفتند.

استفاده از چنین روش هایی امکان به دست آوردن کروموزوم هایی با تعداد قطعات متفاوت (از 550 تا 850) و شناسایی اختلالات مربوط به بخش های کوچک آنها (ریزآرایی) را ممکن ساخت. از اوایل دهه 1980 سیتوژنتیک انسانی وارد مرحله جدیدی از توسعه شده است: تجزیه و تحلیل کروموزومی روش های سیتوژنتیک مولکولی، هیبریداسیون فلورسانس در محل (FISH - Fluorescence In Situ Hybridization) در عمل معرفی شده است. این روش به طور گسترده ای برای تشخیص ناهنجاری های ساختاری ظریف کروموزوم ها که با رنگ آمیزی افتراقی قابل تشخیص نیستند استفاده می شود. در حال حاضر، استفاده از روش های مختلف تجزیه و تحلیل کروموزومی امکان انجام موفقیت آمیز تشخیص قبل و بعد از تولد بیماری های کروموزومی را فراهم می کند.

بیماری های کروموزومی گروه بزرگی از شرایط بالینی متنوع هستند که با ناهنجاری های مادرزادی متعدد مشخص می شوند که علت آن با تغییرات کمی یا ساختاری در کاریوتیپ همراه است.

در حال حاضر، تقریباً 1000 ناهنجاری کروموزومی متمایز شده است، که بیش از 100 شکل آن دارای یک تصویر بالینی تعریف شده است و سندرم نامیده می شود. سهم آنها در سقط جنین خود به خود، مرگ و میر نوزادان و عوارض قابل توجه است. شیوع ناهنجاری های کروموزومی در بین سقط های خودبخودی به طور متوسط ​​50٪ است، در نوزادان با ناهنجاری های مادرزادی شدید - 33٪، نوزادان مرده و مرگ پری ناتال با ناهنجاری های مادرزادی - 29٪، نارس با ناهنجاری های مادرزادی - 17٪، نوزادان ناهنجار با مادرزادی 10٪ ٪، مرده و مرده پری ناتال - 7٪، نارس - 2.5٪، همه نوزادان - 0.7٪.

اکثر بیماری های کروموزومی پراکنده هستند و در نتیجه یک جهش ژنومی (کروموزومی) در گامت یک والدین سالم یا در اولین تقسیمات زیگوت ایجاد می شوند و در نسل ها به ارث نمی رسند که با مرگ و میر بالای بیماران در ارتباط است. دوره قبل از تولید مثل اساس فنوتیپی بیماری های کروموزومی اختلالات رشد اولیه جنینی است. به همین دلیل است که تغییرات پاتولوژیک حتی در دوره قبل از تولد رشد ارگانیسم ایجاد می شود و یا باعث مرگ جنین یا جنین می شود یا تصویر بالینی اصلی بیماری را در نوزاد ایجاد می کند (به استثنای ناهنجاری های رشد جنسی که عمدتا در دوران بلوغ تشکیل می شوند). آسیب های اولیه و متعدد به سیستم های بدن مشخصه همه انواع بیماری های کروموزومی است. اینها عبارتند از ناهنجاری های جمجمه-صورتی، ناهنجاری های مادرزادی اندام های داخلی و قسمت های بدن، رشد و تکامل آهسته داخل رحمی و پس از زایمان، عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، قلبی عروقی، تنفسی، دستگاه تناسلی، دستگاه گوارش و غدد درون ریز و همچنین انحراف در وضعیت هورمونی، بیوشیمیایی و ایمنی. هر سندرم کروموزومی با مجموعه ای از ناهنجاری های مادرزادی و ناهنجاری های رشدی مشخص می شود که تا حدی فقط برای این نوع آسیب شناسی کروموزومی ذاتی است. پلی مورفیسم بالینی هر بیماری کروموزومی به شکل کلی با ژنوتیپ ارگانیسم و ​​شرایط محیطی تعیین می شود. تغییرات در تظاهرات آسیب شناسی می تواند بسیار گسترده باشد - از یک اثر کشنده تا ناهنجاری های کوچک رشد. علیرغم آگاهی خوب از تظاهرات بالینی و سیتوژنتیک بیماری های کروموزومی، پاتوژنز آنها، حتی به طور کلی، هنوز مشخص نیست. یک طرح کلی برای توسعه فرآیندهای پاتولوژیک پیچیده ناشی از ناهنجاری های کروموزومی و منجر به ظهور پیچیده ترین فنوتیپ های بیماری های کروموزومی ایجاد نشده است.

انواع اصلی ناهنجاری های کروموزومی
همه بیماری های کروموزومی را بر اساس نوع جهش می توان به دو گروه بزرگ تقسیم کرد: ناشی از تغییر در تعداد کروموزوم ها با حفظ ساختار دومی (جهش های ژنومی) و ناشی از تغییر در ساختار کروموزوم (کروموزومی) جهش). جهش های ژنومی به دلیل عدم تفکیک یا از دست دادن کروموزوم ها در طول گامتوژنز یا مراحل اولیه جنین زایی ایجاد می شوند. تنها سه نوع جهش ژنومی در انسان یافت شده است: تتراپلوئیدی، تریپلوئیدی و آنیوپلوئیدی. فراوانی جهش های تریپلوئید (3n=69) و تتراپلوئید (4n=92) بسیار کم است، این جهش ها عمدتاً در جنین ها یا جنین های سقط شده خود به خود و در نوزادان مرده دیده می شوند. امید به زندگی نوزادان مبتلا به چنین اختلالاتی چندین روز است. جهش‌های ژنومی روی کروموزوم‌های منفرد متعدد است؛ آنها بخش عمده بیماری‌های کروموزومی را تشکیل می‌دهند. در همان زمان، از همه انواع آنئوپلوئیدی، فقط تریزومی برای اتوزوم ها، پلی زومی برای کروموزوم های جنسی (تری، تترا و پنتازومی) یافت می شود و تنها مونوزومی X از مونوزومی رخ می دهد.

تحمل تریزومی یا مونوزومی کامل توسط بدن دشوارتر از موارد جزئی است؛ عدم تعادل در کروموزوم های بزرگ در تولدهای زنده بسیار کمتر از نوزادان کوچک اتفاق می افتد. اشکال کامل ناهنجاری های کروموزومی باعث ناهنجاری های جدی تری نسبت به انواع موزاییکی می شوند. تک‌زومی‌های اتوزومال در میان نوزادان زنده بسیار نادر است، آنها اشکال موزاییکی با نسبت زیادی از سلول‌های طبیعی هستند. حقیقت ارزش ژنتیکی نسبتا پایین مناطق هتروکروماتیک کروموزوم ها ثابت شده است. به همین دلیل است که تریزومی کامل در تولدهای زنده برای اتوزوم‌هایی که سرشار از هتروکروماتین هستند - 8، 9، 13، 14، 18، 21، 22 و X مشاهده می‌شود. مواد کروموزوم و از دست دادن تقریبا کامل شانه بلند آن. مونوزومی کامل روی کروموزوم X، سازگار با زندگی پس از تولد، که منجر به ایجاد سندرم شرشفسکی-ترنر، و همچنین تترا و پنتازومی می شود، فقط در کروموزوم X مشاهده می شود که هتروکروماتیزه شده است.

جهش‌های کروموزومی یا بازآرایی‌های کروموزومی ساختاری، اختلالات کاریوتیپی هستند که با عدم تعادل مواد ژنتیکی در یک یا چند کروموزوم همراه یا همراه نیستند (بازآرایی‌های درون و بین کروموزومی).

در اکثریت قریب به اتفاق موارد، جهش های کروموزومی ساختاری توسط یکی از والدین به فرزندان منتقل می شود که در کاریوتیپ آن یک بازآرایی کروموزومی متعادل وجود دارد. اینها شامل جابجایی متقابل (متقابل) متعادل بدون از دست دادن بخشهایی از کروموزومهای درگیر در آن است. این، مانند وارونگی، باعث ایجاد پدیده های پاتولوژیک در حامل نمی شود. با این حال، در طول تشکیل حامل های گامت جابجایی ها و وارونگی های متعادل، گامت های نامتعادل می توانند تشکیل شوند. جابجایی رابرتسونین - جابجایی بین دو کروموزوم آکروسانتریک با از دست دادن بازوهای کوتاه آنها - منجر به تشکیل یک کروموزوم متاسانتریک به جای دو کروموزوم آکروسانتریک می شود. ناقلان چنین انتقالی سالم هستند، زیرا از دست دادن بازوهای کوتاه دو کروموزوم آکروسانتریک با کار همان ژن ها در 8 کروموزوم آکروسانتریک باقی مانده جبران می شود. در طول بلوغ سلول‌های زاینده، توزیع تصادفی (در حین تقسیم سلولی) دو کروموزوم بازآرایی شده و همولوگ‌های آنها منجر به ظهور چندین نوع گامت می‌شود که برخی از آنها طبیعی هستند و برخی دیگر حاوی چنین ترکیبی از کروموزوم‌ها هستند که پس از لقاح، یک زیگوت با کاریوتیپ بازآرایی متعادل ایجاد می کند، در حالی که دیگران هنگام بارور شدن به صورت کروموزومی تولید می کنند.

با یک مجموعه کروموزوم نامتعادل (حذف، تکرار، درج)، جنین دچار آسیب شناسی بالینی شدید، معمولا به شکل مجموعه ای از ناهنجاری های مادرزادی می شود. فقدان ماده ژنتیکی باعث ناهنجاری های جدی تری نسبت به مازاد آن می شود.

انحرافات ساختاری به طور معمول بسیار کمتر رخ می دهد. والدین یک بیمار مبتلا به بیماری کروموزومی معمولاً از نظر کاریوتیپی طبیعی هستند. بیماری کروموزومی در این موارد در نتیجه انتقال از یکی از والدین یک جهش ژنومی یا کروموزومی که یک بار در یکی از گامت ها رخ داده است، رخ می دهد یا چنین جهشی قبلاً در زیگوت رخ می دهد. این امر عود اختلال کروموزومی را در کودکان این خانواده رد نمی کند. خانواده هایی هستند که مستعد ابتلا به موارد مکرر عدم جدایی کروموزوم هستند. جهش های De novo تقریباً همه موارد تریزومی و مونوزومی کامل شناخته شده هستند. مکانیسم اصلی برای وقوع یک بازآرایی ساختاری از هر نوع شکستگی در یک یا چند کروموزوم و به دنبال آن اتحاد مجدد قطعات تشکیل شده است.

اندیکاسیون های بالینی برای تشخیص سیتوژنتیک
روش تحقیق سیتوژنتیک در بین روش های تشخیص آزمایشگاهی در مشاوره ژنتیک پزشکی و تشخیص قبل از تولد جایگاه پیشرو را به خود اختصاص داده است. با این حال، باید به شدت به هدف پایبند بود
اندیکاسیون های ارجاع بیماران برای آزمایش کاریوتیپ

نشانه های اصلی تشخیص قبل از تولد:
یک ناهنجاری کروموزومی در یک فرزند قبلی در خانواده؛
کودک مرده با ناهنجاری کروموزومی؛
بازآرایی های کروموزومی، موزائیسم کروموزومی یا آنئوپلوئیدی روی کروموزوم های جنسی در والدین؛
نتایج یک مطالعه سرم خون در مادر، نشان دهنده افزایش خطر ناهنجاری کروموزومی در جنین (گروه خطر) است.
سن مادر؛
ناهنجاری های جنینی که با سونوگرافی تشخیص داده می شوند.
مشکوک شدن به موزاییکیسم در جنین در طی یک مطالعه سیتوژنتیک قبلی؛
سندرم ناپایداری کروموزومی مشکوک

مطالعه کاریوتایپ در تشخیص پس از زایمان در صورتی توصیه می شود که بیمار موارد زیر را داشته باشد:
آمنوره اولیه یا ثانویه یا یائسگی زودرس؛
اسپرموگرافی غیر طبیعی - آزواسپرمی یا الیگواسپرمی شدید؛
انحرافات بالینی مشخص در رشد (رشد کم، زیاد) و اندازه سر (میکرو، ماکروسفالی)؛
دستگاه تناسلی غیر طبیعی؛
فنوتیپ غیر طبیعی یا دیسمورفی؛
ناهنجاری های مادرزادی؛
عقب ماندگی ذهنی یا اختلالات رشدی؛
تظاهرات سندرم حذف / ریزحذف / تکرار.
بیماری مغلوب مرتبط با X در زنان؛
تظاهرات بالینی سندرم های بی ثباتی کروموزومی؛
هنگام نظارت پس از پیوند مغز استخوان.

مطالعات سیتوژنتیک باید در یک زوج متاهل انجام شود:
با ناهنجاری های کروموزومی یا انواع غیر معمول کروموزوم ها در جنین، که در تشخیص قبل از تولد تشخیص داده می شود.
سقط مکرر (3 یا بیشتر)؛ مرده زایی، مرگ جنین نوزاد، ناتوانی در بررسی جنین آسیب دیده.
کودک دارای یک ناهنجاری کروموزومی یا یک نوع کروموزومی غیر معمول است.
ناباروری با علت ناشناخته

یک نشانه برای مطالعه سیتوژنتیک، حضور بستگان بیمار است:
بازآرایی های کروموزومی؛
عقب ماندگی ذهنی با منشاء احتمالاً کروموزومی؛
از دست دادن تولید مثل، ناهنجاری های مادرزادی جنین یا مرده زایی با منشأ ناشناخته.

نشانه های آزمایش FISH:
سوء ظن به سندرم حذف میکرو، که برای آن تشخیص سیتوژنتیک مولکولی در دسترس است (در دسترس بودن پروب های DNA مناسب).
افزایش خطر ابتلا به سندرم ریزحذف بر اساس داده های آنامنستیک؛
علائم بالینی نشان دهنده موزائیسم برای یک سندرم کروموزومی خاص.
شرایط پس از پیوند مغز استخوان، زمانی که اهدا کننده و گیرنده از جنس های مختلف هستند.
مشکوک بودن به ناهنجاری کروموزومی در آزمایش‌های معمول سیتوژنتیک، زمانی که FISH ممکن است برای بیشتر مفید باشد.
روشن شدن ماهیت ناهنجاری یا در شرایطی که تظاهرات بالینی مشخصی وجود دارد.
وجود یک کروموزوم نشانگر اضافی؛
مشکوک به بازآرایی کروموزومی پنهان

روش FISH در تجزیه و تحلیل متافازها نشان داده شده است:
با کروموزوم های نشانگر؛
مواد اضافی با منشا ناشناخته روی کروموزوم؛
بازآرایی های کروموزومی؛
از دست دادن مشکوک یک بخش کروموزوم؛
موزائیسم

روش FISH در تجزیه و تحلیل هسته های بین فاز نشان داده شده است:
با ناهنجاری های کروموزومی عددی؛
تکراری ها؛
تقسیمات؛
بازآرایی کروموزومی؛
تعیین جنسیت کروموزومی؛
تقویت ژن

روشهای تحقیق سیتوژنتیک:
مطالعه و توصیف ویژگی های مشخصه کروموزوم های متافاز به ویژه برای سیتوژنتیک عملی مهم است. کروموزوم های فردی در یک گروه با استفاده از تکنیک های رنگ آمیزی افتراقی شناسایی می شوند. این روش ها تشخیص ناهمگونی ساختار کروموزوم را در طول طول، که توسط ویژگی های مجموعه اجزای اصلی مولکولی کروموزوم ها - DNA و پروتئین ها تعیین می شود، امکان پذیر می کند. مشکل شناخت کروموزوم های فردی در کاریوتایپ برای توسعه تشخیص سیتوژنتیک بیماری های کروموزومی در انسان مهم است.

روش های تحقیق سیتوژنتیک به دو دسته مستقیم و غیر مستقیم تقسیم می شوند. روش های مستقیم در مواردی استفاده می شود که نتیجه سریع مورد نیاز است و می توان آماده سازی کروموزوم های سلول های تقسیم شده در بدن را به دست آورد. روش‌های غیرمستقیم شامل، به عنوان یک مرحله اجباری، کشت کم و بیش طولانی‌مدت سلول‌ها در محیط‌های مغذی مصنوعی است. موقعیت میانی با روش هایی اشغال می شود که شامل کشت کوتاه مدت (از چند ساعت تا 2-3 روز) است.

هدف اصلی مطالعات سیتوژنتیک به روش مستقیم و غیر مستقیم مرحله متافاز میتوز و مراحل مختلف میوز می باشد. متافاز میتوز موضوع اصلی تحقیقات سیتوژنتیک است، زیرا در این مرحله است که شناسایی دقیق کروموزوم ها و تشخیص ناهنجاری های آنها امکان پذیر است. کروموزوم ها در میوز برای شناسایی انواع خاصی از بازآرایی ها که به طور طبیعی در متافاز میتوز یافت نمی شوند، بررسی می شوند.

مواد بیولوژیکی برای مطالعات سیتوژنتیک. پردازش کشت های سلولی آماده سازی آماده سازی کروموزومی
سلول های هر بافتی که برای بیوپسی در دسترس است می تواند به عنوان ماده ای برای بدست آوردن کروموزوم های انسانی و مطالعه آنها استفاده شود. اغلب از خون محیطی، فیبروبلاست های پوست، مغز استخوان، سلول های مایع آمنیوتیک، کوریون پرز استفاده می شود. لنفوسیت های خون محیطی انسان برای مطالعه کروموزوم ها در دسترس ترین هستند.

در حال حاضر تقریباً در تمام آزمایشگاه های دنیا از روشی با استفاده از خون کامل محیطی برای راه اندازی کشت لنفوسیت ها استفاده می شود. خون به مقدار 1-2 میلی لیتر از قبل از ورید کوبیتال به یک لوله آزمایش یا ویال استریل با محلول هپارین گرفته می شود. در یک ویال، خون را می توان به مدت 24-48 ساعت در یخچال با دمای 4-6 درجه سانتیگراد نگهداری کرد. کشت لنفوسیت در یک اتاق جعبه مخصوص یا در یک اتاق کار تحت یک کابین جریان آرام در شرایط استریل تنظیم می شود. چنین شرایطی برای جلوگیری از ورود فلور بیماری زا به کشت خون الزامی است. در صورت مشکوک بودن به آلودگی خون یا مواد دیگر، آنتی بیوتیک ها باید به مخلوط کشت اضافه شود. ویال ها با مخلوط کشت در یک ترموستات در دمای +37 درجه سانتیگراد به مدت 72 ساعت انکوبه می شوند (رشد فعال و تقسیم سلولی در حال انجام است). هدف اصلی تکنیک‌های روش‌شناسی در پردازش کشت‌های سلولی و تهیه فرآورده‌های کروموزومی از آنها، به دست آوردن تعداد کافی صفحه متافاز روی آماده‌سازی با چنان پراکندگی کروموزوم است که بتوان طول، شکل و موارد دیگر را تخمین زد. ویژگی های مورفولوژیکی هر کروموزوم از مجموعه.

تجمع سلول ها در متافاز میتوز و به دست آوردن صفحات با کیفیت بالا در آماده سازی با استفاده از تعدادی روش متوالی انجام می شود:
کلشینیزاسیون - قرار گرفتن سلولها در معرض سیتواستاتیک کلشیسین یا میتوز مسدود کننده کلسمید در مرحله متافاز.
هیپوتونیزاسیون فرهنگ ها؛
تثبیت سلول ها با مخلوط متیل الکل با اسید استیک؛
استفاده از سوسپانسیون سلولی روی یک لام شیشه ای.

کلشینیزاسیون کشت های سلولی 1.5-2 ساعت قبل از تثبیت انجام می شود. پس از معرفی ویال های کلشی سین با کشت سلولی به انکوباسیون در ترموستات ادامه دهید. در پایان انکوباسیون، مخلوط کشت از هر ویال در لوله های سانتریفیوژ تمیز ریخته شده و تحت سانتریفیوژ قرار می گیرد. سپس محلول هیپوتونیک کلرید پتاسیم که از قبل تا دمای +37 درجه سانتیگراد گرم شده است به رسوب سلولی اضافه می شود.

هیپوتونیزاسیون در یک ترموستات در دمای +37 درجه سانتیگراد به مدت 15 دقیقه انجام می شود. محلول هیپوتونیک KCI باعث گسترش بهتر کروموزوم ها در لام شیشه ای می شود. پس از هیپوتونیزاسیون، سلول ها با سانتریفیوژ پلت شده و تحت تثبیت قرار می گیرند. تثبیت با مخلوطی از متیل (یا اتیل) الکل با اسید استیک انجام می شود.

مرحله نهایی آماده سازی آماده سازی کروموزوم برای به دست آوردن صفحات متافاز به خوبی پخش شده با حفظ یکپارچگی و کامل بودن مجموعه کروموزوم در هر یک از آنها است. یک سوسپانسیون سلولی روی لام‌های شیشه‌ای مرطوب و خنک اعمال می‌شود، پس از آن لام‌ها در دمای اتاق خشک می‌شوند و برچسب‌گذاری می‌شوند.

روش های رنگ آمیزی افتراقی کروموزوم ها
از سال 1971، روش هایی به طور گسترده در سیتوژنتیک مورد استفاده قرار گرفته است که رنگ آمیزی متفاوت هر کروموزوم از یک مجموعه را در طول آن ممکن می سازد. اهمیت عملی این روش ها در این است که رنگ آمیزی افتراقی به دلیل الگوی خاص رنگ آمیزی طولی برای هر کروموزوم، شناسایی تمام کروموزوم های انسانی را ممکن می سازد. هر رنگ متشکل از یک رنگ پایه می تواند برای رنگ آمیزی مناسب باشد، زیرا کمپلکس DNA-پروتئین بستر اصلی رنگ آمیزی کروموزوم ها است. در عمل مطالعات سیتوژنتیک، روش های زیر بیشترین کاربرد را دارند.

روش رنگ آمیزی G به دلیل سادگی، قابلیت اطمینان و در دسترس بودن معرف های لازم رایج ترین روش است. پس از رنگ‌آمیزی، هر جفت کروموزوم به دلیل تناوب بخش‌های هتروکروماتیک (تیره) و یوکروماتیک (روشن) که معمولاً به آنها قطعه G می‌گویند، در امتداد طول مخطط می‌شوند. روش رنگ آمیزی C تشخیص تنها برخی از مناطق کروموزوم را تضمین می کند. اینها نواحی هتروکروماتین هستند که در نواحی پری مرکزی بازوهای بلند کروموزوم های 1، 9 و 16 و در بازوی بلند کروموزوم Y و همچنین در بازوهای کوتاه کروموزوم های آکروسانتریک قرار دارند. روش R رنگ آمیزی آماده سازی کروموزوم، الگویی از تقسیم بندی دیفرانسیل، معکوس به روش G را نشان می دهد. این روش بخش‌های دیستال کروموزوم‌ها را به خوبی رنگ می‌کند، که برای شناسایی بازآرایی‌های کوچک مربوط به نواحی انتهایی بسیار مهم است. روش رنگ‌آمیزی Q رنگ‌آمیزی فلورسنت دیفرانسیل کروموزوم‌های مجزای مجموعه را فراهم می‌کند، امکان شناسایی هر جفت همولوگ و همچنین تعیین حضور کروموزوم Y در هسته‌های اینترفاز را با درخشش بدن Y-کروماتین فراهم می‌کند.

اصول آنالیز کروموزوم
مرحله اجباری مطالعه، تجزیه و تحلیل بصری کروموزوم ها در زیر میکروسکوپ با استفاده از بزرگنمایی هزار برابری (x1000) با چشمی x10 و یک هدف غوطه وری x100 است. ارزیابی کیفیت و مناسب بودن آماده سازی کروموزوم برای تحقیق، و همچنین انتخاب صفحات متافاز برای تجزیه و تحلیل، با بزرگنمایی کم (x100) انجام می شود. صفحات متافاز کامل رنگ آمیزی شده با پراکندگی خوب کروموزوم ها برای تحقیق انتخاب می شوند. محقق تعداد کل کروموزوم ها را شمارش می کند و ساختار هر کروموزوم را با مقایسه خط خطی همولوگ ها و همچنین مقایسه الگوی مشاهده شده با نقشه های سیتوژنتیک کروموزوم ها ارزیابی می کند.

استفاده از سیستم های کامپیوتری برای تجزیه و تحلیل تصویر، کار یک سیتوژنتیک را بسیار ساده می کند، کیفیت کار او را بهبود می بخشد و امکان مستندسازی سریع و آسان نتایج مطالعه را فراهم می کند. برای اطمینان از کیفیت بالای کار، توصیه می شود دو متخصص در بررسی سیتوژنتیک هر نمونه شرکت کنند. سند تایید کننده مطالعه پروتکلی است که مختصات سلول های اسکن شده، تعداد کروموزوم ها در هر یک از آنها، بازآرایی های شناسایی شده، فرمول کاریوتیپ و نتیجه گیری و همچنین نام بیمار، تاریخ و تعداد مطالعه را نشان می دهد. ، نام و امضای پزشک (پزشکان) که مطالعه را انجام داده اند. آماده سازی ها و تصاویر کروموزوم ها باید برای بررسی بعدی ذخیره شوند.

قوانین اساسی برای توصیف ناهنجاری های کروموزومی با توجه به سیستم بین المللی نامگذاری سیتوژنتیک
فرمول کاریوتایپ باید مطابق با نسخه فعلی سیستم بین المللی برای نامگذاری سیتوژنتیک انسان ثبت شود. جنبه‌های کاربرد نام‌گذاری که اغلب در عمل سیتوژنتیک بالینی با آن مواجه می‌شوند، در زیر در نظر گرفته شده‌اند.

تعداد و مورفولوژی کروموزوم ها:
در کاریوتایپ، کروموزوم ها بر اساس اندازه و موقعیت سانترومر به هفت گروه به راحتی قابل تشخیص (A-G) تقسیم می شوند. اتوزوم ها کروموزوم های 1 تا 22 و کروموزوم های جنسی X و Y هستند.
گروه A (1-3) - کروموزوم های متاسانتریک بزرگ که با اندازه و موقعیت سانترومر از یکدیگر قابل تشخیص هستند.
گروه B (4-5) - کروموزوم های بزرگ ساب متاسانتریک.
گروه C (6-12، X) - کروموزوم های متاسانتریک و زیر متاسانتریک با اندازه متوسط. کروموزوم X یکی از بزرگترین کروموزوم های این گروه است.
گروه D (13-15) - کروموزوم های آکروسانتریک با اندازه متوسط ​​با ماهواره.
گروه E (16-18) - کروموزوم های نسبتاً کوچک متاسانتریک و زیر متاسانتریک.
گروه F (19-20) - کروموزوم های متاسانتریک کوچک.
گروه G (21-22، Y) - کروموزوم های آکروسنتریک کوچک با ماهواره. کروموزوم Y فاقد ماهواره است.

هر کروموزوم از یک سری نوارهای پیوسته تشکیل شده است که در طول بازوهای کروموزوم ها در مناطق (مناطق) کاملاً محدود قرار دارند. مناطق کروموزومی برای هر کروموزوم خاص است و برای شناسایی آنها ضروری است. نوارها و نواحی در جهت از سانترومر تا تلومر در طول هر بازو شماره گذاری می شوند. مناطق بخش هایی از یک کروموزوم هستند که بین دو نوار مجاور قرار دارند. از نمادهای زیر برای تعیین بازوهای کوتاه و بلند کروموزوم ها استفاده می شود: p - بازوی کوتاه و q - بازوی بلند. سانترومر (sep) با نماد 10 نشان داده می شود، بخشی از سانترومر مجاور بازوی کوتاه p10، به بازوی بلند q10 است. نزدیکترین ناحیه به سانترومر با شماره 1، ناحیه بعدی شماره 2 و غیره است.

نماد چهار رقمی برای تعیین کروموزوم ها استفاده می شود:
کاراکتر 1 - شماره کروموزوم؛
شخصیت دوم (p یا q) - بازوی کروموزوم؛
شخصیت 3 - شماره منطقه (بخش)؛
کاراکتر چهارم شماره خط در آن ناحیه است.

به عنوان مثال، ورودی 1p31 کروموزوم 1، بازوی کوتاه آن، منطقه 3، خط 1 را نشان می دهد. اگر نوار به زیر باندها تقسیم شود، یک نقطه بعد از تعیین نوار قرار داده می شود، سپس تعداد هر زیر باند نوشته می شود. زیر باندها مانند نوارها در جهت از سانترومر به تلومر شماره گذاری می شوند. به عنوان مثال، در باند 1p31، سه زیر باند: 1p31.1، 1p31.2، و 1p31.3 متمایز می شوند که زیر باند 1p31.1 نسبت به سانترومر پروگزیمال است و زیر باند 1p31.3 دیستال است. اگر باندهای فرعی بیشتر به قطعات تقسیم شوند، با اعداد بدون علامت گذاری شماره گذاری می شوند. به عنوان مثال، زیر باند 1p31.1 به 1p31.11، 1p31.12 و غیره تقسیم می شود.

اصول کلی برای توصیف کاریوتایپ نرمال و غیر طبیعی
در توضیح کاریوتایپ، مورد اول تعداد کل کروموزوم ها از جمله کروموزوم های جنسی را نشان می دهد. عدد اول با کاما از بقیه ورودی جدا می شود، سپس کروموزوم های جنسی ثبت می شوند. اتوزوم ها فقط در صورت وجود ناهنجاری تعیین می شوند.

کاریوتایپ طبیعی انسان به شکل زیر است:
46،XX - کاریوتیپ طبیعی زن؛
46، XY - کاریوتیپ طبیعی مرد.

در صورت بروز ناهنجاری های کروموزومی، ابتدا ناهنجاری های کروموزوم های جنسی، سپس ناهنجاری های اتوزوم ها به ترتیب اعداد و بدون توجه به نوع ناهنجاری ثبت می شود. هر ناهنجاری را با کاما جدا کنید. نامگذاری حروف برای توصیف کروموزوم های بازآرایی ساختاری استفاده می شود. کروموزوم درگیر در بازآرایی در پرانتز بعد از نمادی که نوع بازآرایی را نشان می دهد، نوشته می شود، به عنوان مثال: inv(2)، del(4)، r(18). اگر دو یا چند کروموزوم در بازآرایی نقش داشته باشند، یک نقطه ویرگول (;) بین تعداد هر یک از آنها قرار می گیرد.

علائم (+) یا (-) در جلوی کروموزوم قرار می گیرد تا یک ناهنجاری را نشان دهد، که نشان دهنده کروموزوم اضافی یا گم شده (طبیعی یا غیر طبیعی) است، به عنوان مثال: +21، -7، + der (2). آنها همچنین برای نشان دادن کاهش یا افزایش طول بازوی کروموزوم پس از نماد (p یا q) استفاده می شوند. برای این منظور، علائم بالا را فقط می توان در متن استفاده کرد، اما نه در توصیف کاریوتیپ، به عنوان مثال: 4p+، 5q-. هنگام توصیف اندازه بخش های هتروکروماتین، ماهواره ها و رشته های ماهواره، علامت (+) (افزایش) یا (-) (کاهش) بلافاصله پس از تعیین نماد مربوطه قرار می گیرد، به عنوان مثال: 16qh+، 21ps+، 22pstk+. علامت ضرب (x) برای توصیف کپی های متعدد کروموزوم های بازآرایی شده استفاده می شود، اما نمی توان از آن برای توصیف چندین نسخه از کروموزوم های نرمال استفاده کرد، به عنوان مثال: 46,XX,del(6)(q13q23)x2. نماد (یا) برای نشان دادن تفسیرهای جایگزین از ناهنجاری ها استفاده می شود، به عنوان مثال: 46,XX,del(8)(q21.1) یا i(8)(p10).

کاریوتیپ های کلون های مختلف با علامت (/) از هم جدا می شوند. براکت های مربعی بعد از توصیف کاریوتیپ قرار می گیرند تا تعداد مطلق سلول ها را در یک کلون مشخص نشان دهند. برای نشان دادن علت پیدایش کلون های مختلف، از نمادهای mos (موزائیسم - خطوط سلولی منشأ گرفته از یک زیگوت) و چی (کایمرا - خطوط سلولی منشأ گرفته از زیگوت های مختلف) استفاده می شود که قبل از شرح کاریوتیپ آورده شده است. . هنگام فهرست کردن کاریوتیپ‌ها، کلون دیپلوئید معمولی همیشه آخرین فهرست می‌شود، برای مثال: mos47,XY,+21/46,XY; mos47,XXY/46,XY.

اگر چندین کلون غیرعادی وجود داشته باشد، ضبط به ترتیب افزایش اندازه آنها انجام می شود: اولین مورد رایج ترین است، سپس به ترتیب نزولی. جدیدترین کلون معمولی است، به عنوان مثال: mos45,X/47,XXX /46,XX. یک رکورد مشابه در کاریوتایپی استفاده می شود که دارای دو کلون معمولی است، به عنوان مثال: chi46،XX/46،XY. اگر دو کلون غیر طبیعی در کاریوتیپ وجود داشته باشد که یکی از آنها دارای ناهنجاری عددی و دیگری دارای بازآرایی ساختاری باشد، ابتدا کلون دارای ناهنجاری عددی ثبت می شود. به عنوان مثال: 45,X/46,X,i(X)(q10).

هنگامی که هر دو کلون دارای ناهنجاری های عددی هستند، ابتدا کلونی که دارای عدد اتوزوم پایین تر است ثبت می شود، به عنوان مثال: 47,XX,+8/47,XX,+21; یک کلون با ناهنجاری های کروموزوم جنسی همیشه اول قرار می گیرد، به عنوان مثال: 47,XXX/47,XX,+21.

این واقعیت که کاریوتایپ هاپلوئید یا پلی پلوئید است از تعداد کروموزوم ها و نامگذاری های بعدی مشهود است، به عنوان مثال: 69، XXY. همه کروموزوم های تغییر یافته باید با توجه به سطح پلوئیدی مناسب برچسب گذاری شوند، به عنوان مثال: 70، XXY، + 21.

منشاء مادری یا پدری کروموزوم غیر طبیعی به ترتیب با نمادهای mat و pat پس از ناهنجاری توصیف شده نشان داده می شود، به عنوان مثال: 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14)( q12q31)pat; 46,XX,t(5;6)(q34;q23)mat,inv(14) (q12q31)mat. اگر معلوم شود کروموزوم های والدین در مقایسه با این ناهنجاری نرمال است، کروموزوم جدید محسوب می شود و با علامت denovo (dn) نشان داده می شود، به عنوان مثال: 46,XY,t(5;6)(q34) ;q23)mat,inv (14)(q12q31)dn.

شرح ناهنجاری های عددی کروموزوم ها:
علامت (+) یا (-) برای نشان دادن از دست دادن یا کسب یک کروموزوم اضافی هنگام توصیف ناهنجاری های عددی قرار می گیرد.
47,XX,+21 - کاریوتایپ با تریزومی 21.
48,XX,+13,+21 - کاریوتایپ با تریزومی 13 و تریزومی 21.
45,XX,-22 - کاریوتایپ با مونوزومی 22.
46,XX,+8,-21 - کاریوتایپ با تریزومی 8 و مونوزومی 21.
یک استثناء از این قاعده، ناهنجاری های ساختاری کروموزوم های جنسی است که بدون استفاده از علائم (+) و (-) ثبت می شوند.
45،X - کاریوتایپ با یک کروموزوم X (سندرم شرشفسکی-ترنر).
47،XXY - کاریوتایپ با دو کروموزوم X و یک کروموزوم Y (سندرم کلاین فلتر).
47,XXX - کاریوتایپ با سه کروموزوم X.
47,XYY - کاریوتایپ با یک کروموزوم X و دو کروموزوم Y.
48,XXXY - کاریوتایپ با سه کروموزوم X و یک کروموزوم Y.

شرح ناهنجاری های ساختاری کروموزوم ها
در توصیف بازآرایی های ساختاری، از هر دو سیستم نمادگذاری کوتاه و دقیق استفاده می شود. هنگام استفاده از یک سیستم کوتاه، فقط نوع بازآرایی کروموزوم و نقاط شکست نشان داده می شود. نوع ناهنجاری کروموزومی، کروموزوم درگیر در این ناهنجاری و در پرانتز - نقاط شکست را بنویسید. این سیستم مختصر توصیف روشنی از بازآرایی‌های پیچیده کروموزومی، که گاهی در تجزیه و تحلیل کاریوتیپ‌های تومور شناسایی می‌شوند، ارائه نمی‌کند.

سیستم مختصر تعیین بازآرایی های سازه ای
اگر هر دو بازو در بازآرایی ناشی از دو شکست در یک کروموزوم درگیر باشند، نقطه شکست در بازوی کوتاه قبل از نقطه شکست در بازوی بلند نوشته می‌شود: 46,XX,inv(2)(p21q31). هنگامی که دو نقطه شکست در یک بازوی کروموزوم قرار دارند، ابتدا نقطه شکست نزدیک به سانترومر نشان داده می شود: 46,XX,inv(2)(p13p23). در موردی که دو کروموزوم در بازآرایی نقش دارند، ابتدا کروموزوم با شماره سریال پایین‌تر یا کروموزوم جنسی نشان داده می‌شود: 46,XY,t(12;16)(q13;p11.1); 46,X,t(X;18) (p11.11;q11.11).

یک استثنا از قاعده، بازآرایی با سه نقطه شکست است، زمانی که قطعه ای از یک کروموزوم در ناحیه ای از کروموزوم دیگر قرار می گیرد. در این حالت، کروموزوم گیرنده ابتدا ثبت می شود و کروموزوم دهنده آخرین ثبت می شود، حتی اگر کروموزوم جنسی یا کروموزوم با شماره سریال پایین تر باشد: 46,X,ins(5;X)(p14;q21q25) ; 46,XY,in(5;2)(p14;q22q32). اگر بازآرایی یک کروموزوم را تحت تأثیر قرار دهد، ابتدا نقاط شکست در قسمتی که درج تشکیل شده است نشان داده می شود. در مورد درج مستقیم، ابتدا نقطه پارگی نزدیک به سانترومر قطعه درج شده و سپس نقطه پارگی دیستال ثبت می شود. با یک درج معکوس، برعکس صادق است.

برای تعیین جابه‌جایی‌هایی که در آن سه کروموزوم مختلف نقش دارند، ابتدا کروموزوم جنسی یا کروموزوم با شماره سریال پایین‌تر، سپس کروموزومی که قطعه را از کروموزوم اول دریافت کرده و در نهایت کروموزومی که قطعه را به کروموزوم اول داده است نشان داده می‌شود. 46,XX,t(9;22;17) (q34;q11.2;q22) - قطعه ای از کروموزوم 9، مربوط به ناحیه دیستال 9q34، به کروموزوم 22 منتقل شد، به بخش 22q11.2، قطعه ای از کروموزوم 22، مربوط به ناحیه دیستال 22q11.2 به کروموزوم 17، در بخش 17q22، و قطعه کروموزوم 17، مربوط به ناحیه دیستال 17q22، به کروموزوم 9، در بخش 9q34 منتقل می شود.

سیستم تفصیلی برای تعیین تغییرات ساختاری. مطابق با سیستم دقیق نمادگذاری، بازآرایی ساختاری کروموزوم ها با ترکیب باندهای موجود در آنها تعیین می شود. تمام عناوین استفاده شده در سیستم کوتاه در سیستم تفصیلی حفظ می شود. با این حال، در سیستم تفصیلی، شرح مفصلی از ترکیب باندها در کروموزوم های بازآرایی شده با استفاده از نمادهای اضافی ارائه شده است. دو نقطه (:) نشان دهنده نقطه شکست، و دو نقطه (::) نشان دهنده شکست و پس از آن یک اتصال مجدد است. فلش (->) جهت انتقال قطعات کروموزوم را نشان می دهد. انتهای بازوهای کروموزوم با علامت ter (ترمینال)، pter یا qter به ترتیب به معنای انتهای بازوی کوتاه یا بلند است. نماد sep برای نشان دادن سانترومر استفاده می شود.

انواع بازآرایی های کروموزومی
مواد اضافی با منشا ناشناخته. نماد افزودن (از لاتین additio - افزودن) برای نشان دادن مواد اضافی با منشأ ناشناخته متصل به یک منطقه یا نوار کروموزوم استفاده می شود. مواد اضافی متصل به ناحیه انتهایی باعث افزایش طول بازوی کروموزوم می شود. هنگام توصیف کروموزوم هایی با مواد اضافی با منشا ناشناخته در هر دو بازو، نماد der قبل از عدد کروموزوم قرار می گیرد. اگر یک ماده اضافی ناشناخته به بازوی کروموزوم وارد شود، از نمادهای ins و (?) برای توصیف استفاده می شود.

حذف ها نماد del برای نشان دادن حذف پایانه (ترمینال) و بینابینی استفاده می شود:
46,XX,del(5)(q13)
46,XX,del (5) (pter->q13:)
علامت (:) به این معنی است که شکست در نوار 5q13 رخ داده است، در نتیجه کروموزوم 5 از یک بازوی کوتاه و بخشی از بازوی بلند بین سانترومر و بخش 5q13 تشکیل شده است.
46,XX,del(5)(q13q33)
46,XX,del(5)(pter->q13::q33->qter)
علامت (::) به معنای شکستن و به هم پیوستن باندهای 5ql3 و 5q33 بازوی بلند کروموزوم 5 است. بخش کروموزوم بین این باندها حذف می شود.

کروموزوم های مشتق یا مشتق شده (der) کروموزوم هایی هستند که در نتیجه بازآرایی هایی که بر دو یا چند کروموزوم تأثیر می گذارد و همچنین در نتیجه بازآرایی های متعدد در یک کروموزوم به وجود آمده اند. تعداد کروموزوم مشتق با تعداد کروموزوم دست نخورده مطابقت دارد که دارای سانترومر مشابه کروموزوم مشتق است:
46,XY,der(9)del(9)(p12)del(9)(q31)
46,XY,der(9) (:p12->q31:)
کروموزوم مشتق 9 نتیجه دو حذف انتهایی است که در بازوهای کوتاه و بلند رخ می دهد، با نقاط شکست به ترتیب در باندهای 9p12 و 9q31.
46,XX,der (5)add(5)(p15.1)del(5)(q13)
46,XX,der(5)(?::p15.1-»q13:)
کروموزوم مشتق 5 با مواد اضافی با منشا ناشناخته متصل به نوار 5p15.1 و حذف انتهایی بازوی بلند دیستال باند 5q13.

کروموزوم های دو مرکزی نماد دای برای توصیف کروموزوم های دو مرکزی استفاده می شود. یک کروموزوم دو مرکزی جایگزین یک یا دو کروموزوم طبیعی می شود. بنابراین، لازم نیست کروموزوم های طبیعی از دست رفته را نشان دهیم.
45,XX,dic(13;13)(q14;q32)
45,XX,dic(13;13)(13pter->13ql4::13q32-»13pter)
شکست و اتحاد مجدد در باندهای 13ql4 و 13q32 روی دو کروموزوم همولوگ 13 رخ داد که منجر به یک کروموزوم دو مرکزی شد.

تکراری ها تکرارها با نماد dup نشان داده می شوند. آنها می توانند مستقیم یا معکوس باشند.
46,XX,dup(1)(q22q25)
46,XX,dup(1)(pter->q25::q22->qter)
تکثیر مستقیم بخش بین باندهای lq22 و lq25.
46,XY,dup(1)(q25q22)
46,XY,dup(1) (pter->q25::q25->q22::q25->qter) یا (pter->q22::q25-»q22::q22->qter)
تکرار معکوس قطعه بین باندهای lq22 و lq25. لازم به ذکر است که تنها یک سیستم تفصیلی امکان توصیف تکرار معکوس را فراهم می کند.

وارونگی ها نماد inv برای توصیف وارونگی‌های پارا و دور مرکزی استفاده می‌شود.
46,XX,inv(3)(q21q26.2)
46,XX,inv(3)(pter->q21::q26.2->q21::q26.2->qter)
وارونگی پاراسنتریک، که در آن شکست و اتحاد مجدد در باندهای 3q21 و 3q26.2 بازوی بلند کروموزوم 3 رخ داد.
46,XY,inv(3)(p13q21)
46,XY,inv(3)(pter-»pl3::q21->p13::q21->qter)
وارونگی پری مرکزی، که در آن یک گسست و اتحاد مجدد بین باند 3p13 بازوی کوتاه و باند 3q21 بازوی بلند کروموزوم 3 رخ داد. ناحیه بین این نوارها، از جمله سانترومر، 180 درجه برگردانده شده است.

درج ها. نماد ins برای نشان دادن درج مستقیم یا معکوس استفاده می شود. چنین درج مستقیمی در نظر گرفته می شود که در آن انتهای پروگزیمال ناحیه درج در موقعیتی نزدیک به انتهای دوم آن قرار دارد. با درج معکوس، انتهای پروگزیمال ناحیه درج در موقعیت دیستال قرار دارد. نوع درج (مستقیم یا معکوس) را نیز می توان به ترتیب با نمادهای dir و inv نشان داد.
46,XX,in(2)(pl3q21q31)
46,XX,in(2)(pter->p13::q31->q21::pl3-»q21::q31-qter)
درج مستقیم، یعنی دیرین (2) (p13q21q31)، بین بخش‌های 2q21 و 2q31 بازوی بلند و بخش 2p13 بازوی کوتاه کروموزوم 2 رخ داد. بخش کروموزوم بازوی بلند بین بخش‌های 2q21 و 2q31 در داخل کروموزوم قرار گرفت بازوی کوتاه در ناحیه قطعه 2p13. در موقعیت جدید، بخش 2q21 نسبت به بخش 2q31 به سانترومر نزدیک تر است.
46,XY,in(2) (pl3q31q21)
46,XY,in(2)(pterH>pl3::q21->q31::pl3->q21::q31-»qter)
در این مورد، ناحیه درج شده معکوس است، یعنی inv ins(2) (p13q31q21). در قسمت داخلی، بخش 2q21 نسبت به بخش 2q31 از سانترومر دورتر است. بنابراین، محل قطعات نسبت به سانترومر تغییر کرده است.

ایزوکروموزوم ها نماد i برای توصیف ایزوکروموزوم ها استفاده می شود که کروموزوم هایی هستند که از دو بازوی یکسان تشکیل شده اند. نقاط شکست در ایزوکروموزوم ها در نواحی سانترومری p10 و q10 قرار دارند.
46,XX,i(17)(q10)
46,XX,i(17)(qter-»q10::q10 ->qter)
ایزوکروموزوم در امتداد بازوی بلند کروموزوم 17 و نقطه شکست در ناحیه 17q10 مشخص شده اند. کاریوتایپ دارای یک کروموزوم طبیعی و یک کروموزوم 17 بازآرایی شده است.
46,X,i(X)(q10)
46,X,i(X) (qter->q10::q10->qter)
یک کروموزوم X طبیعی و یک ایزوکروموزوم X در امتداد بازوی بلند.

محل های شکننده (به اختصار fra) ممکن است به عنوان یک پلی مورفیسم طبیعی ظاهر شوند یا ممکن است با بیماری های ارثی یا ناهنجاری های فنوتیپی مرتبط باشند.
46,X,fra(X)(q27.3)
ناحیه شکننده در زیر باند Xq27.3 یکی از کروموزوم های X در کاریوتایپ ماده.
46,Y,fra(X)(q27.3)
ناحیه شکننده در زیر باند Xq27.3 کروموزوم X در کاریوتیپ نر.

کروموزوم نشانگر (برچسب) یک کروموزوم از نظر ساختاری تغییر یافته است که هیچ بخشی از آن قابل شناسایی نیست. اگر هر یک از قسمت های کروموزوم غیر طبیعی شناسایی شود، آن را به عنوان یک کروموزوم مشتق شده (der) توصیف می کنند. هنگام توصیف کاریوتیپ، علامت mar قبل از علامت (+) قرار می گیرد.
47, XX, + mar
یک کروموزوم نشانگر اضافی
48,X,t(X;18)(p11.2;q11.2)+2mar
دو کروموزوم نشانگر علاوه بر جابجایی t(X;18).

کروموزوم های حلقه ای با نماد g نشان داده می شوند، آنها می توانند از یک یا چند کروموزوم تشکیل شده باشند.
46,XX,r(7)(p22q36)
46,XX,r(7) (::p22->q36::)
شکست و اتحاد مجدد در بخش های 7p22 و 7q36 با از دست دادن مناطق کروموزوم واقع در دیستال این نقاط شکست رخ داد.
اگر سانترومر کروموزوم حلقه ناشناخته باشد، اما بخش های کروموزوم موجود در حلقه مشخص باشد، کروموزوم های حلقه به عنوان مشتقات (der) تعریف می شوند.
46,XX,der(1)r(1;3)(p36.1q23;q21q27)
46,XX,der(1)(::lp36.1->1q23::3q21->3q27::)

جابجایی ها جابجایی های متقابل
برای توصیف جابه‌جایی‌ها (t)، از همان اصول و قوانینی استفاده می‌شود که برای توصیف دیگر بازآرایی‌های کروموزومی استفاده می‌شود. برای تشخیص کروموزوم های همولوگ می توان زیر یکی از همولوگ ها را با یک زیرخط (_) خط کشید.
46,XY,t(2;5)(q21;q31)
46,XY,t(2;5)(2pter2q21::5q31->5qter;5pter 5q31::2q21->2qter)
شکست و اتحاد مجدد در بخش های 2q21 و 5q31 رخ داد. کروموزوم‌ها بخش‌هایی را در دیستال این بخش‌ها رد و بدل کرده‌اند. ابتدا کروموزوم با شماره سریال پایین نشان داده می شود.
46,X,t(X;13)(q27;ql2)
46,X,t(X;13)(Xpter->Xq27::13ql2->13qter;13pter->3q 12::Xq27->Xqter)
شکست و اتحاد مجدد در بخش های Xq27 و 13q12 رخ داد. بخش‌های دیستال این نواحی معکوس می‌شوند. از آنجایی که کروموزوم جنسی در انتقال نقش دارد، ابتدا ثبت می شود. توجه داشته باشید که نماد صحیح 46,X,t(X;13) است نه 46,XX,t(X;13).
46,t (X;Y) (q22;q1, 1.2)
46,t(X;Y)(Xpter->Xq22::Yq11.2->Yqter;Ypter->Yq11.2::Xq22->Xqter)
انتقال متقابل بین کروموزوم های X و Y با نقاط شکست Xq22 و Yq11.2.
جابه‌جایی‌های شامل بازوهای کروموزومی کامل را می‌توان با نقاط شکست در نواحی سانترومریک p10 و q10 ثبت کرد. با جابجایی های متعادل، نقطه شکست در کروموزوم جنسی یا کروموزوم با شماره سریال پایین تر، p10 تعیین می شود.
46,XY,t(4;3)(p10;q10)
46,XY,t(1;3)(lpteMlpl0::3ql0->3qter;3pter->3p40::4q40->4qter)
جابجایی متقابل بازوهای کروموزوم کامل، که در آن بازوهای کوتاه کروموزوم 1 به سانترومر بازوی بلند کروموزوم 3 و بازوهای بلند کروموزوم 1 به بازوهای کوتاه کروموزوم 3 می پیوندند.
در جابجایی نامتعادل کل بازوهای کروموزوم، کروموزوم بازآرایی شده به عنوان یک مشتق (der) تعیین می شود و جایگزین دو کروموزوم طبیعی می شود.
45,XX,der(1;3) (p10;q10)
45,XX,der(1;3)(1pter->1p10::3q10->3qter)

کروموزوم مشتق از بازوی کوتاه کروموزوم 1 و بازوی بلند کروموزوم 3 تشکیل شده است. کروموزوم های 1 و 3 از دست رفته برچسب گذاری نمی شوند زیرا با یک کروموزوم مشتق شده جایگزین شده اند. بنابراین کاریوتیپ شامل یک کروموزوم نرمال 1، یک کروموزوم نرمال 3 و یک کروموزوم مشتق der(l;3) است.

ترجمه های رابرتسونین
این نوع خاصی از جابجایی ناشی از همجوشی مرکزی بازوهای بلند کروموزوم های آکروسنتریک 13-15 و 21-22 با از دست دادن همزمان بازوهای کوتاه این کروموزوم ها است. اصول توصیف جابه‌جایی‌های نامتعادل که شامل کل بازوها می‌شود، برای توصیف جابه‌جایی‌های رابرتسونین با استفاده از نماد (der) نیز قابل استفاده است. نماد rob همچنین می تواند برای توصیف این جابه جایی ها استفاده شود، اما نمی توان از آن برای توصیف ناهنجاری های اکتسابی استفاده کرد. نقاط شکست کروموزوم های درگیر در جابجایی در مناطق q10 نشان داده شده است.
45,XX,der(13;21) (q10;q10)
45,XX,rob(13;21) (q10;q10)

شکستن و پیوند مجدد در بخش‌های 13q10 و 21q10 از مناطق سانترومر کروموزوم‌های 13 و 21 رخ داد. کروموزوم مشتق شده جایگزین یک کروموزوم 13 و یک کروموزوم 21 شد. لازم نیست کروموزوم‌های از دست رفته را نشان دهیم. کاریوتایپ شامل یک کروموزوم طبیعی 13، یک کروموزوم طبیعی 21 و der(13;21) است. عدم تعادل به دلیل از بین رفتن بازوهای کوتاه کروموزوم های 13 و 21 رخ می دهد.

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

داده های مشترک

تنوع یک موجود زنده، تنوع ژنوم آن است که تفاوت های ژنوتیپی و فنوتیپی یک فرد را تعیین می کند و باعث تنوع تکاملی ژنوتیپ ها و فنوتیپ های آن می شود (به فصل های 2 و 3 مراجعه کنید).

رشد داخل رحمی جنین، جنین، جنین، رشد بیشتر بدن انسان پس از تولد (نوزادی، کودکی، نوجوانی، نوجوانی، بزرگسالی، پیری و مرگ) مطابق با برنامه ژنتیکی انتوژنز انجام می شود، که در طول ادغام بدن ایجاد می شود. ژنوم های مادر و پدر (به فصل های 2 و 12 مراجعه کنید).

در طول انتوژنز، ژنوم ارگانیسم یک فرد و اطلاعات رمزگذاری شده در آن تحت تأثیر عوامل محیطی دچار دگرگونی های مداوم می شود. تغییراتی که در ژنوم به وجود آمده می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود و باعث تنوع ویژگی ها و فنوتیپ ارگانیسم در فرزندان می شود.

در آغاز قرن XX. دابلیو هکر، جانورشناس آلمانی، جهت ژنتیک را که به مطالعه روابط و روابط بین ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها و تجزیه و تحلیل تنوع آنها اختصاص داده شده است، مشخص کرد و آن را نام برد. فنوژنتیک

در حال حاضر، فنوژنتیک دو دسته از تنوع را متمایز می کند: غیر ارثی (یا اصلاح شده)، که از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، و ارثی، که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود.

به نوبه خود، تنوع ارثی نیز می تواند از دو دسته باشد: ترکیبی (بازترکیبی) و جهشی. تنوع طبقه اول توسط سه مکانیسم تعیین می شود: برخورد تصادفی گامت ها در طول لقاح. تقاطع، یا نوترکیبی میوز (تبادل بخش های مساوی بین کروموزوم های همولوگ در مرحله پیش از تقسیم اول میوز)؛ واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز. تغییرپذیری دوم

کلاس به دلیل جهش های نقطه ای، کروموزوم و ژنومی است (به زیر مراجعه کنید).

اجازه دهید به طور متوالی طبقات و انواع تنوع یک ارگانیسم را در مراحل مختلف رشد فردی آن در نظر بگیریم.

تنوع در طی لقاح گامت ها و شروع عملکرد ژنوم ارگانیسم نوپا

ژنوم مادر و پدر نمی توانند جدا از یکدیگر عمل کنند.

تنها دو ژنوم والدین، متحد شده در یک زیگوت، ظهور حیات مولکولی، ظهور یک وضعیت کیفی جدید - یکی از خواص ماده بیولوژیکی را تضمین می کنند.

روی انجیر 23 نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین را در طی لقاح گامت ها نشان می دهد.

با توجه به فرمول لقاح: زیگوت \u003d تخم مرغ + اسپرم ، شروع رشد زیگوت لحظه تشکیل یک دوتایی (دیپلوئید) است که دو مجموعه هاپلوئید از گامت های والدین با هم ملاقات می کنند. پس از آن است که زندگی مولکولی متولد می شود و زنجیره ای از واکنش های متوالی بر اساس بیان ژن های ژنوتیپ زیگوت و سپس بر روی ژنوتیپ های سلول های سوماتیک دختری که از آن بیرون آمده اند آغاز می شود. ژن‌ها و گروه‌هایی از ژن‌ها در ترکیب ژنوتیپ‌های تمام سلول‌های بدن در طول اجرای برنامه ژنتیکی انتوژنز شروع به "روشن شدن" و "خاموش شدن" می‌کنند.

نقش اصلی در رویدادهای در حال انجام به تخمک تعلق دارد که در هسته و سیتوپلاسم همه چیز لازم برای هسته را دارد.

برنج. 23.نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین در طی لقاح گامت ها (تصاویر به ترتیب از www.bio.1september.ru؛ www.bio.fizteh.ru؛ www.vetfac.nsau.edu.ru)

حیات و ادامه حیات اجزای ساختاری و عملکردی هسته و سیتوپلاسم (جوهر) مادرسالاری بیولوژیکی).از طرف دیگر اسپرم حاوی DNA است و حاوی اجزای سیتوپلاسم نیست. پس از نفوذ به سلول تخمک، DNA اسپرم با DNA آن در تماس است و بنابراین در زیگوت مکانیسم مولکولی اصلی که در طول زندگی ارگانیسم عمل می کند "روشن" می شود: تعامل DNA-DNA دو ژنوم والدین. . به طور دقیق، ژنوتیپ فعال می شود، که توسط قسمت های تقریبا مساوی از توالی های نوکلئوتیدی DNA با منشاء مادری و پدری (بدون در نظر گرفتن mtDNA سیتوپلاسم) نشان داده می شود. بیایید آنچه گفته شد ساده کنیم: شروع زندگی مولکولی در زیگوت نقض ثبات محیط داخلی تخم مرغ (هموستاز آن) است و کل زندگی مولکولی بعدی یک ارگانیسم چند سلولی تمایل به بازگرداندن هموستاز در معرض است. به عوامل محیطی یا تعادل بین دو حالت متضاد: ثبات یک طرفو تنوع با یکی دیگر.اینها روابط علت و معلولی هستند که ظهور و تداوم حیات مولکولی یک موجود زنده را در جریان انتوژنز تعیین می کنند.

اجازه دهید اکنون توجه خود را به نتایج و اهمیت تنوع ژنوم ارگانیسم به عنوان محصول تکامل معطوف کنیم. ابتدا، سؤال منحصر به فرد بودن ژنوتیپ زیگوت یا سلول مادر تمام سلول ها، بافت ها، اندام ها و سیستم های بدن را در نظر بگیرید.

لقاح خود به طور تصادفی اتفاق می افتد: یک گامت ماده تنها توسط یک گامت نر از 200-300 میلیون اسپرم موجود در انزال نر بارور می شود. بدیهی است که هر تخمک و هر اسپرم با ویژگی های ژنوتیپی و فنوتیپی زیادی از یکدیگر متمایز می شوند: وجود ژن هایی که در ترکیب و ترکیبات تغییر یافته یا بدون تغییر (نتایج تنوع ترکیبی)، توالی های مختلف توالی های نوکلئوتیدی DNA، اندازه های مختلف. ، شکل ها، فعالیت عملکردی (تحرک)، بلوغ گامت ها، و غیره. این تفاوت ها هستند که می توانند در مورد منحصر به فرد بودن ژنوم هر گامت و در نتیجه ژنوتیپ زیگوت و کل ارگانیسم صحبت کنیم: تصادفی. لقاح گامت ها تولد یک ارگانیسم ژنتیکی منحصر به فرد را تضمین می کند.

به عبارت دیگر، زندگی مولکولی یک شخص (و همچنین زندگی یک موجود بیولوژیکی به طور کلی) یک "هدیه سرنوشت" یا اگر دوست دارید یک "هدیه الهی" است، زیرا به جای یک فرد معین با یکسان

احتمال می تواند از نظر ژنتیکی متفاوت متولد شود - خواهر و برادر او.

حال بیایید استدلال خود را در مورد تعادل بین ثبات و تنوع مواد ارثی ادامه دهیم. در یک مفهوم گسترده، حفظ چنین تعادلی حفظ و تغییر (تغییر) همزمان پایداری ماده ارثی تحت تأثیر عوامل محیطی داخلی (هموستاز) و خارجی (نرخ واکنش) است. هموستاز به دلیل ادغام دو ژنوم به ژنوتیپ بستگی دارد (شکل 23 را ببینید). سرعت واکنش توسط برهمکنش ژنوتیپ با عوامل محیطی تعیین می شود.

هنجار و دامنه واکنش

روش خاصی که یک موجود زنده به عوامل محیطی واکنش نشان می دهد نامیده می شود هنجار واکنشاین ژن ها و ژنوتیپ هستند که مسئول توسعه و دامنه تغییرات صفات فردی و فنوتیپ کل ارگانیسم هستند. در عین حال، به دور از همه احتمالات ژنوتیپ در فنوتیپ تحقق می یابد. فنوتیپ - یک مورد خاص (برای یک فرد) از اجرای ژنوتیپ در شرایط محیطی خاص. بنابراین، برای مثال، بین دوقلوهای تک تخمکی که ژنوتیپ‌های کاملاً یکسان دارند (100٪ ژن‌های مشترک)، اگر دوقلوها در شرایط محیطی مختلف رشد کنند، تفاوت‌های فنوتیپی قابل‌توجهی آشکار می‌شود.

سرعت واکنش می تواند باریک یا گسترده باشد. در حالت اول، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) تقریبا بدون توجه به تأثیر محیط حفظ می شود. نمونه هایی از ژن ها با هنجار واکنش باریک یا ژن های غیر پلاستیکیبه عنوان ژن های کد کننده سنتز آنتی ژن های گروه های خونی، رنگ چشم، موهای مجعد و غیره عمل می کنند. عملکرد آنها در هر شرایط خارجی (سازگار با زندگی) یکسان است. در حالت دوم، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) بسته به تأثیر محیط تغییر می کند. نمونه ای از ژن ها با نرخ پاسخ گسترده یا ژن های پلاستیکی- ژن هایی که تعداد گلبول های قرمز خون را کنترل می کنند (برای افرادی که از سربالایی ها و افرادی که از کوه پایین می روند متفاوت است). نمونه دیگری از سرعت واکنش گسترده، تغییر رنگ پوست (آفتاب سوختگی) است که با شدت و زمان قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در بدن همراه است.

صحبت از محدوده واکنش،باید تفاوت های فنوتیپی که در یک فرد (ژنوتیپ او) ظاهر می شود را در نظر داشت.

شرایط محیطی "تهی شده" یا "غنی" که ارگانیسم در آن قرار دارد. طبق تعریف I.I. Schmalhausen (1946)، "این صفات نیست که به ارث می رسد، بلکه هنجار واکنش آنها به تغییرات در شرایط وجود موجودات است."

بنابراین، هنجار و دامنه واکنش، حدود تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی ارگانیسم در هنگام تغییر شرایط محیطی است.

همچنین باید توجه داشت که از بین عوامل درونی مؤثر بر تظاهرات فنوتیپی ژن ها و ژنوتیپ، جنسیت و سن فرد از اهمیت خاصی برخوردار است.

عوامل بیرونی و درونی که تعیین کننده رشد صفات و فنوتیپ ها هستند در سه گروه از عوامل اصلی ذکر شده در فصل شامل ژن ها و ژنوتیپ، مکانیسم های تعاملات بین مولکولی (DNA-DNA) و بین ژنی بین ژنوم های والدین و عوامل محیطی قرار می گیرند.

بدون شک اساس سازگاری یک موجود زنده با شرایط محیطی (مبنای هستی زایی) ژنوتیپ آن است. به ویژه، افراد دارای ژنوتیپ هایی که اثرات منفی ژن های پاتولوژیک و عوامل محیطی را سرکوب نمی کنند نسبت به افرادی که اثرات نامطلوب در آنها سرکوب می شود، فرزندان کمتری به جا می گذارند.

این احتمال وجود دارد که ژنوتیپ‌های موجودات زنده‌تر شامل ژن‌های ویژه (ژن‌های اصلاح‌کننده) باشد که عملکرد ژن‌های «مضر» را سرکوب می‌کنند به‌گونه‌ای که آلل‌های نوع طبیعی به جای آن‌ها غالب شوند.

تغییرپذیری غیر ارثی

با صحبت در مورد تنوع غیر ارثی ماده ژنتیکی، اجازه دهید دوباره نمونه ای از یک هنجار واکنش گسترده را در نظر بگیریم - تغییر رنگ پوست تحت تأثیر اشعه ماوراء بنفش. "آفتاب سوختگی" از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، یعنی. ارثی نیست، اگرچه ژن های پلاستیکی در بروز آن دخیل هستند.

به همین ترتیب، نتایج صدمات، تغییرات سیکاتریک در بافت ها و مخاط ها در صورت بیماری سوختگی، سرمازدگی، مسمومیت و بسیاری از علائم دیگر ناشی از عمل عوامل محیطی به تنهایی ارثی نیست. در عین حال باید تاکید کرد که تغییرات یا اصلاحات غیر ارثی با ارثی همراه است

خواص طبیعی یک موجود زنده، زیرا آنها در برابر پس زمینه یک ژنوتیپ خاص در شرایط محیطی خاص تشکیل می شوند.

تنوع ترکیبی ارثی

همانطور که در ابتدای فصل ذکر شد، علاوه بر مکانیسم ملاقات تصادفی گامت ها در حین لقاح، تنوع ترکیبی شامل مکانیسم های تلاقی در تقسیم اول میوز و واگرایی مستقل کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل دختر است. سلول ها در طول میتوز و میوز (به فصل 9 مراجعه کنید).

عبور از اولین تقسیم میوز

از طریق مکانیسم عبور از رویپیوند ژن ها با یک کروموزوم به طور منظم در پروفاز اولین تقسیم میوز در نتیجه اختلاط (تبادل) ژن های منشاء پدری و مادری مختل می شود (شکل 24).

در آغاز قرن XX. در دهانه گذرگاه ت.خ. مورگان و شاگردانش پیشنهاد کردند که تلاقی بین دو ژن نه تنها در یک، بلکه در دو، سه (به ترتیب، تلاقی دو و سه گانه) و بیشتر نیز می تواند رخ دهد. سرکوب عبور و مرور در مناطق بلافاصله در مجاورت نقاط مبادله مشاهده شد. این سرکوب نامیده می شود دخالت.

در پایان، آنها محاسبه کردند: برای یک میوز مرد، از 39 تا 64 کیاسم یا نوترکیبی و برای یک میوز زن - تا 100 کیاسم وجود دارد.

برنج. 24.طرح تقاطع در بخش اول میوز (طبق گفته شوچنکو V.A. و همکاران، 2004):

الف - کروماتیدهای خواهر کروموزوم های همولوگ قبل از میوز. ب - آنها در طول پاکیتن هستند (مارپیچی شدن آنها قابل مشاهده است). ج - آنها در حین دیپلوتن و دیاکینزیس هستند (فلش ها مکان های عبور از روی کیاسما یا مکان های تبادل را نشان می دهد)

در نتیجه، آنها به این نتیجه رسیدند که پیوند ژن ها با کروموزوم ها به طور مداوم در طول تلاقی شکسته می شود.

عوامل موثر بر عبور از اوور

کراس اوور یکی از فرآیندهای ژنتیکی منظم در بدن است که توسط بسیاری از ژن ها چه به طور مستقیم و چه از طریق وضعیت فیزیولوژیکی سلول ها در طول میوز و حتی میتوز کنترل می شود.

عواملی که بر کراس اوور تأثیر می گذارند عبارتند از:

جنسیت همسان و هتروگامتیک (ما در مورد آن صحبت می کنیم عبور از میتوزدر نرها و ماده ها از یوکاریوت هایی مانند مگس سرکه و کرم ابریشم). بنابراین، در مگس سرکه، عبور از آن به طور معمول انجام می شود. در کرم ابریشم - یا عادی یا وجود ندارد. در انسان، باید به جنسیت مختلط ("سوم") و به طور خاص به نقش متقاطع در ناهنجاری ها در ایجاد جنسیت در هرمافرودیتیسم نر و ماده توجه شود (به فصل 16 مراجعه کنید).

ساختار کروماتین؛ فراوانی تلاقی در قسمت‌های مختلف کروموزوم‌ها تحت‌تاثیر توزیع هتروکروماتیک (مناطق سانترومریک و تلومری) و نواحی یوکروماتیک است. به طور خاص، در نواحی پری‌سانترومری و تلومر، فرکانس عبور کاهش می‌یابد، و فاصله بین ژن‌ها که با فرکانس عبور تعیین می‌شود، ممکن است با فاصله واقعی مطابقت نداشته باشد.

وضعیت عملکردی بدن؛ با افزایش سن، درجه مارپیچی شدن کروموزوم و سرعت تقسیم سلولی تغییر می کند.

ژنوتیپ؛ حاوی ژن هایی است که دفعات عبور را افزایش یا کاهش می دهد. "قفل‌های" دومی، بازآرایی‌های کروموزومی (وارونگی و جابه‌جایی) است که مانع از پیوستن طبیعی کروموزوم‌ها در زیگوتن می‌شود.

عوامل برون زا: قرار گرفتن در معرض دما، پرتوهای یونیزان و محلول های نمک غلیظ، جهش زاهای شیمیایی، داروها و هورمون ها، به عنوان یک قاعده، دفعات عبور را افزایش می دهند.

فرکانس تلاقی میوز و میتوزی و CHO گاهی اوقات برای قضاوت در مورد اثر جهش زایی داروها، مواد سرطان زا، آنتی بیوتیک ها و سایر ترکیبات شیمیایی استفاده می شود.

عبور نابرابر

در موارد نادر، هنگام عبور از کروماتیدها، شکستگی در نقاط نامتقارن کروماتیدهای خواهر مشاهده می شود و آنها تبادل می کنند.

با بخش های نابرابر از هم جدا می شوند - این است کراس اوور نابرابر

در همان زمان، مواردی توصیف می شود که در طول میتوز، کونژوگاسیون میتوزی (عدم تطابق) کروموزوم های همولوگ مشاهده می شود و نوترکیبی بین کروماتیدهای غیر خواهر رخ می دهد. این پدیده نامیده می شود تبدیل ژن

اهمیت این مکانیسم را نمی توان دست بالا گرفت. به عنوان مثال، در نتیجه جفت شدن نادرست کروموزوم های همولوگ در امتداد تکرارهای کناری، دو برابر شدن (تکثیر) یا از دست دادن (حذف) ناحیه کروموزوم حاوی ژن PMP22 می تواند رخ دهد که منجر به ایجاد نوروپاتی حسی حرکتی اتوزومال غالب ارثی می شود. شارکو-ماری-توث.

عبور نابرابر یکی از مکانیسم های وقوع جهش است. به عنوان مثال، پروتئین محیطی میلین توسط ژن PMP22 که در کروموزوم 17 قرار دارد و طولی در حدود 1.5 میلیون جفت باز دارد کدگذاری می شود. این ژن توسط دو تکرار همولوگ به طول حدود 30 کیلوبایت احاطه شده است. (تکرارها در کناره های ژن قرار دارند).

به خصوص بسیاری از جهش ها در نتیجه تلاقی نابرابر در شبه زا رخ می دهد. سپس یا قطعه ای از یک آلل به آلل دیگر منتقل می شود یا قطعه ای از یک شبه ژن به یک ژن منتقل می شود. به عنوان مثال، هنگامی که یک توالی شبه کاذب به ژن 21 هیدروکسیلاز (CYP21B) در سندرم آدرنوژنیتال یا هیپرپلازی مادرزادی آدرنال منتقل می شود، جهش مشابهی مشاهده می شود (فصل 14 و 22 را ببینید).

علاوه بر این، به دلیل نوترکیبی ها در طول تلاقی نابرابر، می توان اشکال آللی متعددی از ژن های کد کننده آنتی ژن های کلاس I HLA را تشکیل داد.

واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز

با توجه به فرآیند همانندسازی قبل از میتوز سلول سوماتیک، تعداد کل توالی های نوکلئوتیدی DNA دو برابر می شود. تشکیل یک جفت کروموزوم همولوگ از دو کروموزوم پدری و دو کروموزوم مادری حاصل می شود. هنگامی که این چهار کروموزوم در دو سلول دختر توزیع می شوند، هر یک از سلول ها یک کروموزوم پدری و یک کروموزوم مادری (برای هر جفت مجموعه کروموزوم) دریافت می کنند، اما کدام یک از این دو، اولی یا دومی، ناشناخته است. رخ می دهد

توزیع تصادفی کروموزوم های همولوگ محاسبه آسان است: به دلیل ترکیبات مختلف 23 جفت کروموزوم، تعداد کل سلول های دختر 223 یا بیش از 8 میلیون (8 χ 10 6) گونه از ترکیبات کروموزوم و ژن های واقع روی آنها خواهد بود. در نتیجه، با توزیع تصادفی کروموزوم ها در سلول های دختر، هر یک از آنها کاریوتیپ و ژنوتیپ منحصر به فرد خود را خواهند داشت (نسخه خود را از ترکیب کروموزوم ها و ژن های مرتبط با آنها، به ترتیب). همچنین باید به امکان توزیع پاتولوژیک کروموزوم ها در سلول های دختر اشاره کرد. به عنوان مثال، ضربه زدن به یکی از دو سلول دختر تنها با یک کروموزوم X (منشا پدری یا مادری) منجر به مونوزومی می شود (سندرم شرشفسکی-ترنر، کاریوتایپ 45، XO)، ضربه زدن به سه اتوزوم یکسان منجر به تریزومی می شود (سندرم داون، 47، XY،+21؛ Patau، 47، XX،+13 و Edwads، 47،XX،+18؛ همچنین به فصل 2 مراجعه کنید).

همانطور که در فصل 5 اشاره شد، دو کروموزوم پدری یا دو کروموزوم مادری می توانند به طور همزمان وارد یک سلول دختر شوند - این ایزودیزومی تک والدینی برای یک جفت کروموزوم خاص است: سندرم های سیلور-راسل (دو کروموزوم مادری 7)، بکویث-وودوموزومن 11)، آنجلمن (دو کروموزوم پدری 15)، پرادر-ویلی (دو کروموزوم مادری 15). به طور کلی حجم اختلالات توزیع کروموزوم به 1 درصد کل اختلالات کروموزومی در انسان می رسد. این اختلالات از نظر تکاملی اهمیت زیادی دارند، زیرا تنوع جمعیتی از کاریوتیپ‌ها، ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌های انسانی را ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، هر گونه آسیب شناسی محصول منحصر به فرد تکامل است.

در نتیجه تقسیم دوم میوز، 4 سلول دختر تشکیل می شود. هر یک از آنها یک کروموزوم مادری یا پدری را از هر 23 کروموزوم دریافت خواهند کرد.

برای جلوگیری از خطاهای احتمالی در محاسبات بعدی، آن را به عنوان یک قاعده در نظر می گیریم: در نتیجه تقسیم میوز دوم، 8 میلیون نوع گامت نر و 8 میلیون نوع گامت ماده نیز تشکیل می شود. سپس پاسخ به این سوال که حجم کل انواع ترکیبات کروموزوم ها و ژن هایی که روی آنها قرار دارند در هنگام برخورد دو گامت چقدر است، به شرح زیر است: 2 46 یا 64 χ 10 12، یعنی. 64 تریلیون

تشکیل چنین تعداد ژنوتیپ (از لحاظ نظری ممکن) در ملاقات دو گامت به وضوح معنای ناهمگونی ژنوتیپ ها را توضیح می دهد.

مقدار تنوع ترکیبی

تنوع ترکیبی نه تنها برای ناهمگنی و منحصر به فرد بودن ماده ارثی، بلکه برای بازیابی (ترمیم) پایداری مولکول DNA در زمانی که هر دو رشته آن آسیب می بینند، مهم است. به عنوان مثال، ایجاد شکاف DNA تک رشته ای در مقابل یک ضایعه ترمیم نشده است. شکاف حاصل را نمی‌توان بدون درگیر کردن یک رشته DNA طبیعی در ترمیم، به‌طور قطعی اصلاح کرد.

تنوع جهشی

همراه با منحصر به فرد بودن و ناهمگونی ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها در نتیجه تنوع ترکیبی، سهم بزرگی در تنوع ژنوم و پدیده انسان توسط تنوع جهش ارثی و ناهمگنی ژنتیکی حاصل می شود.

تغییرات در توالی های نوکلئوتیدی DNA را می توان به جهش و پلی مورفیسم ژنتیکی تقسیم کرد (به فصل 2 مراجعه کنید). در عین حال، اگر ناهمگنی ژنوتیپ یک مشخصه ثابت (طبیعی) تنوع ژنوم باشد، تنوع جهشی- این معمولا آسیب شناسی او است.

به نفع تنوع پاتولوژیک ژنوم، به عنوان مثال، عبور نابرابر، واگرایی نادرست کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر، وجود ترکیبات ژنتیکی و سری های آللی گواهی می دهد. به عبارت دیگر، تنوع ترکیبی و جهشی ارثی در انسان با تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی قابل توجه آشکار می شود.

اجازه دهید اصطلاحات را روشن کنیم و سؤالات کلی نظریه جهش ها را در نظر بگیریم.

سوالات عمومی تئوری جهش ها

جهشتغییر در سازمان ساختاری، کمیت و / یا عملکرد مواد ارثی و پروتئین های سنتز شده توسط آن وجود دارد. این مفهوم اولین بار توسط هیو دی وریس ارائه شد

در 1901-1903 در کار خود "تئوری جهش"، جایی که او ویژگی های اصلی جهش ها را شرح داد. آن ها هستند:

ناگهان برخیز؛

از نسلی به نسل دیگر منتقل شد؛

بر اساس نوع غالب (که در هتروزیگوت ها و هموزیگوت ها ظاهر می شود) و نوع مغلوب (در هموزیگوت ها آشکار می شود) به ارث می رسد.

هدایت نشده («جهش» هر مکان، ایجاد تغییرات جزئی یا تأثیر بر علائم حیاتی).

با توجه به تظاهرات فنوتیپی، آنها مضر (بیشتر جهش ها)، مفید (بسیار نادر) یا بی تفاوت هستند.

در سلول های سوماتیک و زایا رخ می دهد.

علاوه بر این، جهش های مشابه می تواند به طور مکرر رخ دهد.

فرآیند جهشیا جهش زایی، یک فرآیند مداوم در حال شکل گیری جهش ها تحت تأثیر عوامل جهش زا وجود دارد - عوامل محیطی که به مواد ارثی آسیب می زند.

اولین نظریه جهش زایی پیوستهدر سال 1889 توسط یک دانشمند روسی از دانشگاه سن پترزبورگ S.I. کورژینسکی در کتاب "ناهمگنی و تکامل".

همانطور که در حال حاضر معمولاً تصور می شود، جهش ها می توانند خود به خود و بدون دلایل خارجی ظاهری ظاهر شوند، اما تحت تأثیر شرایط داخلی سلول و ارگانیسم، این جهش ها یا جهش های خود به خودی هستند. جهش زایی خود به خود

جهش هایی که به طور مصنوعی در اثر قرار گرفتن در معرض عوامل خارجی با ماهیت فیزیکی، شیمیایی یا بیولوژیکی ایجاد می شوند، جهش های القایی هستند، یا جهش زایی ناشی از

شایع ترین جهش ها نامیده می شوند جهش های عمده(به عنوان مثال، جهش در ژن های میودیستروفی دوشن بکر، فیبروز کیستیک، کم خونی سلول داسی شکل، فنیل کتونوری و غیره). اکنون کیت های تجاری ساخته شده اند که به شما امکان می دهد به طور خودکار مهمترین آنها را شناسایی کنید.

جهش های تازه ایجاد شده را جهش یا جهش جدید می نامند. د نووبه عنوان مثال، اینها شامل جهش هایی است که زمینه ساز تعدادی از بیماری های اتوزومال غالب است، مانند آکندروپلازی (10٪ موارد اشکال خانوادگی)، نوروفیبروماتوز نوع I Recklinghausen (50-70٪ اشکال خانوادگی هستند)، بیماری آلزایمر، کره هانتینگتون.

جهش از حالت طبیعی یک ژن (ویژگی) به حالت پاتولوژیک نامیده می شود سر راست.

جهش از حالت پاتولوژیک یک ژن (ویژگی) به حالت طبیعی معکوس یا نامیده می شود برگشت ها

توانایی معکوس برای اولین بار در سال 1935 توسط N.V. تیموفیف-رسوفسکی.

جهش های بعدی در یک ژن که فنوتیپ جهش یافته اولیه را سرکوب می کند، نامیده می شود. سرکوب کنندهسرکوب ممکن است باشد درون ژنی(فعالیت عملکردی پروتئین را بازیابی می کند؛ اسید آمینه با اسید آمینه اصلی مطابقت ندارد، یعنی برگشت پذیری واقعی وجود ندارد) و غیر ژنتیکی(ساختار tRNA تغییر می کند، در نتیجه tRNA جهش یافته به جای اسید آمینه ای که توسط سه گانه معیوب رمزگذاری شده است، اسید آمینه دیگری را در پلی پپتید شامل می شود).

جهش در سلول های سوماتیک نامیده می شود جهش های جسمیآنها کلون های سلولی پاتولوژیک (مجموعه ای از سلول های پاتولوژیک) را تشکیل می دهند و در صورت حضور همزمان سلول های طبیعی و پاتولوژیک در بدن، منجر به موزائیسم سلولی می شوند (به عنوان مثال، در استئودیستروفی ارثی آلبرایت، بیان بیماری بستگی به تعداد سلول های غیر طبیعی).

جهش های سوماتیک می توانند خانوادگی یا پراکنده (غیر فامیلی) باشند. آنها زمینه ساز توسعه نئوپلاسم های بدخیم و فرآیندهای پیری زودرس هستند.

پیش از این، این یک اصل بدیهی در نظر گرفته می شد که جهش های جسمی ارثی نیستند. در سال های اخیر، انتقال استعداد ارثی از نسلی به نسل دیگر 90 درصد از اشکال چند عاملی و 10 درصد از اشکال تک ژنی سرطان، که با جهش در سلول های سوماتیک آشکار می شود، به اثبات رسیده است.

جهش در سلول های زایا نامیده می شود جهش های ژرمیناعتقاد بر این است که آنها کمتر از جهش های جسمی هستند، زمینه ساز همه بیماری های ارثی و مادرزادی هستند، از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند و همچنین می توانند خانوادگی و پراکنده باشند. بیشترین منطقه مورد مطالعه جهش زایی عمومی، فیزیکی و به ویژه، جهش زایی تشعشعهر منبع پرتوهای یونیزان برای سلامتی انسان مضر است؛ به عنوان یک قاعده، آنها دارای یک اثر قوی جهش زا، تراتوژن و سرطان زا هستند. اثر جهش زایی یک دوز تابش بسیار بیشتر از تابش مزمن است. دوز تابش 10 راد میزان جهش را در انسان دو برابر می کند. ثابت شده است که پرتوهای یونیزان می توانند جهش هایی را ایجاد کنند که منجر به جهش می شود

به بیماری های ارثی (مادرزادی) و انکولوژیک و اشعه ماوراء بنفش - برای القای خطاهای تکثیر DNA.

بزرگترین خطر است جهش زایی شیمیاییحدود 7 میلیون ترکیب شیمیایی در جهان وجود دارد. تقریباً 50-60 هزار ماده شیمیایی به طور مداوم در اقتصاد ملی، در تولید و در زندگی روزمره استفاده می شود. هر ساله حدود هزار ترکیب جدید وارد عمل می شود. از این تعداد 10 درصد قادر به ایجاد جهش هستند. اینها علف کش ها و آفت کش ها هستند (نسبت جهش زاها در بین آنها به 50٪ می رسد)، و همچنین تعدادی دارو (برخی آنتی بیوتیک ها، هورمون های مصنوعی، سیتواستاتیک و غیره).

هنوز هست جهش زایی بیولوژیکیجهش زاهای بیولوژیکی عبارتند از: پروتئین های خارجی واکسن ها و سرم ها، ویروس ها (آبله مرغان، سرخجه سرخجه، فلج اطفال، هرپس سیمپلکس، ایدز، آنسفالیت) و DNA، عوامل برون زا (کمبود تغذیه پروتئین)، ترکیبات هیستامینی و مشتقات آن، هورمون های استروئیدی (عوامل درون زا). ). افزایش اثر جهش زاهای خارجی رفت و آمد(سموم).

در تاریخ ژنتیک، نمونه های زیادی از اهمیت روابط بین ژن ها و صفات وجود دارد. یکی از آنها طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها است.

طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها

این طبقه بندی جهش ها برای اولین بار در سال 1932 توسط G. Möller ارائه شد. با توجه به طبقه بندی تخصیص داده شد:

جهش های آمورف این وضعیتی است که در آن صفت کنترل شده توسط آلل غیر طبیعی رخ نمی دهد زیرا آلل غیر طبیعی در مقایسه با آلل طبیعی فعال نیست. این جهش ها شامل ژن آلبینیسم (11q14.1) و حدود 3000 بیماری اتوزومال مغلوب است.

جهش های آنتی مورفیک در این حالت، مقدار صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقابل مقدار صفت کنترل شده توسط آلل نرمال است. این جهش ها شامل ژن های حدود 5-6 هزار بیماری اتوزومال غالب است.

جهش های هیپرمورفیک در مورد چنین جهشی، صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بارزتر از صفت کنترل شده توسط آلل طبیعی است. مثال - گوته -

ناقلان روزیگوت ژن های بیماری ناپایداری ژنومی (به فصل 10 مراجعه کنید). تعداد آنها حدود 3 درصد از جمعیت جهان (تقریبا 195 میلیون نفر) است و تعداد خود بیماری ها به 100 نوزولوژی می رسد. از جمله این بیماری ها: کم خونی فانکونی، آتاکسی تلانژکتازی، گزرودرمی رنگدانه، سندرم بلوم، سندرم های پروژروئید، بسیاری از انواع سرطان و غیره. در عین حال، فراوانی سرطان در ناقلین هتروزیگوت ژن های این بیماری ها 3 تا 5 برابر بیشتر است. نسبت به حالت عادی و در خود بیماران (هموزیگوت های این ژن ها) بروز سرطان ده برابر بیشتر از حد طبیعی است.

جهش های هیپومورفیک این وضعیتی است که در آن بیان یک صفت کنترل شده توسط یک آلل پاتولوژیک در مقایسه با یک صفت کنترل شده توسط یک آلل طبیعی ضعیف می شود. این جهش ها شامل جهش در ژن های سنتز رنگدانه (1q31؛ 6p21.2؛ 7p15-q13؛ 8q12.1؛ 17p13.3؛ 17q25؛ 19q13؛ xp21.2؛ xp21.3؛ xp22) و همچنین بیش از 0 شکل از بیماری های اتوزومال مغلوب

جهش های نئومورفیک چنین جهشی زمانی گفته می شود که صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک دارای کیفیت متفاوت (جدید) در مقایسه با صفت کنترل شده توسط آلل نرمال باشد. مثال: سنتز ایمونوگلوبولین های جدید در پاسخ به نفوذ آنتی ژن های خارجی به بدن.

در مورد اهمیت پایدار طبقه بندی G. Möller، لازم به ذکر است که 60 سال پس از انتشار آن، اثرات فنوتیپی جهش های نقطه ای بسته به تأثیر آنها بر ساختار محصول ژن پروتئین و / یا سطح به کلاس های مختلف تقسیم شدند. از بیان آن

به ویژه، برنده جایزه نوبل، ویکتور مک‌کوزیک (1992) جهش‌هایی را شناسایی کرد که توالی اسیدهای آمینه را در یک پروتئین تغییر می‌دهند. مشخص شد که آنها مسئول تظاهرات 50-60٪ موارد بیماری های تک ژنی هستند و جهش های باقی مانده (40-50٪ موارد) جهش هایی هستند که بیان ژن را تحت تأثیر قرار می دهند.

تغییر در ترکیب اسید آمینه پروتئین خود را در یک فنوتیپ پاتولوژیک نشان می دهد، به عنوان مثال، در موارد متهموگلوبینمی یا کم خونی داسی شکل به دلیل جهش در ژن بتاگلوبین. به نوبه خود، جهش های مؤثر بر بیان طبیعی ژن جدا شدند. آنها منجر به تغییر در مقدار محصول ژن می شوند و با فنوتیپ های مرتبط با کمبود یک یا آن پروتئین ظاهر می شوند، به عنوان مثال،

در موارد کم خونی همولیتیک،ناشی از جهش ژن های موضعی بر روی اتوزوم ها: 9q34.3 (کمبود آدنیلات کیناز). 12p13.1 (کمبود ایزومراز تریوز فسفات)؛ 21q22.2 (کمبود فسفوفروکتوکیناز).

طبقه بندی جهش ها توسط W. McKusick (1992) البته نسل جدیدی از طبقه بندی ها است. در همان زمان، در آستانه انتشار آن، طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی به طور گسترده ای شناخته شد.

طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی

طبقه بندی شامل موارد زیر است.

جهش های نقطه ای(نقض ساختار ژن در نقاط مختلف آن).

به بیان دقیق، جهش‌های نقطه‌ای شامل تغییراتی در نوکلئوتیدها (پایه‌های) یک ژن است که منجر به تغییر در کمیت و کیفیت محصولات پروتئینی سنتز شده توسط آنها می‌شود. تغییرات در بازها جایگزینی، درج، جابجایی یا حذف آنها است که می تواند با جهش در نواحی تنظیم کننده ژن ها (پرموتر، محل پلی آدنیلاسیون)، و همچنین در مناطق کد کننده و غیر کد کننده ژن ها (اگزون ها و اینترون ها، سایت های اتصال). جایگزینی پایه منجر به سه نوع کدون جهش یافته می شود: جهش های نادرست، جهش های خنثی و جهش های بی معنی.

جهش های نقطه ای به عنوان صفات ساده مندلی به ارث می رسند. آنها شایع هستند: 1 مورد در هر 200-2000 تولد، هموکروماتوز اولیه، سرطان روده بزرگ غیر پولیپوز، سندرم مارتین بل و فیبروز کیستیک است.

یک جهش نقطه ای بسیار نادر (1:1،500،000) نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) ناشی از کمبود آدنوزین دآمیناز است. گاهی اوقات جهش های نقطه ای نه تحت تأثیر جهش زاها، بلکه به عنوان خطا در همانندسازی DNA ایجاد می شوند. در عین حال، فرکانس آنها از 1:10 5 -1:10 10 تجاوز نمی کند، زیرا آنها تقریباً با کمک سیستم های تعمیر سلولی اصلاح می شوند.

جهش های ساختارییا ناهنجاری های کروموزومی (ساختار کروموزوم ها را نقض می کند و منجر به تشکیل گروه های پیوندی ژنی جدید می شود). اینها حذف (تلفات)، تکرارها (دوبرابر شدن)، جابجایی (حرکات)، وارونگی (چرخش 180 درجه) یا درج (درج) مواد ارثی هستند. چنین جهش هایی از ویژگی های جسمی هستند

سلول ها (از جمله سلول های بنیادی). فرکانس آنها 1 در 1700 تقسیم سلولی است.

تعدادی از سندرم های ناشی از جهش های ساختاری شناخته شده است. معروف ترین نمونه ها عبارتند از: سندرم "گریه گربه" (کاریوتیپ: 46، XX، 5p-)، سندرم ولف هیرشهورن (46، XX، 4p-)، شکل انتقال سندرم داون (کاریوتیپ: 47، XY، t (14). ؛ 21)).

مثال دیگر سرطان خون است. هنگامی که آنها رخ می دهند، نقض بیان ژن در نتیجه به اصطلاح جداسازی (جابه جایی بین بخش ساختاری ژن و ناحیه پروموتر آن) رخ می دهد و بنابراین، سنتز پروتئین مختل می شود.

ژنومیک(عددی) جهش ها- نقض تعداد کروموزوم ها یا قسمت های آنها (با افزودن یا از دست دادن کل کروموزوم ها یا قطعات آنها منجر به ظهور ژنوم های جدید یا قطعات آنها می شود). منشأ این جهش ها به دلیل عدم تفکیک کروموزوم ها در میتوز یا میوز است.

در حالت اول، اینها آنئوپلوئیدها، تتراپلوئیدها با سیتوپلاسم تقسیم نشده، پلی پلوئیدها با 6، 8، 10 جفت کروموزوم یا بیشتر هستند.

در مورد دوم، این جدا نشدن کروموزوم های جفتی است که در تشکیل گامت ها (مونوسومی، تریزومی) یا لقاح یک تخمک توسط دو اسپرم (پراکندگی یا جنین تریپلوئید) نقش دارند.

نمونه های معمول آنها قبلاً بیش از یک بار ذکر شده است - اینها عبارتند از سندرم Shereshevsky-Turner (45، XO)، سندرم Klinefelter (47، XXY)، تریزومی منظم در سندرم داون (47، XX، +21).

بزرگترین آزمایشگاه ژنتیک ایالات متحده Reprogenetics، با همکاری دانشمندان برجسته از چین، تعدادی از موسسات نیویورک و مراکز پزشکی متخصص در PGD، نتایج مطالعات جدید را منتشر کرد که نشان می‌دهد جهش‌ها را می‌توان در جنین‌ها پس از لقاح آزمایشگاهی (IVF) شناسایی کرد.

یک بیوپسی کوچک از حدود 10 سلول جنینی برای انجام این مطالعه کافی است، در حالی که اکثر جهش‌های جدید (De Novo) که باعث درصد بالایی از بیماری‌های ژنتیکی می‌شوند را می‌توان با استفاده از PGD شناسایی کرد. منحصر به فرد این روش در توسعه یک فرآیند غربالگری اصلی جدید برای کل ژنوم گسترده است.

جهش‌های جدید (De Novo) فقط در سلول‌های زایا و در جنین‌ها پس از لقاح رخ می‌دهند. به عنوان یک قاعده، این جهش ها در خون والدین وجود ندارد و حتی غربالگری جامع والدین ناقل نیز قادر به تشخیص آنها نخواهد بود. PGD ​​استاندارد نمی تواند این جهش ها را تشخیص دهد زیرا آزمایش ها به اندازه کافی حساس نیستند یا فقط بر روی مناطق بسیار باریک خاص ژنوم تمرکز دارند.

Santiago Munné، PhD، بنیانگذار و مدیر Reprogenetics و بنیانگذار Recombine می گوید: «این نتایج نشان دهنده گام مهمی در توسعه غربالگری کل ژنوم برای یافتن سالم ترین جنین ها برای PGD است. این رویکرد جدید می‌تواند تقریباً تمام تغییرات ژنومی را شناسایی کند و در نتیجه نیاز به آزمایش‌های ژنتیکی بیشتر در دوران بارداری یا پس از تولد را از بین ببرد و در عین حال از انتخاب سالم‌ترین جنین برای انتقال به مادر باردار اطمینان حاصل کند.»

همچنین از نظر علمی تایید شده است که روش جدید میزان خطا را تا 100 برابر کاهش می دهد (در مقایسه با روش های قبلی).

براک پیترز، دکترا و دانشمند ارشد در این مطالعه می‌گوید: «قابل توجه است که جهش‌های جدید (De Novo) را می‌توان با حساسیت بالا و نرخ خطای استثنایی کم با استفاده از تعداد کمی از سلول‌های جنینی شناسایی کرد. روش توسعه یافته نه تنها از نظر پزشکی، بلکه از نظر اقتصادی نیز مؤثر است و ما مشتاقانه منتظر ادامه کار تحقیقاتی خود در این زمینه هستیم».

جهش های جدید می تواند منجر به اختلالات مغزی مادرزادی جدی مانند اوتیسم، آنسفالوپاتی های صرعی، اسکیزوفرنی و غیره شود. از آنجایی که این جهش ها منحصر به اسپرم و تخمک خاصی هستند که در ایجاد جنین نقش دارند، تجزیه و تحلیل ژنتیکی والدین قادر به تشخیص آنها نیست.

آلن برکلی، MD، پروفسور، مدیر بخش زنان و زایمان در مرکز باروری دانشگاه نیویورک، می گوید: "بیش از پنج درصد نوزادان از بیماری های ناشی از نقص ژنتیکی رنج می برند." "رویکرد ما جامع است و هدف آن شناسایی جنین های کاملا سالم است. این می تواند تا حد زیادی برخی از استرس های عاطفی و فیزیکی IVF را کاهش دهد، به ویژه برای زوج هایی که در معرض خطر ابتلا به اختلالات ژنتیکی هستند."

مقاله به طور خاص برای برنامه مدرسه IVF بر اساس مواد ترجمه شده است

اسکیزوفرنی یکی از مرموزترین و پیچیده ترین بیماری ها و از بسیاری جهات است. تشخیص آن دشوار است - هنوز هیچ اتفاق نظری در مورد اینکه آیا این بیماری یک یا چند شبیه به یکدیگر است وجود ندارد. درمان آن دشوار است - اکنون فقط داروهایی وجود دارد که به اصطلاح را سرکوب می کنند. علائم مثبت (مانند هذیان)، اما آنها کمکی به بازگشت فرد به زندگی کامل نمی کنند. مطالعه اسکیزوفرنی دشوار است - هیچ حیوان دیگری به جز انسان از آن رنج نمی برد، بنابراین تقریباً هیچ مدلی برای مطالعه آن وجود ندارد. درک اسکیزوفرنی از دیدگاه ژنتیکی و تکاملی بسیار دشوار است - پر از تناقضاتی است که زیست شناسان هنوز نمی توانند آنها را حل کنند. با این حال، خبر خوب این است که در سال‌های اخیر به نظر می‌رسد که بالاخره همه چیز از آب درآمده است. قبلاً در مورد تاریخچه کشف اسکیزوفرنی و اولین نتایج مطالعه آن با روش های نوروفیزیولوژیک صحبت کرده ایم. این بار در مورد اینکه چگونه دانشمندان به دنبال علل ژنتیکی این بیماری هستند صحبت خواهیم کرد.

اهمیت این کار حتی در این نیست که تقریباً هر صدمین نفر روی کره زمین از اسکیزوفرنی رنج می‌برند، و پیشرفت در این زمینه حداقل باید به طور اساسی تشخیص را ساده کند، حتی اگر نمی‌توان فوراً یک داروی خوب ایجاد کرد. اهمیت تحقیقات ژنتیکی در این واقعیت نهفته است که آنها در حال تغییر درک ما از مکانیسم های اساسی وراثت صفات پیچیده هستند. اگر دانشمندان موفق به درک این موضوع شوند که چگونه یک بیماری پیچیده مانند اسکیزوفرنی می تواند در DNA ما "پنهان" شود، این به معنای یک پیشرفت اساسی در درک سازماندهی ژنوم خواهد بود. و اهمیت چنین کاری بسیار فراتر از روانپزشکی بالینی خواهد بود.

اول، چند واقعیت خام. اسکیزوفرنی یک بیماری روانی شدید، مزمن و ناتوان کننده است که معمولاً افراد را در سنین پایین مبتلا می کند. حدود 50 میلیون نفر در سراسر جهان (کمی کمتر از 1٪ از جمعیت) را تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با بی تفاوتی، عدم اراده، اغلب توهم، هذیان، اختلال در تفکر و گفتار و اختلالات حرکتی همراه است. علائم معمولا باعث انزوای اجتماعی و کاهش عملکرد می شود. افزایش خطر خودکشی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، و همچنین بیماری های جسمی همراه، منجر به این واقعیت می شود که امید به زندگی کلی آنها 10-15 سال کاهش می یابد. علاوه بر این، بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی فرزندان کمتری دارند: مردان به طور متوسط ​​75 درصد، زنان - 50 درصد.

نیم قرن گذشته زمان پیشرفت سریع در بسیاری از زمینه های پزشکی بوده است، اما این پیشرفت به سختی بر پیشگیری و درمان اسکیزوفرنی تأثیر گذاشته است. آخرین اما نه کم اهمیت، این به این دلیل است که ما هنوز ایده روشنی در مورد نقض کدام فرآیندهای بیولوژیکی علت توسعه بیماری نداریم. این عدم درک به این معنی است که از زمان معرفی اولین داروی ضد روان پریشی کلرپرومازین (نام تجاری: آمینازین) به بازار بیش از 60 سال پیش، تغییر کیفی در درمان این بیماری ایجاد نشده است. همه داروهای ضد روان پریشی تایید شده در حال حاضر برای درمان اسکیزوفرنی (هر دو نوع معمول، از جمله کلرپرومازین و غیر معمول) مکانیسم اصلی عمل یکسانی دارند: آنها فعالیت گیرنده های دوپامین را کاهش می دهند، که توهمات و هذیان ها را از بین می برد، اما، متأسفانه، تأثیر کمی بر منفی دارد. علائمی مانند بی تفاوتی، فقدان اراده، اختلالات فکری و غیره. ما حتی به عوارض جانبی اشاره نمی کنیم. یک ناامیدی رایج در تحقیقات اسکیزوفرنی این است که شرکت‌های دارویی مدت‌هاست بودجه داروهای ضد روان پریشی را قطع کرده‌اند، حتی با وجود افزایش تعداد کل آزمایش‌های بالینی. با این حال، امید برای روشن شدن علل اسکیزوفرنی از یک جهت غیرمنتظره ناشی شد - با پیشرفت بی سابقه ای در ژنتیک مولکولی همراه است.

مسئولیت جمعی

حتی اولین محققان اسکیزوفرنی متوجه شدند که خطر ابتلا به بیماری ارتباط نزدیکی با حضور بستگان بیمار دارد. تلاش برای ایجاد مکانیسم وراثت اسکیزوفرنی تقریباً بلافاصله پس از کشف مجدد قوانین مندل در همان آغاز قرن بیستم انجام شد. با این حال، بر خلاف بسیاری از بیماری های دیگر، اسکیزوفرنی نمی خواست در چارچوب مدل های ساده مندلی قرار بگیرد. علیرغم وراثت پذیری بالا، ارتباط آن با یک یا چند ژن امکان پذیر نبود، بنابراین، تا اواسط قرن، به اصطلاح "سنتز" شروع به محبوبیت بیشتر و بیشتر کرد. نظریه های روان زایی توسعه بیماری در توافق با روانکاوی، که در اواسط قرن بسیار محبوب بود، این نظریه ها وراثت پذیری ظاهری اسکیزوفرنی را نه با ژنتیک، بلکه با ویژگی های تربیتی و جو ناسالم در خانواده توضیح دادند. حتی چیزی به نام «والدین اسکیزوفرنوژن» وجود داشت.

با این حال، این نظریه، با وجود محبوبیت آن، مدت زیادی دوام نیاورد. نکته پایانی در مورد این که آیا اسکیزوفرنی یک بیماری ارثی است توسط مطالعات روان شناسی که قبلاً در دهه 60-70 انجام شده بود قرار گرفت. اینها عمدتاً مطالعات دوقلو و همچنین مطالعاتی بر روی کودکان خوانده بودند. ماهیت مطالعات دوقلوها این است که احتمال بروز برخی علائم - در این مورد، توسعه بیماری - را در دوقلوهای همسان و برادر مقایسه کنید. از آنجایی که تفاوت در تأثیر محیط بر دوقلوها به همسان یا برادر بودن آنها بستگی ندارد، تفاوت در این احتمالات عمدتاً باید از این واقعیت ناشی شود که دوقلوهای همسان از نظر ژنتیکی یکسان هستند، در حالی که دوقلوهای همسان به طور متوسط ​​فقط نیمی از موارد مشترک را دارند. انواع ژن ها

در مورد اسکیزوفرنی، معلوم شد که همخوانی دوقلوهای همسان بیش از 3 برابر بیشتر از همخوانی دوقلوهای برادر است: برای اولی تقریبا 50 درصد و برای دومی - کمتر از 15 درصد است. این کلمات را باید به صورت زیر درک کرد: اگر یک برادر دوقلوی همسان دارید که از اسکیزوفرنی رنج می برد، خود شما به احتمال 50 درصد بیمار خواهید شد. اگر شما و برادرتان دوقلوهای برادر هستید، خطر ابتلا به بیماری بیش از 15 درصد نیست. محاسبات نظری، که علاوه بر آن شیوع اسکیزوفرنی را در جمعیت در نظر می گیرد، سهم وراثت پذیری در توسعه بیماری را در سطح 70-80 درصد تخمین می زند. برای مقایسه، قد و شاخص توده بدنی تقریباً به همان شیوه به ارث می رسند - ویژگی هایی که همیشه مرتبط با ژنتیک در نظر گرفته شده اند. به هر حال، همانطور که بعداً مشخص شد، همین وراثت پذیری بالا مشخصه سه بیماری از چهار بیماری روانی اصلی دیگر است: اختلال نقص توجه و بیش فعالی، اختلال دوقطبی و اوتیسم.

نتایج مطالعات دوقلوها در مطالعه کودکانی که از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی متولد شده‌اند و در اوایل دوران نوزادی توسط والدین فرزندخوانده سالم به فرزندی گرفته شده‌اند، کاملا تایید شده است. مشخص شد که خطر ابتلای آنها به اسکیزوفرنی در مقایسه با کودکانی که توسط والدین اسکیزوفرنی بزرگ شده اند کاهش نمی یابد، که به وضوح نقش کلیدی ژن ها را در علت شناسی نشان می دهد.

و در اینجا به یکی از مرموزترین ویژگی های اسکیزوفرنی می رسیم. واقعیت این است که اگر به شدت ارثی است و در عین حال تأثیر بسیار منفی بر تناسب اندام ناقل دارد (به یاد داشته باشید که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی حداقل نیمی از افراد سالم فرزندان خود را به جای می گذارند)، پس چگونه می تواند حداقل در جمعیت باقی می ماند؟ این تضاد که از بسیاری جهات مبارزه اصلی بین نظریه های مختلف حول آن جریان دارد، «پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی» نامیده شده است.

تا همین اواخر، برای دانشمندان کاملاً نامشخص بود که چه ویژگی‌های خاص ژنوم بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، پیشرفت این بیماری را از پیش تعیین می‌کند. برای دهه‌ها، بحث‌های داغی وجود داشته است، نه حتی در مورد اینکه کدام ژن در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر می‌کند، بلکه در مورد اینکه «معماری» ژنتیکی کلی این بیماری چیست.

به معنای زیر است. ژنوم هر فرد بسیار شبیه به یکدیگر است و تفاوت آنها به طور متوسط ​​کمتر از 0.1 درصد نوکلئوتیدها است. برخی از این ویژگی های متمایز ژنوم در جمعیت بسیار گسترده است. به طور متعارف در نظر گرفته می شود که اگر در بیش از یک درصد افراد رخ دهد، می توان آنها را انواع رایج یا چندشکلی نامید. اعتقاد بر این است که این گونه های رایج بیش از 100000 سال پیش، قبل از اولین مهاجرت اجداد انسان مدرن از آفریقا، در ژنوم انسان ظاهر شده اند، بنابراین معمولاً در اکثر زیرجمعیت های انسانی یافت می شوند. به طور طبیعی، برای اینکه هزاران نسل در بخش قابل توجهی از جمعیت وجود داشته باشد، اغلب پلی مورفیسم ها نباید برای ناقلان خود مضر باشند.

با این حال، در ژنوم هر یک از افراد ویژگی های ژنتیکی دیگری وجود دارد - جوان تر و نادرتر. اکثر آنها هیچ مزیتی برای حاملان ندارند، بنابراین فراوانی آنها در جمعیت، حتی اگر ثابت باشند، ناچیز می مانند. بسیاری از این صفات (یا جهش ها) تأثیر منفی کم و بیش مشخصی بر تناسب اندام دارند، بنابراین با انتخاب منفی به تدریج حذف می شوند. در عوض، در نتیجه یک فرآیند جهش مداوم، سایر انواع مضر جدید ظاهر می شوند. در مجموع، فراوانی هر یک از جهش‌های جدید تقریباً هرگز از 0.1 درصد تجاوز نمی‌کند و چنین گونه‌هایی نادر نامیده می‌شوند.

بنابراین، معماری یک بیماری به این معنی است که کدام گونه‌های ژنتیکی - رایج یا نادر، دارای اثر فنوتیپی قوی، یا فقط کمی افزایش خطر ابتلا به یک بیماری - وقوع آن را از پیش تعیین می‌کنند. حول و حوش همین موضوع است که تا همین اواخر، بحث اصلی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی انجام می شد.

تنها حقیقتی که با روش‌های ژنتیک مولکولی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی در یک سوم پایانی قرن بیستم ثابت شده است، پیچیدگی باورنکردنی آن است. امروزه واضح است که استعداد ابتلا به این بیماری با تغییر در ده ها ژن مشخص می شود. در عین حال، تمام "معماری های ژنتیکی" اسکیزوفرنی ارائه شده در این مدت را می توان در دو گروه ترکیب کرد: مدل "بیماری مشترک - انواع رایج" (CV) و مدل "بیماری مشترک - انواع نادر" (بیماری مشترک - انواع نادر، RV). هر یک از مدل ها توضیح خاص خود را از "پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی" ارائه کردند.

RV در مقابل رزومه

بر اساس مدل CV، بستر ژنتیکی اسکیزوفرنی مجموعه‌ای از صفات ژنتیکی است، یک پلی ژن، شبیه به آن چیزی که وراثت صفات کمی مانند قد یا وزن بدن را تعیین می‌کند. چنین پلی ژنی مجموعه ای از پلی مورفیسم ها است که هر یک از آنها فقط اندکی بر فیزیولوژی تأثیر می گذارد (به آنها "علت" می گویند، زیرا اگرچه به تنهایی نیستند، اما منجر به ایجاد بیماری می شوند). برای حفظ میزان بروز نسبتاً بالای مشخصه اسکیزوفرنی، لازم است که این پلی ژن از انواع رایج تشکیل شده باشد - از این گذشته، جمع آوری بسیاری از گونه های نادر در یک ژنوم بسیار دشوار است. بر این اساس، هر فرد ده ها گونه از این گونه پرخطر را در ژنوم خود دارد. در مجموع، همه انواع علّی، استعداد ژنتیکی (مسئولیت) هر فرد را نسبت به بیماری تعیین می کنند. فرض بر این است که برای ویژگی های پیچیده کیفی، مانند اسکیزوفرنی، مقدار آستانه خاصی از استعداد وجود دارد و تنها افرادی که استعداد آنها از این مقدار آستانه بیشتر است، به این بیماری مبتلا می شوند.

مدل آستانه حساسیت به بیماری. یک توزیع نرمال از استعداد رسم شده بر روی محور افقی نشان داده شده است. افرادی که استعداد آنها بیش از مقدار آستانه است، به این بیماری مبتلا می شوند.

برای اولین بار، چنین مدل چند ژنی اسکیزوفرنی در سال 1967 توسط یکی از بنیانگذاران ژنتیک روانپزشکی مدرن، ایروینگ گوتسمن، ارائه شد که او نیز سهم قابل توجهی در اثبات ماهیت ارثی این بیماری داشت. از دیدگاه پیروان مدل CV، تداوم فراوانی زیاد انواع علل اسکیزوفرنی در جمعیت در طول نسل‌ها می‌تواند چندین توضیح داشته باشد. اولاً، هر یک از این گونه‌ها تأثیر نسبتاً جزئی بر فنوتیپ دارد، چنین گونه‌های «شبه خنثی» ممکن است برای انتخاب نامرئی باشند و در جمعیت‌ها رایج باقی بمانند. این امر به ویژه برای جمعیت هایی با اندازه موثر کم صادق است، جایی که تأثیر شانس کمتر از فشار انتخاب مهم نیست - این شامل جمعیت گونه های ما می شود.

از سوی دیگر، فرضیاتی در مورد حضور در مورد اسکیزوفرنی به اصطلاح مطرح شده است. انتخاب متعادل کننده، به عنوان مثال، تأثیر مثبت "چند ریختی های اسکیزوفرنی" بر ناقلان سالم. تصورش چندان هم سخت نیست. به عنوان مثال، مشخص است که افراد اسکیزوئید با استعداد ژنتیکی بالا به اسکیزوفرنی (که در میان بستگان نزدیک بیماران تعداد زیادی از آنها وجود دارد) با افزایش سطح توانایی های خلاق مشخص می شود که ممکن است کمی سازگاری آنها را افزایش دهد (این قبلاً نیز وجود داشته است. در چندین اثر نشان داده شده است). ژنتیک جمعیت شرایطی را امکان پذیر می کند که در آن تأثیر مثبت انواع علّی در ناقلین سالم ممکن است بر عواقب منفی برای آن دسته از افرادی که دارای تعداد زیادی از این "جهش های خوب" هستند، که منجر به ایجاد بیماری شده است، بیشتر باشد.

دومین مدل اساسی معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی مدل RV است. او پیشنهاد می کند که اسکیزوفرنی یک مفهوم جمعی است و هر مورد فردی یا سابقه خانوادگی این بیماری یک بیماری شبه مندلی جداگانه است که در هر مورد فردی با تغییرات منحصر به فرد در ژنوم همراه است. در این مدل، واریانت های ژنتیکی علّی تحت فشار انتخاب بسیار قوی قرار دارند و به سرعت از جمعیت حذف می شوند. اما از آنجایی که تعداد کمی جهش جدید در هر نسل رخ می دهد، تعادل خاصی بین انتخاب و پیدایش انواع علّی برقرار می شود.

از یک طرف، مدل RV می تواند توضیح دهد که چرا اسکیزوفرنی به خوبی به ارث می رسد، اما ژن های جهانی آن هنوز پیدا نشده است: از این گذشته، هر خانواده جهش های علی خود را به ارث می برد و به سادگی هیچ جهش جهانی وجود ندارد. از سوی دیگر، اگر ما بر اساس این مدل هدایت می‌شویم، باید بپذیریم که جهش در صدها ژن مختلف می‌تواند منجر به یک فنوتیپ شود. به هر حال، اسکیزوفرنی یک بیماری شایع است و وقوع جهش های جدید نادر است. به عنوان مثال، داده های مربوط به توالی یابی سه قلوهای پدر-مادر-کودک نشان می دهد که در هر نسل، تنها 70 جانشینی تک نوکلئوتیدی جدید به ازای هر 6 میلیارد نوکلئوتید ژنوم دیپلوئید اتفاق می افتد، که به طور متوسط، تنها تعداد کمی از آنها از نظر نظری می توانند اثری داشته باشند. روی فنوتیپ و جهش انواع دیگر - یک اتفاق حتی نادرتر.

با این حال، برخی شواهد تجربی به طور غیرمستقیم از این مدل از معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی حمایت می کنند. به عنوان مثال، در اوایل دهه 1990، مشخص شد که حدود یک درصد از تمام بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی دارای حذف میکرو در یکی از مناطق کروموزوم 22 هستند. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، این جهش از والدین به ارث نمی رسد، بلکه رخ می دهد د نوودر طول گامتوژنز از هر 2000 نفر یک نفر با این حذف کوچک متولد می شود که منجر به انواع ناهنجاری ها در بدن می شود که به آن «سندرم دی جورج» می گویند. کسانی که از این سندرم رنج می برند با اختلال شدید عملکردهای شناختی و ایمنی مشخص می شوند، اغلب با هیپوکلسمی و همچنین مشکلات قلبی و کلیه همراه هستند. یک چهارم افراد مبتلا به سندرم دی جورج به اسکیزوفرنی مبتلا می شوند. وسوسه انگیز است که بگوییم سایر موارد اسکیزوفرنی به دلیل اختلالات ژنتیکی مشابه با پیامدهای فاجعه بار است.

مشاهده تجربی دیگری که به طور غیرمستقیم از این نقش حمایت می کند د نووجهش در علت اسکیزوفرنی رابطه خطر ابتلا به بیماری با سن پدر است. بنابراین، طبق برخی داده‌ها، در بین کسانی که پدرشان در زمان تولد بالای 50 سال سن داشته‌اند، 3 برابر بیشتر از افرادی که پدرشان زیر 30 سال بوده‌اند، مبتلا به اسکیزوفرنی هستند. د نووجهش ها برای مثال، چنین ارتباطی مدت‌هاست که برای موارد پراکنده بیماری ارثی دیگر (مونوژنیک) - آکندروپلازی ایجاد شده است. این همبستگی اخیراً توسط داده های توالی سه گانه فوق تأیید شده است: د نووجهش ها با سن پدر مرتبط است، اما نه با سن مادر. طبق محاسبات دانشمندان، به طور متوسط، یک کودک بدون در نظر گرفتن سن، 15 جهش از مادر دریافت می کند و از پدر - اگر 20 ساله باشد 25، اگر 35 ساله باشد 55 و اگر بیش از 85 جهش داشته باشد. بالای 50 است. یعنی عدد د نووجهش در ژنوم کودک با هر سال زندگی پدر دو برابر افزایش می یابد.

به نظر می‌رسید که این داده‌ها با هم به وضوح نقش کلیدی را نشان می‌دهند د نووجهش در علت اسکیزوفرنی با این حال، وضعیت در واقع بسیار پیچیده تر بود. حتی پس از جدایی دو نظریه اصلی، برای چندین دهه ژنتیک اسکیزوفرنی راکد ماند. تقریباً هیچ مدرک قابل اعتماد قابل اعتمادی به نفع یکی از آنها به دست نیامده است. نه در مورد ساختار ژنتیکی کلی بیماری، و نه در مورد انواع خاصی که بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می گذارد. یک جهش شدید در طول 7 سال گذشته رخ داده است و در درجه اول با پیشرفت های فنی مرتبط است.

به دنبال ژن

توالی یابی اولین ژنوم انسان، بهبود متعاقب آن در فناوری های توالی یابی، و سپس ظهور و معرفی گسترده توالی یابی با توان عملیاتی بالا، در نهایت امکان دستیابی به درک کم و بیش کاملی از ساختار تنوع ژنتیکی در جمعیت انسانی را فراهم کرد. این اطلاعات جدید بلافاصله برای جستجوی تمام مقیاس برای تعیین عوامل ژنتیکی مستعد ابتلا به برخی بیماری ها، از جمله اسکیزوفرنی، مورد استفاده قرار گرفت.

مطالعات مشابه به این شکل ساختار یافته اند. ابتدا یک نمونه از افراد بیمار غیر مرتبط (مورد) و یک نمونه از افراد سالم غیر مرتبط (شاهد) با اندازه تقریباً یکسان جمع آوری می شود. همه این افراد با وجود گونه های ژنتیکی خاصی تعیین می شوند - فقط در 10 سال گذشته، محققان این فرصت را دارند که آنها را در سطح کل ژنوم تعیین کنند. سپس فراوانی وقوع هر یک از واریانت های شناسایی شده بین گروه های افراد بیمار و گروه کنترل مقایسه می شود. اگر در همان زمان امکان یافتن یک غنی‌سازی آماری معنی‌دار از یک یا آن نوع دیگر در حامل‌ها وجود داشته باشد، به آن انجمن می‌گویند. بنابراین، در میان تعداد زیادی از انواع ژنتیکی موجود، آنهایی هستند که با پیشرفت بیماری مرتبط هستند.

معیار مهمی که اثر یک نوع مرتبط با بیماری را مشخص می کند، OD (نسبت شانس، نسبت خطر) است که به عنوان نسبت شانس ابتلا به بیماری در ناقلین این نوع در مقایسه با افرادی که آن را ندارند تعریف می شود. اگر مقدار OD یک نوع 10 باشد، این به معنای زیر است. اگر یک گروه تصادفی از ناقلان واریانت و یک گروه مساوی از افرادی که این واریانت را ندارند در نظر بگیریم، معلوم می شود که در گروه اول 10 برابر بیشتر از گروه دوم بیماران وجود خواهد داشت. در عین حال، هرچه OD برای یک نوع مشخص به یک نزدیکتر باشد، نمونه بزرگتر مورد نیاز است تا به طور قابل اعتماد تأیید شود که ارتباط واقعاً وجود دارد - که این نوع ژنتیکی واقعاً بر پیشرفت بیماری تأثیر می گذارد.

چنین کارهایی اکنون تشخیص بیش از ده ها حذف و تکرارهای زیر میکروسکوپی مرتبط با اسکیزوفرنی را در سرتاسر ژنوم ممکن کرده است (آنها CNV نامیده می شوند - تغییرات تعداد کپی، یکی از CNV ها فقط باعث سندرم دی جورج می شود که قبلاً برای ما شناخته شده است). برای CNV هایی که مشخص شده باعث اسکیزوفرنی می شوند، OD بین 4 تا 60 است. این مقادیر بالا هستند، اما به دلیل نادر بودن بسیار زیاد آنها، حتی در مجموع، همه آنها تنها بخش بسیار کمی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح می دهند. جمعیت چه چیزی مسئول ایجاد بیماری در دیگران است؟

پس از تلاش‌های نسبتاً ناموفق برای یافتن CNV‌هایی که نه در چند مورد نادر، بلکه در بخش قابل‌توجهی از جمعیت باعث بیماری می‌شوند، حامیان مدل «جهش» امید زیادی به نوع دیگری از آزمایش داشتند. آن‌ها در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم، حضور بازآرایی‌های ژنتیکی گسترده را مقایسه نمی‌کنند، بلکه توالی کامل ژنوم‌ها یا اگزوم‌ها (کل تمام توالی‌های کدکننده پروتئین) را مقایسه می‌کنند. چنین داده هایی که با استفاده از توالی یابی با توان عملیاتی بالا به دست می آیند، یافتن ویژگی های ژنتیکی کمیاب و منحصر به فرد را که با روش های دیگر قابل شناسایی نیستند، ممکن می سازد.

کاهش هزینه تعیین توالی در سال‌های اخیر امکان انجام آزمایش‌هایی از این نوع را بر روی نمونه‌های نسبتاً بزرگ از جمله چندین هزار بیمار و همین تعداد کنترل سالم در مطالعات اخیر ممکن کرده است. نتیجه چیست؟ افسوس، تا کنون تنها یک ژن پیدا شده است که در آن جهش های نادر به طور قابل اعتمادی با اسکیزوفرنی مرتبط است - این ژن است. SETD1A، کد کننده یکی از پروتئین های مهمی است که در تنظیم رونویسی نقش دارد. همانطور که در مورد CNV، مشکل در اینجا یکسان است: جهش در ژن SETD1Aنمی تواند بخش قابل توجهی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح دهد، زیرا آنها به سادگی بسیار نادر هستند.

ارتباط بین شیوع واریانت های ژنتیکی مرتبط (محور افقی) و تأثیر آنها بر خطر ابتلا به اسکیزوفرنی (OR). در طرح اصلی، مثلث های قرمز برخی از CNV های مرتبط با بیماری را نشان می دهند که تاکنون شناسایی شده اند، دایره های آبی، SNP ها را از GWAS نشان می دهند. برش مناطقی از گونه های ژنتیکی نادر و مکرر را در مختصات یکسان نشان می دهد.

نشانه هایی وجود دارد که انواع نادر و منحصر به فرد دیگری نیز وجود دارد که بر استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد. و افزایش بیشتر نمونه ها در آزمایش ها با استفاده از توالی یابی باید به یافتن برخی از آنها کمک کند. با این حال، در حالی که مطالعه انواع نادر ممکن است هنوز اطلاعات ارزشمندی را به همراه داشته باشد (به ویژه این اطلاعات برای ایجاد مدل های سلولی و حیوانی اسکیزوفرنی مهم است)، اکثر دانشمندان اکنون توافق دارند که گونه های نادر تنها نقش کوچکی در وراثت بازی می کنند. اسکیزوفرنی و مدل CV در توصیف ساختار ژنتیکی بیماری بسیار بهتر است. اطمینان به صحت مدل CV اول از همه با توسعه مطالعات نوع GWAS حاصل شد که در قسمت دوم به تفصیل در مورد آن صحبت خواهیم کرد. به طور خلاصه، مطالعات این نوع تنوع ژنتیکی بسیار رایجی را که بخش بزرگی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توصیف می کند، کشف کرده است، که وجود آن توسط مدل CV پیش بینی شده بود.

پشتیبانی اضافی برای مدل CV برای اسکیزوفرنی، رابطه بین سطح استعداد ژنتیکی به اسکیزوفرنی و به اصطلاح اختلالات طیف اسکیزوفرنی است. حتی محققان اولیه اسکیزوفرنی متوجه شدند که در میان بستگان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، اغلب نه تنها بیماران دیگر مبتلا به اسکیزوفرنی، بلکه شخصیت‌های "غیرعامل" با ویژگی‌های عجیب و غریب شخصیت و علائم مشابه اسکیزوفرنی، اما کمتر برجسته وجود دارد. متعاقباً ، چنین مشاهداتی به این مفهوم منجر شد که مجموعه ای کامل از بیماری ها وجود دارد که با اختلالات کم و بیش مشخص در درک واقعیت مشخص می شود. این گروه از بیماری ها را اختلال طیف اسکیزوفرنی می نامند. علاوه بر اشکال مختلف اسکیزوفرنی، اینها شامل اختلالات هذیانی، اختلالات شخصیت اسکیزوتایپی، پارانوئید و اسکیزوئید، اختلال اسکیزوافکتیو و برخی آسیب شناسی های دیگر است. گوتسمن، با ارائه مدل چند ژنی خود از اسکیزوفرنی، پیشنهاد کرد که افرادی با مقادیر زیرآستانه استعداد ابتلا به این بیماری ممکن است آسیب شناسی های دیگری از طیف اسکیزوفرنی ایجاد کنند و شدت بیماری با سطح استعداد مرتبط است.

اگر این فرضیه درست باشد، منطقی است که فرض کنیم انواع ژنتیکی که با اسکیزوفرنی مرتبط هستند در میان افرادی که از اختلالات طیف اسکیزوفرنی رنج می برند نیز غنی می شود. برای ارزیابی استعداد ژنتیکی هر فرد، از مقدار خاصی استفاده می شود که به آن سطح ریسک پلی ژنی (Polygenic risk score) می گویند. سطح خطر چند ژنی سهم کلی همه انواع خطر رایج شناسایی شده در GWAS را که در ژنوم یک فرد معین وجود دارد، در استعداد ابتلا به بیماری در نظر می گیرد. مشخص شد که همانطور که توسط مدل CV پیش‌بینی می‌شود، سطوح خطر چند ژنی نه تنها با خود اسکیزوفرنی (که بی‌اهمیت است)، بلکه با سایر بیماری‌های طیف اسکیزوفرنی، با انواع شدید اختلالات مربوط به سطوح بالاتر خطر چند ژنی مرتبط است.

و با این حال یک مشکل باقی می ماند - پدیده "پدران پیر". اگر بسیاری از شواهد تجربی از مدل چند ژنی اسکیزوفرنی حمایت می کنند، چگونه می توان با آن ارتباط طولانی مدت بین سن پدر شدن و خطر ابتلای کودکان به اسکیزوفرنی را تطبیق داد؟

یک بار توضیح ظریفی از این پدیده بر اساس مدل CV ارائه شد. گفته شده است که دیر پدر شدن و اسکیزوفرنی به ترتیب علت و معلول نیستند، بلکه دو پیامد یک علت مشترک، یعنی استعداد ژنتیکی پدران متأخر به اسکیزوفرنی هستند. از یک طرف، سطح بالایی از استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی ممکن است در مردان سالم با پدر شدن بعدی مرتبط باشد. از سوی دیگر، واضح است که استعداد بالای پدر، احتمال ابتلای فرزندانش به اسکیزوفرنی را از پیش تعیین می کند. به نظر می رسد که ما می توانیم با دو همبستگی مستقل سروکار داشته باشیم، به این معنی که تجمع جهش در پیش سازهای اسپرماتوزوئید نر ممکن است تقریباً هیچ تأثیری بر ایجاد اسکیزوفرنی در فرزندان آنها نداشته باشد. نتایج مدل‌سازی اخیر، با در نظر گرفتن داده‌های اپیدمیولوژیک، و همچنین داده‌های مولکولی تازه در مورد فراوانی د نووجهش ها با این تبیین پدیده «پدران پیر» همخوانی خوبی دارند.

بنابراین، در حال حاضر می‌توانیم فرض کنیم که تقریباً هیچ استدلال قانع‌کننده‌ای به نفع مدل «جهش‌پذیر» RV اسکیزوفرنی وجود ندارد. بنابراین کلید علت بیماری در این است که مجموعه خاصی از پلی مورفیسم های رایج باعث اسکیزوفرنی مطابق با مدل CV می شود. اینکه ژنتیک دانان چگونه به دنبال این مجموعه هستند و آنچه قبلاً کشف کرده اند موضوع قسمت دوم داستان ما خواهد بود.