Urառանգական հիվանդությունների նեյրոգենետիկա և գենետիկա
Հիմնական միկրոդիտման և միկրոէլեացիայի հիմնական սինդրոմների ախտորոշում (փորձարկման կոդ 01.02.05.300)

1p36 միկրոդելեկցիայի համախտանիշառաջացել է 1-ին քրոմոսոմի (1p- մոնոզոմիա) կարճ թեւի (p) ջնջման (դեպքերի 7% դեպքերում `տեղափոխում) պատճառով: Ախտանիշների խստությունը կախված է որոշակի շրջանից և ջնջման տեսակից (տերմինալ, միջքաղաքային, բարդ վերադասավորումներ): Կլինիկականորեն արտահայտվում է զարգացման հետաձգմամբ, մկանների հիպոթոնիա, գլխուղեղի անոմալիաներ. Ուղիղ հոնքեր, խորը կանգնած աչքեր, դեմքի միջին մասի հետադարձում, քթի լայն և փորված կամուրջ, երկարաձգված ֆիլտրում, սրածայր կզակ, մեծ, երկարատև բուժիչ տառատեսակ հնարավոր են միկրոբրակեչեֆալիա, էպիկանտուս, ներքև շրջված ականջողներ, արտրի և կամպտոդակտիլիա և կրճատված ստորին վերջույթներ, ցնցող նոպաներ: Այլ առանձնահատկությունները ներառում են ուղեղի կառուցվածքային անոմալիաներ, սրտի բնածին արատներ, տեսողության և աչքի խանգարումներ, լսողության կորուստ, կմախքի, սեռական օրգանների և երիկամների անոմալիաներ:

Շատ հաճախ, մուտացիան տեղի է ունենում de novo, բայց հազվադեպ դեպքերում այն ​​կարող է հայտնվել, եթե ծնողներից մեկը ունենա հավասարակշռված (թաքնված) վերադասավորում ՝ 1p36 տարածաշրջանի վրա ազդող փոխատեղում: Հավասարակշռված փոխադրման կրիչները հիվանդության ախտանիշներ չունեն, բայց հաջորդ սերունդ մուտացիայի փոխանցման 50% ռիսկ կա: Ուստի խորհուրդ է տրվում անցկացնել 1p36 միկրոդելեկցիայի համախտանիշով հիվանդի ծնողների մոլեկուլային գենետիկական հետազոտություն:

Գենային հետազոտություն.

- TNFRSF4

GNB1

ԳԱԲՐԴ

2p16.1-p15 միկրոդելեկցիայի համախտանիշառաջացել է 2-րդ քրոմոսոմի կարճ թեւի (p) 16.1-15 հատվածների ջնջմամբ: Քրոմոսոմի մի շրջանի ջնջումը կարող է որսալ մինչև 12 հայտնի գեն: Կլինիկական նշանները ներառում են հետաձգված հոգոմոտոր և խոսքի զարգացում և գլխուղեղի անբավարարություն, ինչպիսիք են տելեկանտուսը, կոպերի և աչքերի արտաքին անկյունների անկում, պալեպրաբլային նեղ ճեղքվածք (հակամոնղոլային աչքեր), դուրս ցցված քթի կամուրջ, բարձր քիմք, երկարացված ֆիլտրում, շրջված վերին շրթունք: Որոշ հիվանդներ ունեն միկրոցեֆալիա, օպտիկական նյարդի հիպոպլազիա, երիկամների անոմալիաներ և հիդրոէֆրոզ, ընդլայնված ծծկեր, կարճ հասակ, կեղևային դիսպլազիա, կամպտոդակտիլիա և աղավնու մատներ:

Բոլոր նկարագրված դեպքերում վերացումը տեղի է ունեցել de novo- ով, և այս հիվանդության ժառանգության ռիսկը եղբայրների և քույրերի կողմից հավասար է բնակչության միջին արժեքին: Եթե ​​ծնողները ունեն հավասարակշռված փոխակերպում կամ սեռական մոզաիզմ, քույրերի և եղբայրների մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը ավելի բարձր է, քան բնակչության միջին ռիսկը, ուստի մոլեկուլային գենետիկական վերլուծությունը խորհուրդ է տրվում 2p16.1-p15 միկրոդելեկցիայի համախտանիշ ունեցող երեխայի ծնողների համար:

Գենային հետազոտություն.

REL

PEX13

2q23.1 միկրոդելեկցիայի / միկրոդողման համախտանիշառաջանում է 23.1-րդ տեղում գտնվող 2-րդ քրոմոսոմի երկար թևի (q) կորստի (ջնջման) կամ կրկնօրինակման (կրկնապատկման) պատճառով, որի կրիտիկական շրջանում տեղակայված է MBD5 գենը կամ դրա որոշ էքսոնները (միջանկյալ ջնջումներ 5% դեպքերի): Հնարավոր է նաև MBD5 գենի պաթոգենային հաջորդականության հետերոզիգոտ տարբերակը (~ 5%): Այս գենը դոզանազգայուն է, ուստի գենի դոզայի նվազումը (վերացումը) կամ ավելացումը (կրկնօրինակը) հանգեցնում է 2q23.1 միկրոդելեկցիայի / միկրոդողման համախտանիշի զարգացմանը:

Այս հիվանդությունը բնութագրվում է զարգացման ընդհանուր ուշացումով, խոսքի խիստ խանգարումներով (հիվանդների մեծ մասը ի վիճակի չէ խոսել կամ խոսել առանձին բառեր, կարճ արտահայտություններ կամ նախադասություններ), նոպաներ, որոնց դեբյուտը տեղի է ունենում երկու տարեկանում: քնի խանգարումներ, որոնք արտահայտվում են որպես ցերեկային ժամերի ավելորդ քնկոտություն և շեղված վարք, ներառյալ աուտիստական ​​վարք, դիտավորյալ ինքնավնասում և ագրեսիվ վարք: Կլինիկական այլ նշաններից են միկրոցեֆալիան, լայն բերանը, վերին շրթունքը շրջված, դուրս ցցված ատամնավորները, բերանի անկյունները, մակրոբլասիան և ականջի շեղումները:

Deնջումն ու կրկնօրինակումը տեղի են ունենում de novo, այնուամենայնիվ, նկարագրվել են ծնողից աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով հիվանդության ժառանգման դեպքեր, որոնք կարող են կապված լինել ներթափանցման նվազման հետ: Այս առումով, երկու ծնողների համար էլ առաջարկվում է գենետիկ ախտորոշում `եղբայրների և քույրերի մոտ հիվանդության ռիսկը հաշվարկելու համար:

Ուսումնասիրելգեները:

MBD5

2q23.1 ջնջում, որը պարունակում է MBD5 գենը կամ դրա մի մասը (հիվանդների ~ 90%)

Միջերեսային ջնջում, որը պարունակում է MBD5 գենի մեկ կամ ավելի էկզոններ (~ 5%)

MBD5 գենի պաթոգենային հաջորդականության հետերոզիգոտ տարբերակը (~ 5%)

SATB2 - կապված սինդրոմըառաջանում է SATB2 գենի աշխատանքի անկարգությունների պատճառով, տեղայնացված 2-րդ քրոմոսոմի երկար թևում (q) 32-33 դիրքերում, ջնջման, կրկնօրինակման, տեղափոխման կամ կետային մուտացիաների պատճառով: SATB2 գենը ծածկագրում է համանուն սպիտակուցը, որը մասնակցում է նյարդային և կմախքային համակարգերի, ներառյալ դեմքի կառուցվածքների բնականոն զարգացմանը: Հիմնական ախտանիշները ներառում են խոսքի խիստ խանգարումներ, քիմքի, ոսկորների և ուղեղի զարգացման անոմալիաներ, վարքային խանգարումներ: Հիվանդության սկիզբը տեղի է ունենում 2 տարեկան հասակում:

Մուտացիան տեղի է ունենում de novo- ով և ժառանգվում է աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով: Եթե ​​ծնողները ունեն հավասարակշռված փոխակերպում կամ սեռական խճանկար, ապա եղբայրների և քույրերի մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը ավելի բարձր է, քան բնակչության միջին ռիսկը, ուստի SATB2- ի հետ կապված սինդրոմով երեխայի ծնողների համար առաջարկվում է մոլեկուլային գենետիկական վերլուծություն:

Գենային հետազոտություն.

- SATB2

Խոշոր ջնջումներ, ներգենային ջնջումներ և կրկնօրինակումներ և SATB2- ի հետ կապված վերադասավորումներ, կետային մուտացիաներ:

3q29 միկրոդելեկցիայի / միկրոդողման համախտանիշառաջացել է 3-րդ քրոմոսոմի երկար թեւի (q) 29-րդ հատվածի ջնջման կամ կրկնօրինակման միջոցով: Միկրոդիպլիկացիայով հիվանդները բնութագրվում են զարգացման հետաձգմամբ, միկրոֆեֆալիայի և ակնաբուժական խանգարումներով, սրտի զարգացման անոմալիաներով. մկանների հիպոթոնիա, խոսքի հետաձգման զարգացում, գանգուղեղային ցնցում, բարձր «գոթական» քիմք, ատամնաբուժական անոմալիաներ, լսողական հաղորդակցման կորուստ, հենաշարժիչ համակարգի անոմալիաներ առգրավումներ: Հաճախ, այս կրկնօրինակման շատ կրողներ չունեն հստակ ախտանիշներ, որոնք կապված են ներթափանցման նվազման հետ:

Մուտացիան կարող է տեղի ունենալ de novo կամ այն ​​կարող է ժառանգվել ծնողից `այս վերադասավորումը ունեցող կլինիկական ախտանիշների բացակայության պայմաններում:

3q29 միկրոդելեկցիայի համախտանիշը կլինիկականորեն արտահայտվում է երեխայի զարգացման հիմնական փուլերի ուշացումով (նստած, քայլելով, խոսելով), հաճախ ականջի միջին ականջի և շնչառական վարակների և միկրոֆեֆալիայով: Որոշ երեխաներ ծնվում են շրթունքների կամ պալատի ճեղքերով, հնարավոր է ՝ սրտի արատներով: Տարիքի հետ հնարավոր է վարքային և հոգեկան խանգարումների զարգացում: Կլինիկական պատկերը խիստ փոփոխական է, և 3q29 ջնջմամբ որոշ մարդիկ կարող են ունենալ թեթև ախտանիշներ կամ ընդհանրապես տեղյակ չեն հիվանդության մասին:

Մուտացիան տեղի է ունենում de novo; այնուամենայնիվ, եթե ծնողներն ունեն հիվանդություն չարտահայտված աստիճանով, մուտացիայի փոխանցումը տեղի է ունենում աուտոզոմալ գերիշխող ձևով:

Գենային հետազոտություն.

- DLG1, բայց ներթափանցումը 100 տոկոս չէ:

Վուլֆ-Հիրշհորնի համախտանիշտեղի է ունենում 16-րդ դիրքում (4p16) 4-րդ քրոմոսոմի կարճ թեւի (p) telomeric տարածաշրջանի հեռացման կամ անհավասարակշիռ տեղափոխման պատճառով: Հազվադեպ հիվանդները ունեն այսպես կոչված «շրջանաձեւ 4-րդ քրոմոսոմ», որը կարող է առաջանալ, եթե քրոմոսոմի երկու ծայրերում էլ ջնջում է տեղի ունենում, իսկ վերջիններս միաձուլման են ենթարկվել և օղակի կառուցվածք են կազմում: Theնջման չափը կարող է տարբեր լինել, ինչը, հավանաբար, կապված է ախտանիշների սրության հետ:

Հիվանդությունը բնութագրվում է գլխուղեղի դեմքի բնորոշ շեղումներով, ներառյալ գանգի աննորմալությունը, այսպես կոչված, «հույն ռազմիկի սաղավարտի» տեսքով (քթի լայն կամուրջ, որը միաձուլվում է գանգի դիմային մասի հետ), միկրոֆեֆալիա, բարձր նախորդ մազի գիծ `ակնառու գլաբելլայով, լայնածավալ աչքերով (հիպերտելորիզմ), էպիկանտուս, բարձրացրած կամարակապ հոնքեր, կրճատված ֆիլտրում, բերանի անկյունների անկում, միկրոկոնաթիա (վերին ծնոտի թերզարգացում), ականջների անբավարար զարգացում կամ նախավրիկային ելուստների ձևավորում: Բոլոր հիվանդներն ունեն նախածննդյան աճի դեֆիցիտ, որին հաջորդում է հետծննդյան զարգացման հետաձգումը և մկանների հիպոթոնիան `դրանց թերզարգացման հետ համատեղ: Կա նաև հետաձգում տարբեր աստիճանի ծանրության, ջղաձգական նոպաների ընդհանուր զարգացման մեջ: Այլ ախտանիշներից են կմախքի անոմալիաները, սրտի բնածին արատները, խլությունը (շատ դեպքերում ՝ միզասեռական տրակտի զարգացման մեջ հաղորդող, շեղումներ, ուղեղի կառուցվածքային անոմալիաներ):

85-90% դեպքերում մուտացիան տեղի է ունենում gametes- ում կամ զարգացման վաղ փուլերում: Այլ դեպքերում, ծնողները հավասարակշռված փոխադրման կրողներ են, ինչը հանգեցնում է սերունդների անհավասարակշիռ տեղափոխման ձևավորմանը, որը ներառում է և 4-րդ քրոմոսոմի հատվածի ջնջում (մոնոզոմիա):

Քույրերի և եղբայրների մոտ հիվանդության ռիսկը կախված է նրանից, թե ջնջումը de novo է (հիվանդության ռիսկը հավասար է բնակչության միջին ռիսկին) կամ անհավասարակշիռ տեղափոխման արդյունքում (հիվանդության ռիսկը բնակչության միջինից բարձր է):

Գենային հետազոտություն.

LETM1

WHSC1 (NSD2)

Reamչացող համախտանիշ 5-րդ քրոմոսոմի կարճ թեւի (p) ջնջման պատճառով: Հիմնական կլինիկական դրսևորումները ներառում են բարձր հաճախականության միապաղաղ լաց, միկրոցեֆալիա, քթի լայն կամուրջ, էպիկանտուս, միկրոգնաթիա, փոփոխված մաշկադաշտեր, ինչպես նաև ծանր հոգոմոտոր խանգարումներ և մտավոր հետամնացություն: Սրտի և երիկամների զարգացման անոմալիաները հազվադեպ են. Հնարավոր են նախաուրիկուլային ելքեր, սինդակտիլիա, հիպոսպադիա և կրիպտորխիդիզմ: Կլինիկական ներկայացումը կախված է ջնջման չափից և կարող է մեծապես տարբեր լինել:

Շատ դեպքերում, ջնջումը տեղի է ունենում de novo, այսինքն ՝ եղբայրների ու քույրերի մոտ հիվանդության զարգացման հավանականությունը հավասար է բնակչության միջին ռիսկին: Այնուամենայնիվ, դեպքերի 10% -ում այս պայմանը ժառանգվում է հավասարակշռված վերադասավորություն կրող ծնողից, ինչը հանգեցնում է անհավասարակշիռ վերադասավորումների ձևավորմանը սերունդների վերացումով: Եղբայրների և քույրերի մոտ հիվանդության զարգացման հավանականությունը որոշելու համար առաջարկվում է երկու ծնողների մոլեկուլային գենետիկական հետազոտություն:

Այս մուտացիան հայտնաբերելու համար օգտագործվում են TERT և SEMA5A գեների թեստեր: Ախտորոշիչ հետազոտությունների զգայունությունը 90-95% է, ինչը կապված է միջանկյալ ջնջումները հայտնաբերելու անկարողության հետ:

Գենային հետազոտություն.

- TERT

SEMA5A

Սոտոսի համախտանիշառաջացել է 5-րդ քրոմոսոմի (5q35) երկար թեւի մի հատվածի ջնջման կամ NSD1 գենի հետերոզիգոտ մուտացիայի պատճառով:

Սոտոսի սինդրոմը բնութագրվում է երեք կարևոր կլինիկական դրսևորմամբ. Առանձնահատուկ տեսք (լայն աչքի ընկնող ճակատ, գլխի առջևի-ժամանակային մասում նոսր մազի գծ աճը և (կամ) գլխի շրջապատը նորմայից ավելի քան երկու անգամ), ուսման դժվարություններ (զարգացման վաղ հապաղում, միջին և ծանր խստության մտավոր անբավարարություն): Այլ ախտանիշներից են վարքի խանգարումները, շուտ ոսկորացումը, սրտի արատները, գանգի և երիկամների շեղումները, հոդերի ճկունության բարձրացումը, հարթ ոտքերը, սկոլիոզը, նորածինների դեղնությունը, մկանների հիպոթոնիան և նոպաները:

Շատ հաճախ մուտացիան տեղի է ունենում de novo ՝ գամետների առաջացման ժամանակ: Սովորաբար հիվանդները չունեն հիվանդության ընտանեկան պատմություն:

5% դեպքերում պրոբանդի ծնողը պաթոգեն մուտացիայի կրող է, և քանի որ հիվանդության ժառանգությունը տեղի է ունենում աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով, եղբայրների և քույրերի մոտ Սոտոսի սինդրոմի զարգացման ռիսկը 50% է: Առաջարկվում է ծնողների մոլեկուլային գենետիկական թեստավորում:

Գենային հետազոտություն.

- NSD1

Ուիլյամս-Բոյրեն համախտանիշ(7q11.23 կրկնօրինակման համախտանիշ) տեղի է ունենում 7-րդ քրոմոսոմի երկար թեւի հատվածի հատվածի կրկնօրինակման պատճառով: Այս շրջանը կրիտիկական է և ներառում է 26-28 գեներ, մասնավորապես, ELN գենը, որի կրկնօրինակումը, հավանաբար, կապված է այս համախտանիշում առաջացող աորտայի լայնացման հետ: Բացի այդ, հիվանդությունը բնութագրվում է սրտանոթային համակարգի վնասվածքով (էլաստինային արտրիոպաթիա, ծայրամասային թոքային զարկերակի ստենոզ, գերալվալային աորտայի ստենոզ, հիպերտոնիա), բնորոշ տեսք, շարակցական հյուսվածքի դիսպլազիա, նյարդաբանական խանգարումներ (մկանների հիպոթոնիա, ակամա շարժումներ, քայլվածք և կեցվածքի խանգարում): , խոսքի խանգարումներ (երեխաների խոսքի ապրաքսիա, դիզարտրիա, հնչյունաբանական խանգարումներ), վարքային խանգարումներ (տագնապային խանգարում, ագրեսիվ վարք, ընտրողական մուտիզմ, ուշադրության դեֆիցիտի գերակտիվության խանգարում, աուտիզմի սպեկտրի խանգարումներ), մտավոր հետամնացություն, էնդոկրին խանգարումներ (հիպերկալցեմիա, հիպերկալցյուրիա, հիպոթիրեոզ, հասունացում ) Հիվանդների մոտ 30% -ը ունենում է մեկ կամ մի քանի արատներ: Սննդառության խանգարումները հաճախ հանգեցնում են մանկության շրջանում քաշի անբավարար աճի: Մկանների հիպոթոնիայի և հոդերի չափազանց երկարաձգելիության պատճառով երեխայի զարգացման բնականոն փուլերը կարող են հետաձգվել:

Կրկնօրինակումը տեղի է ունենում de novo- ով և առավել հաճախ տեղի է ունենում գամետայի ձևավորման ժամանակ: Սովորաբար հիվանդները չունեն հիվանդության ընտանեկան պատմություն: Դեպքերի քառորդ մասում երեխան ջնջվում է կրկնօրինակված շրջան ունեցող քրոմոսոմը ՝ ջնջված ախտանիշներով ծնողից: Հիվանդության ժառանգությունը տեղի է ունենում աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով: Կրկնօրինակված քրոմոսոմ կրող ծնողից հիվանդության սերունդներին փոխանցելու ռիսկը 50% է: Խորհուրդ է տրվում ծնողների կրկնօրինակման համար մոլեկուլային գենետիկական թեստավորում:

Գենային հետազոտություն.

- ELN

Լանգեր-Գիդիոն համախտանիշ (տրիխորինոֆալանգային համախտանիշ)IIտեսակ) (0.2-1: 100,000)

Langer-Gidion սինդրոմը (Trichorinophalangeal համախտանիշ II տիպ) առաջանում է 8-րդ քրոմոսոմի երկար թեւի 24.11-24.13 շրջանի ջնջմամբ, որի չափը որոշում է կլինիկական դրսեւորումների սրությունը: Հիվանդությունը բնութագրվում է ectoderm- ի զարգացման առանձնահատկություններով (փոքր հազվագյուտ depigmented և դանդաղ աճող մազեր, onychodystrophy, micromastia), ինչպես նաև կմախքի դեֆորմացիա (կարճահասակություն, ոտքերի կարճացում, brachydactyly հետ մատների մատների ulnar կամ ճառագայթային շեղումներով) ձեռքը, ազդրային հոդի դիսպլազիայի վաղ դրսևորումները), դրանք հայտնաբերվում են սկեպուլայի տարածքում և արմունկի և ծնկների հոդերի շրջանում 1 ամսից 6 տարեկան հասակում) և մեղմից միջին ծանրության բարձր ռիսկ մտավոր հետամնացություն

Deleնջումը տեղի է ունենում de novo, և առավել հաճախ դա տեղի է ունենում գամետների ձևավորման ժամանակ: Սովորաբար հիվանդները չունեն հիվանդության ընտանեկան պատմություն: Որոշ դեպքերում երեխան ջնջված տարածաշրջան ունեցող քրոմոսոմը ժառանգում է ջնջված ախտանիշաբանությամբ ծնողից: Հիվանդության ժառանգությունը տեղի է ունենում աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով: Կրկնօրինակված քրոմոսոմ կրող ծնողից հիվանդության սերունդներին փոխանցելու ռիսկը 50% է: Olecնողների ջնջման առկայության համար առաջարկվում է մոլեկուլային գենետիկական վերլուծություն:

Գենային հետազոտություն.

- TRPS1

EXT1

Համախտանիշ 9q22.3 միկրոջնջումներ 9 քրոմոսոմի երկար թեւի 22.3 շրջանի ջնջման պատճառով: Այս տարածաշրջանը ներառում է PTCH1 գենը, որի մուտացիան հանգեցնում է Գորլինի սինդրոմի զարգացմանը (նեվոիդային բազալ բջջային քաղցկեղի համախտանիշ), ուստի այդ հիվանդությունների կլինիկական դրսևորումները նման են: Հնարավոր են նաև զարգացման ուշացում և (կամ) մտավոր անբավարարություն, մետոպիկ գանգուղեղություն, խանգարիչ հիդրոֆեֆալիա, նախածննդյան և հետծննդյան մակրոզոմիա, առգրավումներ: 9q22.3 միկրոդելեկցիայի համախտանիշով հիվանդների մոտ Վիլմսի ուռուցքի (նեֆրոբլաստոմա) բարձր ռիսկ կա: Գորլինի սինդրոմի տիպիկ դրսևորումները ներառում են ` Այս համախտանիշով հիվանդների մոտ կա մեդուլոբլաստոմայի, ինչպես նաև սրտի և ձվարանների ֆիբրոիդների աճի ռիսկ: 9q22.3 միկրոդելեկցիայի համախտանիշի ախտանիշները խիստ փոփոխական են և կախված են միկրոդելեկցիայի չափից, որը կարող է հասնել 270 գենի:

Այս մուտացիան կարող է փոխանցվել ժառանգաբար (այս դեպքում ծնողները հավասարակշռված (թաքնված) վերադասավորման կրողներ են. 9q22.3- ի վրա ազդող փոխատեղում) կամ կարող է առաջանալ de novo: Եթե ​​ծնողները ունեն հավասարակշռված տեղափոխություն, եղբայրների և քույրերի մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը ավելի բարձր է, քան բնակչության միջին ռիսկը, ուստի մոլեկուլային գենետիկական անալիզը առաջարկվում է 9q22.3 միկրոէլեկտիվ խնձորօղի ունեցող երեխայի ծնողների համար:

Հիվանդությունը փոխանցվում է աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով, և ծնողներից մուտացիան փոխանցելու ռիսկը 9q22.3 ջնջում սերունդներին կազմում է 50%:

Գենային հետազոտություն.

- FANCC

PTCH1

DiGeorge համախտանիշ / Velocardiofacial համախտանիշտեղի է ունենում 22-րդ քրոմոսոմի երկար թևի 11.2-րդ շրջանի կամ 10-րդ քրոմոսոմի կարճ թևի 14-րդ շրջանի ջնջման պատճառով: Կլինիկորեն բնութագրվում է սրտի բնածին արատներով (Fallot- ի տետրադ, աորտայի կամարի ատրոզիա, փորոքային միջնապատի արատ, ընդհանուր զարկերակային կոճղ); քիմքի արատներ (մասնավորապես ՝ ողնաշարի կոկորդի անբավարարություն, բնածին ճեղքվածք և դրա ձևերից մեկը ՝ ենթամեկուսային (թաքնված) ճեղքվածք, պառակտված ուռուցիկ) և դեմքի բնութագրական հատկություններ (այս ախտանիշը առկա է հյուսիսային Եվրոպայից հիվանդների մեծ մասում): Բացի այդ, կա տիմուսի ապլազիա, որը հանգեցնում է իմունային անբավարարության և պարաթիրոիդային գեղձերի, որոնք հանգեցնում են հիպոկալցեմիայի, ինչպես նաև կերակրման և կուլ տալու խանգարումների, փորկապության (որոշ դեպքերում, այն կարող է զուգորդվել աղեստամոքսային տրակտի զարգացման անոմալիաների հետ): ինչպիսիք են չարաշահումը, սրբանի ատռեզը, Հիրշպրունգի հիվանդությունը), երիկամների զարգացման անոմալիաները, լսողության կորուստը (հաղորդիչ և սենսորային), լարինգոտրախեոզոֆագային անոմալիաները, աճի հորմոնի պակասը (սոմատոտրոպ հորմոն), աուտոիմուն հիվանդությունները, նոպաները (իդիոպաթիկ կամ կապված հիպոկատիկ հիվանդության հետ) ), կենտրոնական նյարդային համակարգի (և կմախքի ողնուղեղի սինդրոմի) ծնկատոմի, պոլիդակտիլիայի, գանգուղեղացման) անոմալիաներ, ակնաբուժական խանգարումներ (strabismus, posterior embryotoxon, ցանցաթաղանթի անոթների անգիոպաթիա, sclerocornea, anophthalmos), էմալի հիպոպլազիա, հազվադեպ, չարորակ հիվանդություններ ( )

Lagարգացման հետաձգումը (մասնավորապես խոսքի զարգացման ուշացումը), մտավոր անբավարարությունը, սովորելու դժվարությունները բնորոշ են (սակայն, ոչ վերբալ հետախուզության զգալի գերակշռում է բանավորից): Աուտիզմի և աուտիզմի սպեկտրի խանգարումներ տեղի են ունենում երեխաների 20% -ի մոտ, հոգեկան հիվանդություններ (հատկապես շիզոֆրենիա) ՝ մեծահասակների 25% -ի մոտ: Ուշադրության դեֆիցիտի խանգարումը, անհանգստության խանգարումը, համառությունը և սոցիալականացման թույլ տեսողությունը տարածված են:

90% դեպքերում ջնջումը տեղի է ունենում de novo, և առավել հաճախ դա տեղի է ունենում գամետների ձևավորման ժամանակ: Սովորաբար, հիվանդները չունեն հիվանդության ընտանեկան պատմություն: Դեպքերի 10% -ում երեխան ծնողից ժառանգում է ջնջված շրջանի քրոմոսոմը, որի կլինիկական հիվանդությունը կարող է մնալ չարտահայտված: Հիվանդության ժառանգությունը տեղի է ունենում աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով: Deleնողով քրոմոսոմ կրող ծնողից հիվանդության սերունդներին փոխանցելու ռիսկը կազմում է 50%: Olecնողների ջնջման առկայության համար առաջարկվում է մոլեկուլային գենետիկական թեստավորում:

Գենային հետազոտություն.

- CLDN5 Մարզ AB

GP1BB Տարածաշրջան AB

SNAP29 տարածաշրջանի CD

PPIL2; հեռավոր 22q11

RTDR1; հեռավոր 22q11

GATA3

Համախտանիշով Պրադեր-Ուիլի և Անջելմանի համախտանիշվնասված է 15-րդ քրոմոսոմի երկար թևի նույն դիրքը (15q11.2-13), այնուամենայնիվ, այդ հիվանդությունների կլինիկական դրսևորումները զգալիորեն տարբերվում են, ինչը կապված է դրանց առաջացման մի շարք մեխանիզմների և գենոմիկայի ֆենոմենի ներգրավման հետ: դրանց զարգացման մեջ դրոշմելը (մի երեւույթ, երբ տարբեր գեների գործունեությունը տատանվում է ՝ կախված նրանց ծնողական ծագումից): Հարկ է նշել, որ այդ հիվանդությունների մուտացիաներ անցած գեները (կրիտիկական Պրադեր-Ուիլի շրջան) սովորաբար «աշխատում են» միայն հայրական (SNRPN գեների) կամ մայրական քրոմոսոմի վրա (UBEA3 գեն), մինչդեռ դրանք մեթիլացված են մայրական կամ հայրական քրոմոսոմի վրա: և, համապատասխանաբար, ապաակտիվացված են:

Պրադեր-Ուիլի սինդրոմի մի քանի պատճառներ կան. Հորից ժառանգած 15 քրոմոսոմի մի մասի ջնջում (դեպքերի 70%), միակողմանի (միակողմանի) արհավիրք, որում 15 քրոմոսոմը մայրական են (համապատասխանաբար ՝ գենետիկ նյութի երկու օրինակ) մեթիլացված են և արտահայտված չեն) (դեպքերի 28% -ը): Դեպքերի 1% -ից պակաս դեպքերում հիվանդությունն առաջանում է հայրական քրոմոսոմի դրոշմման կենտրոնում տեղի ունեցած մուտացիայի պատճառով: Հնարավոր է նաև այս տարածաշրջանի անհավասարակշիռ տեղափոխումը և էպիմուտացիան, որն առաջացել է հոր մոր քրոմոսոմի ապեթիլացման անհնարինության պատճառով `սպերմատոգենեզի ընթացքում:

Անգելմանի համախտանիշի զարգացման պատճառներն են. Prader-Willi / Angelman շրջանի ջնջումը, տեղայնացված 15-րդ քրոմոսոմի վրա, մորից ժառանգված; UBEA3 գենի մուտացիա, տեղայնացված 15 քրոմոսոմի վրա, ժառանգված մորից (այս գենը դրոշմված է հայրական քրոմոսոմի վրա), հայրական միակողմանի դիոմոմիա կամ դրոշմելու արատ:

Պրադեր-Ուիլի սինդրոմը բնութագրվում է մկանների հիպոթոնիայի, մանկան ընթացքում թերսնման, վաղ մանկության ընթացքում գերլարելու միտումով և հիվանդագին ճարպակալման աստիճանական զարգացմամբ: Խոսքի և շարժիչ զարգացման բնականոն փուլերում կա հետաձգում: Այս կամ այն ​​աստիճանի բոլոր հիվանդները ունեն ճանաչողական խանգարումներ: Վարքային ֆենոտիպը հատուկ է, որը դրսեւորվում է հիստերիկության (տեմպերտանտրում), համառության, մանիպուլյատիվ վարքի, օբսեսիվ-հարկադրական խանգարումների տեսքով: Երկու սեռերի հիվանդների համար էլ բնորոշ է հիպոգոնադիզմը, որն արտահայտվում է սեռական օրգանների հիպոպլազիայի, սեռահասունության թերարժեքության և անպտղության տեսքով: Աճի հորմոնի հետ բուժման բացակայության դեպքում կարճահասակությունը բնորոշ է: Այլ արտաքին դրսևորումները ներառում են ստրաբիզմ, սկոլիոզ:

Անգելմանի սինդրոմը բնութագրվում է զարգացման խիստ հետաձգմամբ և մտավոր անբավարարությամբ, խոսքի խանգարումով, աքակտիկ քայլվածքով և (կամ) վերջույթների ցնցումներով, ինչպես նաև վարքագծի յուրօրինակ ձևով (հաճախակի ծիծաղ, ժպիտ, հուզմունք), որը չի հայտնաբերվում մինչև կյանքի առաջին տարին: Developmentարգացման հետաձգումները սովորաբար հայտնաբերվում են կյանքի առաջին վեց ամիսներին: Հաճախ ճիշտ ախտորոշումը կարող է կատարվել միայն մի քանի տարի անց: Միկրոֆեֆալիան և նոպաները նույնպես տարածված են:

Եղբայրների և եղբայրների մոտ Պրադեր-Ուիլի համախտանիշի զարգացման ռիսկը տարբեր է և կախված է գենետիկ վերադասավորումների զարգացման մեխանիզմից.<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

Անգելմանի սինդրոմում քրոմոսոմային վերադասավորումներն առավել հաճախ տեղի են ունենում դե-նովո `գամետոգենեզի ժամանակ: Քույրերի և եղբայրների մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը կախված է այն պատճառներից, որոնք առաջացրել են մուտացիայի փոփոխությունը. Ջնջման դեպքում ՝ հայրական միակողմանի դիսոմիացիա, դրոշմելու արատ, ռիսկը<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Գենային հետազոտություն.

- SNRPN

UBE3A

15q կրկնօրինակման համախտանիշառաջանում է 15 քրոմոսոմի երկար թևում տեղակայված 15q11.2-q13.1 շրջանի (այսպես կոչված Պրադեր-Ուիլի / Անգելման կրիտիկական շրջան) կրկնօրինակման պատճառով: 80% դեպքերում կա կրիտիկական շրջանի 4 օրինակ (տետրասոմիա 15q11.2-q13.1 կամ idic (15)), այլ դեպքերում տեղի է ունենում միջճղային կրկնօրինակում, որում կա կրիտիկական շրջանի 3 օրինակ ( տրիզոմիա 15q11.2-q13.1): Սովորաբար, տրիզոմիայով հիվանդների մոտ ախտանիշների սրությունը նվազում է:

Սինդրոմը արտահայտվում է լեզվի զարգացման հետաձգմամբ և շարժիչ հմտություններով, ինչպիսիք են քայլելը և նստելը, հիպոթենզիան, նոպաները և կարճ հասակը: Հատկանշական հատկությունները դեմքի շատ նուրբ հատկություններ են, սակայն այնպիսի հատկություններ, ինչպիսիք են էպիկանտալ ծալքերը (մաշկի ծալքերը մեկ կամ երկու աչքերի ներքին անկյուններում), լայն ճակատ, քթի հարթեցված կամուրջ, «կոճակ» քիթ և բարձր կամարակապ քիմքը կարող է ներկա լինել: Շատ հիվանդներ ունենում են աուտիզմի սպեկտրի խանգարումների դրսևորումներ, ինչպիսիք են հաղորդակցության և սոցիալական շփումների խանգարումը, օբսեսիվ հետաքրքրությունները, քնի ցիկլերը խանգարելը (և քնի կարիքը պակասող) և կրկնվող և կարծրատիպային վարքագիծը: Բացի այդ, հաճախ կա ցավի բարձր շեմ: Եթե ​​խոսքը զարգացած է, ապա սովորաբար նկատվում է էխոլալիա: Հնարավոր է, որ հիվանդները չկարողանան քայլել կամ խոսել:

Տետրասոմիայի բոլոր հայտնի դեպքերը տեղի են ունեցել de novo: Տրիսոմիայի դեպքում դեպքերի 85% -ը տեղի է ունենում de novo, իսկ 15% -ում մուտացիան ժառանգվում է աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով (եթե մուտացիան միջքաղաքային ջնջում է), իսկ քույրերի և եղբայրների մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը 50% է: Այս առումով խորհուրդ է տրվում ծնողների գենետիկ հետազոտություն կատարել:

Գենետիկական մարկերներ.

- SNRPN

UBE3A

15q24 ջնջման համախտանիշ (Վիտտիվեն-Կոլկի համախտանիշ) (3:10,000-4:10,000) բնութագրվում է զարգացման գլոբալ ուշացումով, մեղմից մինչև ծանր մտավոր հետամնացություն, դեմքի դիսմորֆիզմներ. մազի բարձր գիծ, ​​խոր աչքերով, դեմքի եռանկյունաձև: Բացի այդ, կարող են լինել ձեռքերի և ոտքերի, աչքերի, սեռական օրգանների բնածին արատներ, հոդերի անկայունություն և աճի հետաձգում: Քիչ ընդհանուր հատկանիշներն են նոպաները, հաղորդիչ և զգայական լսողության կորուստը, հիպոսպադիաները և (կամ) միկրոֆենիան:

Գենետիկական մարկերներ.

- SEMA7A

CYP1A1

Ռուբինշտեյն-Թեյբի համախտանիշառաջանում է 16 քրոմոսոմի կարճ թևի մի հատվածի մուտացիայի կամ ջնջման արդյունքում, որը պարունակում է CREBBP գեն, որը կարգավորում է բջիջների աճն ու բաժանումը և անհրաժեշտ է պտղի բնականոն զարգացման համար: 3-8% դեպքերում հիվանդության պատճառը EP300 գենի մուտացիան է:

Այն բնութագրվում է հիվանդների մոտ դեմքի տարբերակիչ հատկություններով (կամարակապ հոնքեր, պալեպբրալ ճեղքվածքներ ՝ թեքված դեպի ներքև, քթի գավթի ցածր միջնապատ, մռայլ ժպիտ, բարձր քիմք), լայն և հաճախ անկյունային մատներ և մատներ, կարճ հասակ և մտավոր հետամնացության առկայություն (միջինից ծանր): Նախածննդյան զարգացումը սովորաբար նորմալ է, այնուամենայնիվ, կյանքի առաջին ամիսներին հասակի, քաշի և գլխի շրջապատի ցենտիլային ցուցանիշները արագորեն նվազում են: Obարպակալումը կարող է հայտնվել մանկության կամ պատանեկության շրջանում: IQ- ի արժեքները տատանվում են 25-79 միավորի սահմաններում: Այլ ընդհանուր դրսեւորումներից են կոլոբոման, կատարակտը, բնածին սրտի հիվանդությունը, երիկամների հիվանդությունը և կրիպտորխիդիզմը:

Այս հիվանդության մուտացիան կամ վերացումը տեղի է ունենում de novo: Այնուամենայնիվ, մեղմ ախտանիշներ ունեցող ծնողներից (սոմատիկ մոզաիզմի հետ կապված) և CREBBP գենի մուտացիա կրող հիվանդության ՝ աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով հիվանդության փոխանցման դեպքերի առկայության պատճառով ծնողների գենետիկ փորձարկումն իրականացվում է առաջարկվում է Քույրերի և եղբայրների մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը այս դեպքում կազմում է 50%:

Գենետիկական մարկերներ.

CREBBP

ԼԻՍ 1-ի հետ կապված լիսենցեֆալիա (Միլլեր-Դիկերի համախտանիշ) / մեկուսացված լիսենցեֆալիա / կրկնակի կեղևային համախտանիշ (մեկ միլիոն ծնունդ ՝ 11,7-ից 40): Լիսենսեֆալյան և կրկնակի կեղևային համախտանիշը կեղևային արատներ են, որոնք առաջացել են սաղմնեզման ընթացքում նեյրոնների անբավարար միգրացիայի արդյունքում: Լիսենսեֆալին բնութագրվում է գլխուղեղի ցնցումների զարգացման ՝ արջարիայի և պաչիգարիայի խախտմամբ: Կրկնակի կեղեւի համախտանիշմտնում է գորշ նյութի հետերոպների խումբը: Այս նոսոլոգիայում գորշ նյութը տեղայնացված է ուղեղի ուղեղի կեղևի տակ և դրանից բաժանվում է նորմալ սպիտակ նյութի բարակ գոտուց: Միլլեր-Դիկերի համախտանիշբնութագրվում է լիսենցեֆալիայով, գանգուղեղային կմախքի անոմալիաներով և լուրջ նյարդաբանական շեղումներով: Մեկուսացված լիսենցեֆալիաբնութագրվում է լիսենցեֆալիայով և դրա ուղղակի հետևանքներով. զարգացման ուշացում, մտավոր անբավարարություն և նոպաներ:

Գենետիկական մարկերներ.

PAFAH1B1 (LIS1)

Սմիթ-Մագենիսի համախտանիշ (ջնջման համախտանիշ)17 էջ11.2) (1:15,000) բնութագրվում է գանգուղեղային անոմալիաներով, որոնք առաջընթաց են ապրում տարիքի հետ, զարգացման ուշացումներ, ճանաչողական խանգարումներ և վարքի շեղումներ: Նորածիններն ունեն կերակրման խնդիրներ, աճի դանդաղեցում, հիպոթենզիա, հիպոռեֆլեքսիա, երկարատև քուն և նորածիններին կերակրելու համար արթնացնելու անհրաժեշտություն և ընդհանուր լեթարգիա: Հիվանդների մեծ մասում կա մտավոր հետամնացություն: Վարքի օրինաչափությունները, որոնք ներառում են քնի զգալի անկարգություններ, կարծրատիպեր և ավտոտրավմատիկ վարքագիծ, սովորաբար չեն հայտնաբերվում մինչև 18 ամսական: Վարքային խանգարումները սովորաբար արտահայտվում են որպես անուշադրություն, ցրվածություն, գերակտիվություն, իմպուլսիվություն, զայրույթի հաճախակի բռնկումներ, ուշադրության ձգտում, անհնազանդություն, ագրեսիա, զուգարանի հետ կապված դժվարություն և ինքնավնասման պահվածք:

17p11.2 կրկնօրինակման համախտանիշ ունեցող մարդկանց մոտ (Potocki-Lupski համախտանիշ)հիպոթենզիա, թերսնուցում և մանկության ընթացքում զարգացման տեմպերի նվազում տարածված են: Նրանք նաև տառապում են շարժիչային և մտավոր ունակությունների զարգացման խանգարումներից: Բացի այդ, շատ հիվանդների վարքի օրինաչափությունները ներկայացված են աուտիստական ​​խանգարումների սպեկտրով: Շատ դեպքերում, Potocki-Lupski սինդրոմը զարգանում է պարբերաբար, բայց երբեմն կարող է փոխանցվել ժառանգաբար:

Գենետիկական մարկերներ.

RAI1

DRC3

LLGL1

Տիպ 1 նեյրոֆիբրոմատոզառաջացած NF1 գենի վերացման հետևանքով առաջանում է 17-րդ քրոմոսոմի (17q11.2) երկար թևի մի հատվածի ջնջում, որը պարունակում է NF1 գենը, որը կոդավորում է օլիգոդենդրոցիտներում հայտնաբերված նեյրոֆիբրոմինի սպիտակուցը և ճնշում է ուռուցքային ակտիվությունը:

Կլինիկորեն բնութագրվում են կոֆեին-օ-լաիտ բազմակի մաշկի բծերով, թևատակերի և աճուկների պիգմենտացիայով, բազմաթիվ մաշկի նեյրոֆիբրոմայով և ծիրանի վրա գտնվող Լիշի հանգույցներով: Սովորելու դժվարություններ առաջանում են 1-ին տիպի նեյրոֆիբրոմատոզով հիվանդների առնվազն 50% -ի մոտ: Ավելի քիչ սովորական դրսևորումներն են plexiform neurofibromas, optic նյարդի և կենտրոնական նյարդային համակարգի այլ մասերի գլիոմաները, ծայրամասային նյարդերի պատյանների չարորակ ուռուցքները, սկոլիոզը, tibial dysplasia և vasculopathy: NF1 գենի ջնջմամբ հիվանդները հաճախ ունենում են ավելի ծանր հիվանդության ֆենոտիպ:

Հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոզոմալ գերիշխող եղանակով: Մուտացիայի նրբանցքը հաջորդ սերունդ փոխանցելու 50% ռիսկ կա:

Գենետիկական մարկերներ.

NF1

ՍինդրոմԿԱՆՍԼ1 կապված մտավոր հետամնացություն (1: 16,000)բնութագրվում է նորածնային / մանկական հիպոթենզիայով, դիսմորֆիզմով, բնածին արատներով և վարքային բնութագրական դրսեւորումներով: Վաղ մանկությունից բոլոր հիվանդները ունեն հոգեմոտոր զարգացման հետամնացություն և փոքր կամ միջին ծանրության մտավոր հետամնացություն: Այլ դրսևորումներ են նոպաները (55%), սրտի բնածին արատները (39%), երիկամների և ուրոլոգիական անոմալիաները (37%) և կրիպտորխիդիզմը (տղամարդկանց 71% -ը):

Կրկնօրինակումը 17q21.31. Փոխադարձ կրկնօրինակումը հայտնաբերվում է ծանր հոգեբանական շարժման հետամնացությամբ, միկրոֆեֆալիայով, դեմքի դիսմորֆիզմով, աննորմալ մատներով և հիրսուտիզմով հիվանդների մոտ:

Գենետիկական մարկերներ.

ՔԱՐՏԵ

KANSL1

Ֆելան-Մակդերմիդ սինդրոմըառաջացել է 22 քրոմոսոմի երկար թևի (22q13.3) հեռացման (տերմինալ կամ միջանկյալ) կամ անհավասարակշիռ տեղափոխման պատճառով, որը ներառում է կրիտիկական շրջանը (պարունակում է SHANK3, ACR, RABL2B գեները):

Այն բնութագրվում է նորածնային հիպոթենզիայով, զարգացման միջին և ծանր հետաձգմամբ և խոսքի խանգարման զարգացումով: Հիվանդության այլ դրսեւորումներն են խոշոր ձեռքերը, ոտքերի եղունգների դիսպլազիան և քրտնարտադրության անկումը, ինչը կարող է հանգեցնել հիպերտերմիայի: Վարքի մեկ այլ հատկանիշ, որը ցուցաբերում են երեխաների ավելի քան 80 տոկոսը, ծամելը / լիզելն է անուտելի առարկաների վրա: Բացի այդ, կա ցավի նվազեցված շեմ և աուտիստիկ դրսևորումներ:

Դեպքերի կեսում մուտացիան տեղի է ունենում դե-նովո `գամետոգենեզի ընթացքում (ավելի հաճախ` սպերմատոգենեզ): Այլ դեպքերում, մուտացիա (անհավասարակշիռ տեղափոխում) տեղի է ունենում հավասարակշռված տեղափոխություն կրող ծնողից գենետիկ նյութի փոխանցման պատճառով: Միևնույն ժամանակ, եղբայրների և քույրերի մոտ հիվանդության զարգացման ռիսկը զգալիորեն մեծանում է, և, այդ պատճառով, նշվում է ծնողների գենետիկ հետազոտությունը:

.Գենետիկական մարկերներ.

SHANK3

RABL2B

Գեների կրկնօրինակման համախտանիշMECP2 - ծանր նյարդաբանական խանգարում, որը բնութագրվում է մանկական հիպոթենզիայի, հոգոմոտոր և մտավոր հետամնացության, պրոգրեսիվ սպաստիկության, պարբերական շնչառական հիվանդությունների (հիվանդների մոտ 75% -ի մոտ) և նոպաների (դեպքերի մոտ 50%) մեջ: MECP2 կրկնօրինակման սինդրոմը տղամարդկանց մոտ ունի 100% թափանցելիություն: MECP2 գենի կրկնօրինակմամբ կանանց մոտ ախտանիշները նկատվում են X քրոմոսոմների զուգահեռ անոմալիաներով, որոնք կանխում են կրկնօրինակված կայքի անգործունությունը: Ընդհանուր տոնիկ-կլոնիկ նոպաները ամենատարածվածն են: Տղամարդկանց հիվանդների մեկ երրորդը ի վիճակի չէ ինքնուրույն շարժվել: Արական հիվանդների գրեթե 50% -ը մահանում է մինչև 25 տարեկան դառնալը կրկնվող ինֆեկցիաների բարդություններից և (կամ) նյարդաբանական կարգավիճակի վատթարացումից: Հիմնական դրսեւորումներից բացի, կան աուտիստական ​​վարքային գծեր և ստամոքս-աղիքային համակարգի դիսֆունկցիա:

Գենետիկական մարկերներ.

MECP2

Բժշկական ցիտոգենետիկա - մարդու կարիոտիպի ուսումնասիրություն առողջության և հիվանդությունների շրջանում: Այս միտումը առաջացավ 1956 թ.-ին, երբ Thio- ն և Levan- ը բարելավեցին մետաֆազային քրոմոսոմների պատրաստուկների պատրաստման մեթոդը և առաջին անգամ դիպլոիդային հավաքածուում հաստատեցին քրոմոսոմների մոդալ քանակը (2n = 46): 1959-ին վերծանվեց մի շարք հիվանդությունների քրոմոսոմային էիթիոլոգիան ՝ Դաուն, Կլինեֆելտեր, Շերեշևսկի-Թյորներ սինդրոմներ և որոշ այլ ավտոսոմային տրիզոմիայի սինդրոմներ: 1960-ականների վերջին բժշկական ցիտոգենետիկայի հետագա զարգացումը պայմանավորված էր մետաֆազային քրոմոսոմների դիֆերենցիալ գունազարդման մեթոդների առաջացմամբ `հնարավոր դարձնելով քրոմոսոմների և դրանց առանձին շրջանների նույնացումը: Դիֆերենցիալ ներկման մեթոդները միշտ չէ, որ ապահովում էին ճեղքերի կետերի ճիշտ նույնացումը քրոմոսոմների կառուցվածքային վերադասավորումների արդյունքում: 1976-ին Յունիսը մշակեց դրանց պրոմետաֆազի փուլում ուսումնասիրման նոր մեթոդներ, որոնք կոչվում էին «բարձր լուծման մեթոդներ»:

Նման մեթոդների օգտագործումը հնարավորություն տվեց ձեռք բերել տարբեր քանակությամբ հատվածների քրոմոսոմներ (550-ից մինչև 850) և հնարավորություն ընձեռեց հայտնաբերել խախտումները դրանց փոքր հատվածների ներգրավմամբ (միկրո վերադասավորումներ): 1980-ականների սկզբից: մարդկային ցիտոգենետիկան մտավ զարգացման նոր փուլ. գործնականում ներդրվեց մոլեկուլային ցիտոգենետիկ մեթոդների քրոմոսոմային վերլուծություն, լյումինեսցիա տեղում հիբրիդացում (FISH - Fluorescence In Situ Hybridization): Այս մեթոդը լայնորեն կիրառվում է կառուցվածքային քրոմոսոմների ավելի նուրբ շեղումների հայտնաբերման համար, որոնք չեն տարբերվում դիֆերենցիալ ներկումից: Ներկայումս քրոմոսոմային վերլուծության տարբեր մեթոդների օգտագործումը հնարավորություն է տալիս հաջողությամբ իրականացնել քրոմոսոմային հիվանդությունների նախածննդյան և հետծննդյան ախտորոշում:

Քրոմոսոմային հիվանդությունները կլինիկորեն բազմազան պայմանների մեծ խումբ են, որոնք բնութագրվում են բազմաթիվ բնածին արատներով, որոնց էթիոլոգիան կապված է կարիոտիպի քանակական կամ կառուցվածքային փոփոխությունների հետ:

Ներկայումս առանձնանում են գրեթե 1000 քրոմոսոմային անոմալիաներ, որոնցից ավելի քան 100 ձևեր ունեն կլինիկորեն գծագրված պատկեր և կոչվում են սինդրոմներ. նրանց ներդրումը ինքնաբուխ աբորտում, նորածնային մահացությունը և հիվանդացությունը զգալի է: Քրոմոսոմային աննորմալությունների տարածվածությունը ինքնաբուխ աբորտների մեջ միջինում 50% է, նորածինների մոտ `համակցված բազմաբնույթ արատներով` 33%, մահացած և պերինատալ մահեր `բնածին արատներով` 29%, վաղաժամ նորածիններ `բնածին արատներով` 17%, նորածիններ `բնածին արատներով` 10%, մահացած և պերինատալ մահեր `7%, վաղաժամ ծնված երեխաներ` 2,5%, բոլոր նորածինները `0,7%:

Քրոմոսոմային հիվանդությունների մեծ մասը սպորադիկ է. Դրանք առաջանում են նորից ՝ առողջ ծնողի գամետում գենոմիկական (քրոմոսոմային) մուտացիաների կամ զիգոտի առաջին բաժիններում և սերունդների մեջ չեն ժառանգված, ինչը կապված է նախարտադրողական հիվանդների բարձր մահացության հետ: ժամանակաշրջան. Քրոմոսոմային հիվանդությունների ֆենոտիպային հիմքը ձեւավորվում է վաղ սաղմնային զարգացման խանգարումներով: Այդ պատճառով պաթոլոգիական փոփոխությունները զարգանում են նույնիսկ մարմնի զարգացման նախածննդյան շրջանում և կամ առաջացնում են սաղմի կամ պտղի մահ կամ ստեղծում են հիվանդության հիմնական կլինիկական պատկերը արդեն նորածնի մոտ (բացառությունը սեռական զարգացման անոմալիաներն են, որոնք առաջանում են հիմնականում սեռահասունության շրջանում): Մարմնի համակարգերի վաղ և բազմակի վնասը բնորոշ է քրոմոսոմային հիվանդությունների բոլոր ձևերին: Սրանք գանգուղեղային դիսմորֆիզմներ, ներքին օրգանների և մարմնի մասերի բնածին արատներ, ներարգանդային և հետծննդյան աճի և զարգացման հետաձգում, մտավոր հետամնացություն, կենտրոնական նյարդային համակարգի արատներ, սրտանոթային, շնչառական, միզասեռական, մարսողական և էնդոկրին համակարգեր, ինչպես նաև հորմոնալ աննորմալություններ: կենսաքիմիական և իմունաբանական կարգավիճակ: Յուրաքանչյուր քրոմոսոմային սինդրոմը բնութագրվում է բնածին արատների և զարգացման անոմալիաների համալիրով, որոնք որոշ չափով բնորոշ են միայն այս տիպի քրոմոսոմային պաթոլոգիաներին: Ընդհանուր տեսքով յուրաքանչյուր քրոմոսոմային հիվանդության կլինիկական պոլիմորֆիզմը որոշվում է օրգանիզմի գենոտիպով և շրջակա միջավայրի պայմաններով: Պաթոլոգիայի դրսեւորումների տատանումները կարող են շատ լայն լինել `մահացու ազդեցությունից մինչև զարգացման փոքր շեղումներ: Չնայած քրոմոսոմային հիվանդությունների կլինիկական դրսեւորումների և ցիտոգենետիկայի լավ իմացությանը, դրանց պաթոգենեզը, նույնիսկ ընդհանուր առմամբ, դեռ պարզ չէ: Մշակված չէ քրոմոսոմային անոմալիաներով պայմանավորված և քրոմոսոմային հիվանդությունների առավել բարդ ֆենոտիպերի առաջացմանը հանգեցնող բարդ պաթոլոգիական գործընթացների զարգացման ընդհանուր սխեման:

Քրոմոսոմային անոմալիաների հիմնական տեսակները
Բոլոր քրոմոսոմային հիվանդությունները մուտացիաների տեսակով կարելի է բաժանել երկու մեծ խմբերի. Առաջացել են քրոմոսոմների քանակի փոփոխության արդյունքում `պահպանելով վերջինիս կառուցվածքը (գենոմիկական մուտացիաներ) և քրոմոսոմի կառուցվածքի փոփոխությամբ (քրոմոսոմային մուտացիաներ) ) Գենոմային մուտացիաները առաջանում են գամետոգենեզի ընթացքում կամ սաղմնման սկզբնական փուլերում քրոմոսոմների չբաշխվածության կամ կորստի արդյունքում: Մարդկանց մեջ հայտնաբերվել է գենոմային մուտացիաների միայն երեք տեսակ ՝ տետրապլոիդիա, տրիպլոիդիա և անեուպլոիդիա: Տրիպլոիդ (Zn = 69) և տետրապլոիդ (4 ն = 92) մուտացիաների հաճախականությունը շատ ցածր է. Դրանք հիմնականում հայտնաբերվում են ինքնաբերաբար վիժված սաղմերի կամ պտուղների և մեռելածինների շրջանում: Նման խանգարումներով նորածինների կյանքի տեւողությունը մի քանի օր է: Առանձին քրոմոսոմների գենոմային մուտացիաները բազմաթիվ են, դրանք քրոմոսոմային հիվանդությունների հիմնական մասն են կազմում: Միևնույն ժամանակ, անեուպլոիդիաների բոլոր տարբերակներից միայն տրիզոմիաներն են աուտոզոմների կողմից, պոլիսոմիաները ՝ ըստ սեռական քրոմոսոմների (տրի-, տետրա- և պենտազոմիաներ), իսկ մոնոզոմիաներից ՝ միայն մոնոզոմիան X:

Լրիվ trisomies կամ monosomies մարմինը ավելի ծանր է հանդուրժում, քան մասնակի. Խոշոր քրոմոսոմներում անհավասարակշռություն տեղի է ունենում կենդանի ծնունդներում շատ ավելի քիչ, քան փոքր: Քրոմոսոմային անոմալիաների լրիվ ձևերը զգալիորեն ավելի լուրջ շեղումներ են առաջացնում, քան խճանկարները: Ավտոսոմային մոնոսոմիաները կենդանի ծնունդների շրջանում շատ հազվադեպ են. Դրանք խճանկարային ձևեր են `նորմալ բջիջների մեծ համամասնությամբ: Ապացուցված է քրոմոսոմների հետերոխրոմատիկ շրջանների համեմատաբար ցածր գենետիկ արժեքի փաստը: Ահա թե ինչու կենդանի ծնունդների ամբողջական տրիզոմիան նկատվում է հետերոխրոմատինով հարուստ ավտոզոմներում ՝ 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 և X: Սա բացատրում է հիվանդների լավ հանդուրժողականությունը նույնիսկ Y- ի եռակի չափաբաժնով: քրոմոսոմային նյութ և դրա երկար ուսի գրեթե լիակատար կորուստ: Հետերկրյա կյանքի հետ համատեղելի X քրոմոսոմի վրա կատարված ամբողջական մոնոզոմիա, ինչը հանգեցնում է Շերեշևսկի-Թյորների համախտանիշի զարգացմանը, ինչպես նաև տետրային և պենտազոմիային, դիտվում է միայն հետերոխրոմատացված X- քրոմոսոմում:

Քրոմոսոմային մուտացիաները կամ կառուցվածքային քրոմոսոմային վերադասավորումները կարիոտիպի խանգարումներ են, որոնք ուղեկցվում են կամ չեն ուղեկցվում մեկ կամ մի քանի քրոմոսոմների մեջ գենետիկ նյութի անհավասարակշռությամբ (ներբանկային և միջքրոմոսոմային վերադասավորումներ):

Դեպքերի ճնշող մեծամասնությունում կառուցվածքային քրոմոսոմային մուտացիաները սերունդ են փոխանցում ծնողներից մեկը, որի կարիոտիպում կա հավասարակշռված քրոմոսոմային վերադասավորում: Դրանք ներառում են փոխադարձ (փոխադարձ) հավասարակշռված տեղափոխումը ՝ առանց դրանում ներգրավված քրոմոսոմների մասերի կորստի: Այն, ինչպես շրջելը, չի առաջացնում ընդունողի մոտ պաթոլոգիական երեւույթներ: Այնուամենայնիվ, հավասարակշռված փոխակերպումների և հակադարձումների կրիչների գամետների ձևավորման ժամանակ կարող են առաջանալ անհավասարակշիռ գամետներ: Ռոբերտսոնյան տրանսլոկացիան ՝ երկու ակրոցենտրիկ քրոմոսոմների տեղափոխումը, նրանց կարճ թևերի կորստով, հանգեցնում է մեկ մետակենտրոն քրոմոսոմի, քան երկու ագրոկենտրոնի: Նման փոխադրման կրիչները առողջ են, քանի որ երկու ակրոչենտրիկ քրոմոսոմների կարճ թևերի կորուստը փոխհատուցվում է մնացած 8 ակրոցենտրիկ քրոմոսոմներում նույն գեների աշխատանքով: Սեռական բջիջների հասունացման ընթացքում երկու վերադասավորված քրոմոսոմների և դրանց հոմոլոգների պատահական բաշխումը (բջիջների բաժանման ընթացքում) հանգեցնում է մի քանի տեսակի գամետների հայտնվելուն, որոնցից մի քանիսը նորմալ են, մյուսները պարունակում են քրոմոսոմների այնպիսի համադրություն, որոնք բեղմնավորման ժամանակ , տալիս է հավասարակշռված վերադասավորված կարիոտիպով զիգոտ, իսկ մյուսները բեղմնավորման ընթացքում քրոմոսոմներ են տալիս: անհավասարակշիռ զիգոտներ:

Անհավասարակշիռ քրոմոսոմների հավաքածուով (ջնջումներ, կրկնօրինակումներ, ներդիրներ) պտուղը զարգացնում է ծանր կլինիկական պաթոլոգիաներ, սովորաբար բնածին արատների բարդույթի տեսքով: Գենետիկ նյութի պակասը ավելի լուրջ արատներ է առաջացնում, քան ավելցուկ:

Կառուցվածքային շեղումները շատ ավելի հազվադեպ են տեղի ունենում de novo: Քրոմոսոմային հիվանդություն ունեցող հիվանդի ծնողները սովորաբար կարիոտիպային նորմալ են: Քրոմոսոմային հիվանդությունն այս դեպքերում առաջանում է de novo- ի ՝ գենոմային կամ քրոմոսոմային մուտացիայի ծնողներից մեկի փոխանցման արդյունքում, որը ծագել է մեկ անգամ գամետներից մեկում, կամ այդպիսի մուտացիա արդեն տեղի է ունենում զիգոտում: Սա չի բացառում այս ընտանիքի երեխաների քրոմոսոմային անոմալիաների կրկնությունը: Կան ընտանիքներ, որոնք հակված են քրոմոսոմի չբաժանման կրկնվող դեպքերին: De novo մուտացիաները գրեթե բոլոր հայտնի տրիզոմիաներն ու մոնոզոմիաներն են: Anyանկացած տիպի կառուցվածքային վերադասավորման առաջացման հիմնական մեխանիզմը պատռվածք է մեկ կամ մի քանի քրոմոսոմներում `արդյունքում առաջացող բեկորների հետագա վերամիավորմամբ:

Կիտոգենետիկ ախտորոշման կլինիկական ցուցումներ
Հետազոտության ցիտոգենետիկ մեթոդը առաջատար տեղ է զբաղեցնում լաբորատոր ախտորոշման մեթոդների շարքում բժշկական և գենետիկական խորհրդատվության և նախածննդյան ախտորոշման մեջ: Այնուամենայնիվ, պետք է խստորեն պահպանել օբյեկտիվությունը
ցուցումներ հղման հիվանդներին կարիոտիպի ուսումնասիրությանը:

Նախածննդյան ախտորոշման հիմնական ցուցումները.
քրոմոսոմային աննորմալություն նախորդ երեխայի ընտանիքում;
մեռելածին քրոմոսոմային աննորմալությամբ;
քրոմոսոմային վերադասավորումներ, քրոմոսոմային մոզաիզմ կամ սեռական քրոմոսոմի անեուպլոիդիա ծնողների մոտ;
մոր արյան շիճուկի ուսումնասիրության արդյունքները, նշելով պտղի քրոմոսոմային անոմալիաների բարձր ռիսկը (ռիսկի խումբ);
մոր տարիքը;
ուլտրաձայնային հետազոտության ընթացքում հայտնաբերված պտղի անոմալիաներ;
նախորդ ցիտոգենետիկ ուսումնասիրության ընթացքում պտղի մեջ մոզաիզմի կասկածանք;
քրոմոսոմային անկայունությամբ սինդրոմի կասկած:

Հետծննդյան ախտորոշման ժամանակ կարիոտիպի ուսումնասիրությունը խորհուրդ է տրվում իրականացնել, եթե հիվանդն ունի.
առաջնային կամ երկրորդային ամենորեա կամ վաղ menopause;
աննորմալ spermogram - azoospermia կամ ծանր oligospermia;
կլինիկորեն արտահայտված աճի (ցածր, բարձր աճ) և գլխի չափի (միկրո-, մակրոցեֆալիա) շեղումներ;
աննորմալ սեռական օրգաններ;
աննորմալ ֆենոտիպ կամ դիսմորֆիա;
բնածին արատներ;
մտավոր հետամնացություն կամ զարգացման խանգարումներ;
ջնջման / միկրոդելեկցիայի / կրկնօրինակման համախտանիշի դրսեւորումներ;
X- կապված ռեցեսիվ հիվանդություն կանանց մոտ;
քրոմոսոմային անկայունության սինդրոմների կլինիկական դրսեւորումներ;
ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո մոնիտորինգ անցկացնելիս:

Toիտոգենետիկ ուսումնասիրությունները պետք է կատարվեն ամուսնական զույգի մեջ.
նախածննդյան ախտորոշման ժամանակ հայտնաբերված պտղի քրոմոսոմային անոմալիաներով կամ քրոմոսոմների անսովոր տարբերակներով.
կրկնվող վիժումներ (3 կամ ավելի); մեռելածին, նորածնային պտղի մահ, ազդակիր պտուղը քննելու անկարողություն;
երեխան ունի քրոմոսոմային աննորմալություն կամ անսովոր քրոմոսոմային տարբերակ.
անհայտ էթիոլոգիայի անպտղություն:

Cyիտոգենետիկ ուսումնասիրության ցուցումը հիվանդի հարազատների առկայությունն է.
քրոմոսոմային վերադասավորումներ;
մտավոր հետամնացություն, ենթադրաբար քրոմոսոմային ծագմամբ;
վերարտադրողական կորուստներ, պտղի բնածին արատներ կամ անհայտ ծագման մեռելածին:

ՁԿԻ ուսումնասիրության ցուցումներ.
միկրոդելեկցիայի համախտանիշի կասկած, որի համար առկա է մոլեկուլային-ցիտոգենետիկ ախտորոշում (համապատասխան ԴՆԹ զոնդերի առկայություն);
միկրոդելեկցիայի սինդրոմի բարձր ռիսկ ՝ ըստ անամնեզական տվյալների.
որոշակի քրոմոսոմային սինդրոմի համար խճանկարներ առաջադրող կլինիկական նշաններ;
ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո պայմաններ, երբ դոնորը և ստացողը տարբեր սեռի են.
քրոմոսոմային աննորմալության կասկած ստանդարտ ցիտոգենետիկ ուսումնասիրության վրա, երբ ՁԿԻ մեթոդը կարող է օգտակար լինել հետագա
անոմալիայի բնույթի հստակեցում կամ այն ​​իրավիճակներում, երբ կան բնորոշ կլինիկական դրսեւորումներ.
գերբարձր նշիչի քրոմոսոմի առկայությունը;
թաքնված քրոմոսոմային վերադասավորման կասկած:

Metուցադրված է ձկնաբուծական մեթոդը մետաֆազերի վերլուծության մեջ.
մարկերային քրոմոսոմներով;
քրոմոսոմի վրա անհայտ ծագման լրացուցիչ նյութ;
քրոմոսոմային վերադասավորումներ;
քրոմոսոմային հատվածի կասկածելի կորուստ;
խճանկարչություն

Phaուցադրվում է ՁԿԻ մեթոդը միջֆազային միջուկների վերլուծության մեջ.
թվային քրոմոսոմային աննորմալություններով;
կրկնօրինակումներ;
բաժանումներ;
քրոմոսոմների վերադասավորումներ;
քրոմոսոմային սեռի որոշում;
գենի ուժեղացում:

Toիտոգենետիկ հետազոտության մեթոդներ:
Մետաֆազային քրոմոսոմների բնութագրական հատկությունների ուսումնասիրությունն ու նկարագրությունը հատկապես կարևոր են գործնական ցիտոգենետիկայի համար: Անհատական ​​քրոմոսոմները խմբի ներսում ճանաչվում են դիֆերենցիալ ներկման մեթոդների միջոցով: Այս մեթոդները հնարավորություն են տալիս հայտնաբերել քրոմոսոմի կառուցվածքի տարասեռությունը երկայնքով `որոշված ​​քրոմոսոմների հիմնական մոլեկուլային բաղադրիչների` ԴՆԹ-ի և սպիտակուցների բարդույթի առանձնահատկություններով: Կարիոտիպում անհատական ​​քրոմոսոմները ճանաչելու խնդիրը կարևոր է մարդկանց քրոմոսոմային հիվանդությունների ցիտոգենետիկ ախտորոշման զարգացման համար:

Toիտոգենետիկ հետազոտության մեթոդները բաժանված են ուղղակի և անուղղակի: Ուղղակի մեթոդներն օգտագործվում են այն դեպքերում, երբ անհրաժեշտ է արագ արդյունք, և հնարավոր է ձեռք բերել մարմնում բաժանվող բջիջների քրոմոսոմների պատրաստուկներ: Անուղղակի մեթոդները, որպես պարտադիր քայլ, ներառում են արհեստական ​​սննդարար միջավայրում բջիջների քիչ թե շատ երկարատև մշակումը: Կարճաժամկետ մշակումը ներառող մեթոդները (մի քանի ժամից մինչև 2-3 օր) զբաղեցնում են միջանկյալ դիրք:

Ուղղակի և անուղղակի մեթոդներով ցիտոգենետիկ հետազոտության հիմնական օբյեկտը միտոզի մետաֆազային փուլն է և մեյոզի տարբեր փուլերը: Միտոզի մետաֆազը ցիտոգենետիկ հետազոտության հիմնական առարկան է, քանի որ հենց այս փուլում են հնարավոր քրոմոսոմների ճշգրիտ նույնականացումը և դրանց անոմալիաների նույնացումը: Մեոզում գտնվող քրոմոսոմները հետազոտվում են որոշ վերադասավորումների որոշ տեսակների հայտնաբերման համար, որոնք իրենց բնույթով չեն հայտնաբերվում միտոզի մետաֆազում:

Կենսաբանական նյութ ցիտոգենետիկ ուսումնասիրությունների համար: Բջջային մշակույթի վերամշակում: Քրոմոսոմային պատրաստուկների պատրաստում
Բիոպսիայի համար մատչելի ցանկացած հյուսվածքի բջիջները կարող են օգտագործվել որպես նյութ մարդկային քրոմոսոմներ ստանալու և դրանք ուսումնասիրելու համար: Շատ հաճախ օգտագործվում են ծայրամասային արյունը, մաշկի ֆիբրոբլաստները, ոսկրածուծը, ամնիոտիկ հեղուկի բջիջները, խորիոնալ վիլլիները: Քրոմոսոմների ուսումնասիրության համար առավել մատչելի են մարդու ծայրամասային արյան լիմֆոցիտները:

Ներկայումս, գործնականում աշխարհի բոլոր լաբորատորիաներում, լիմֆոցիտների կուլտուրան բեմադրելու համար օգտագործվում է ամբողջ ծայրամասային արյուն օգտագործող մեթոդ: 1-2 մլ քանակությամբ արյուն նախապես վերցվում է խորանարդային երակից ստերիլ փորձանոթի կամ հեպարինի լուծույթով շշի մեջ: Մի սրվակում արյունը կարող է պահվել 24-48 ժամ սառնարանում `4-6 ° C ջերմաստիճանի պայմաններում: Լիմֆոցիտների կուլտուրայի պարամետրը կատարվում է հատուկ տուփի սենյակում կամ աշխատանքային սենյակում `լամինար հոսքի պահարանի տակ, ստերիլ պայմաններում: Նման պայմանները պարտադիր են արյան մշակույթի մեջ պաթոգեն բուսական աշխարհի ներդրումը կանխելու համար: Եթե ​​կա արյան կամ այլ նյութի աղտոտման կասկած, ապա մշակույթի խառնուրդին պետք է ավելացնել հակաբիոտիկներ: Մշակույթի խառնուրդով սրվակները 72 ժամով ինկուբացվում են +37 ° C ջերմաստիճանում գտնվող ջերմոստատում (ընթացքի մեջ է ակտիվ աճը և բջիջների բաժանումը): Բջջային մշակույթների մշակման և դրանցից քրոմոսոմային պատրաստուկների պատրաստման մեթոդաբանական տեխնիկայի հիմնական նպատակն է պատրաստման վրա ձեռք բերել բավարար քանակությամբ մետաֆազային թիթեղներ `քրոմոսոմների այդպիսի ցրվածքով, որի դեպքում հնարավոր է գնահատել երկարությունը, ձևը և հավաքածուի յուրաքանչյուր քրոմոսոմի այլ ձևաբանական բնութագրերը:

Բջիջների կուտակումը միտոզի մետաֆազում և պատրաստման վրա բարձրորակ թիթեղների արտադրությունը տեղի է ունենում մի շարք հաջորդական ընթացակարգերի միջոցով.
կոլխինացում - բջիջների ազդեցությունը ցիտոստատիկների կոլխիցինին կամ կոլցեմիդին, որոնք արգելափակում են միտոզը մետաֆազի փուլում.
մշակույթների հիպոթենզիա;
բջիջները ֆիքսելով մեթիլ սպիրտի և քացախաթթվի խառնուրդով.
կիրառելով բջջային կախոց ապակե սահիկով:

Բջջային կուլտուրաների կոլկինիզացումը կատարվում է ամրագրման մեկնարկից 1,5-2 ժամ առաջ: Կոլխիցին ընդունելուց հետո բջջային կուլտուրայի շշերը շարունակվում են ինկուբացվել թերմոստատում: Ինկուբացիայի ավարտին յուրաքանչյուր կոլբայից մշակութային խառնուրդը լցվում է մաքուր ցենտրիֆուգի խողովակների մեջ և ցենտրիֆուգացվում: Այնուհետև բջջային նստվածքին ավելացվում է կալիումի քլորիդի հիպոթոնիկ լուծույթ, որը տաքացվում է +37 ° C ջերմաստիճանում:

Հիպոթենզիան իրականացվում է ջերմաստիճանում `+37 ° C ջերմաստիճանում 15 րոպե: Հիպոթոնիկ KCI լուծույթը նպաստում է սլայդի վրա քրոմոսոմների ավելի լավ ցրմանը: Հիպոթենզիայից հետո բջիջները նստեցվում են ցենտրիֆուգմամբ և ամրագրվում: Ամրագրումն իրականացվում է քացախաթթվի հետ մեթիլ (կամ էթիլ) սպիրտի խառնուրդով:

Վերջնական փուլը քրոմոսոմային պատրաստուկների նախապատրաստումն է `լավ« տարածված »մետաֆազային թիթեղներ ստանալու համար` պահպանելով դրանցից յուրաքանչյուրում տեղադրված քրոմոսոմի ամբողջականությունը, ամբողջականությունը: Բջջային կախոցը կիրառվում է թաց, հովացված սլայդների վրա, որից հետո բաժակները չորանում են սենյակային ջերմաստիճանում և նշվում:

Դիֆերենցիալ քրոմոսոմների ներկման մեթոդներ
1971 թվականից ցիտոգենետիկայում լայնորեն կիրառվում են մեթոդներ, որոնք հնարավորություն են տալիս տարբեր երկարությամբ հավաքել հավաքածուի յուրաքանչյուր քրոմոսոմը տարբեր երկարությամբ: Այս մեթոդների գործնական նշանակությունը կայանում է նրանում, որ դիֆերենցիալ ներկումը հնարավորություն է տալիս նույնականացնել մարդու բոլոր քրոմոսոմները `յուրաքանչյուր քրոմոսոմի համար երկայնական գունավորման հատուկ օրինակի շնորհիվ: Հիմնական ներկից բաղկացած ցանկացած ներկ կարող է հարմար լինել ներկելու համար, քանի որ քրոմոսոմների հիմնական ներկող հիմքը ԴՆԹ-սպիտակուցային բարդույթ է: Cyիտոգենետիկ ուսումնասիրությունների պրակտիկայում առավել լայնորեն օգտագործվում են հետևյալ մեթոդները.

G- բծի մեթոդը ամենատարածված մեթոդն է `պահանջվող ռեակտիվների պարզության, հուսալիության և մատչելիության շնորհիվ: Գունավորումից հետո քրոմոսոմների յուրաքանչյուր զույգ երկարությամբ դառնում է գծավոր, տարբեր գունավորված հետերոխրոմատինի (մութ) և էվխրոմատինի (լուսավոր) հատվածների փոփոխության պատճառով, որոնք սովորաբար անվանում են G հատվածներ: Գունավորման C- մեթոդը ապահովում է քրոմոսոմների միայն որոշ շրջանների նույնականացում: Սրանք հետերոխրոմատինի շրջաններ են, որոնք տեղայնացված են 1, 9 և 16 քրոմոսոմների երկար թևերի պերիցենտրոմերային շրջաններում և Y քրոմոսոմի երկար բազկաթոռում, ինչպես նաև աքրոցենտրիկ քրոմոսոմների կարճ բազուկներում: Քրոմոսոմի պատրաստուկները ներկելու R- մեթոդը ցույց է տալիս դիֆերենցիալ հատվածայնության օրինաչափություն, որը հակադարձ է G- մեթոդին: Այս մեթոդը լավ է ներկում քրոմոսոմների հեռավոր հատվածները, ինչը շատ կարևոր է վերջնական շրջանների ներգրավմամբ փոքր վերադասավորումների նույնականացման համար: Գունավորման Q- մեթոդը ապահովում է հավաքածուի առանձին քրոմոսոմների դիֆերենցիալ լյումինեսցենտային գունավորումը, թույլ է տալիս նույնականացնել յուրաքանչյուր զույգ հոմոլոգներ և նաև որոշել Y քրոմոսոմի միջֆազային միջուկներում Y քրոմատինի մարմնի լյումինեսցիայի միջոցով:

Քրոմոսոմի վերլուծության սկզբունքները
Ուսումնասիրության պարտադիր փուլը մանրադիտակի տակ գտնվող քրոմոսոմների տեսողական վերլուծությունն է ՝ օգտագործելով հազարապատկման մեծացում (x1000) x10 ակնոցներով և x100 ընկղմամբ նպատակ: Հետազոտության համար քրոմոսոմային պատրաստուկների որակի և պիտանիության գնահատում, ինչպես նաև վերլուծության համար մետաֆազային թիթեղների ընտրություն կատարվում է ցածր խոշորացումով (x100): Հետազոտության համար ընտրեք լավ գունավոր, ամբողջական մետաֆազային թիթեղներ `քրոմոսոմների լավ ցրվածությամբ: Հետազոտողը հաշվարկում է քրոմոսոմների ընդհանուր քանակը և գնահատում յուրաքանչյուր քրոմոսոմի կառուցվածքը `համեմատելով հոմոլոգների լարվածությունը, ինչպես նաև դիտարկված օրինակը համեմատելով քրոմոսոմների ցիտոգենետիկ քարտեզների (սխեմաների) հետ:

Պատկերների վերլուծության համար համակարգչային համակարգերի օգտագործումը մեծապես նպաստում է ցիտոգենետիկի առաջադրանքին, բարելավում է նրա աշխատանքի որակը և հնարավորություն է տալիս հետազոտության արդյունքների արագ և հեշտ փաստաթղթավորման համար: Աշխատանքի բարձր որակ ապահովելու համար խորհուրդ է տրվում, որ յուրաքանչյուր նմուշի ցիտոգենետիկ ուսումնասիրությանը մասնակցեն երկու մասնագետներ: Ուսումնասիրությունը հաստատող փաստաթուղթն այն արձանագրությունն է, որը նշում է սկանավորված բջիջների կոորդինատները, դրանցում քրոմոսոմների քանակը, հայտնաբերված վերադասավորումները, կարիոտիպի բանաձևը և եզրակացությունը, ինչպես նաև հիվանդի ազգանունը, ամսաթիվը և համարը: ուսումնասիրությունը, ուսումնասիրությունը կատարած բժշկի (բժիշկների) ազգանունը և ստորագրությունը ... Քրոմոսոմների սլայդներն ու պատկերները պետք է պահվեն հետագա վերանայման համար:

ՔԻՐՈՄՈՍՈՄԱՅԻՆ ԱՆԿԱՆՈՆՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ՆԿԱՐԱԳՐՄԱՆ ՀԻՄՆԱԿԱՆ ԿԱՆՈՆՆԵՐԸ ՝ CԻՏՈԳԵՆԵՏԻԿ ԱՆՎԱՆՈՒՄԻ ՄԻATIONԱԳԱՅԻՆ ՀԱՄԱԿԱՐԳԻ
Կարիոտիպի բանաձևի ձայնագրումը պետք է իրականացվի մարդու ցիտոգենետիկ անվանացանկի միջազգային համակարգի գործող տարբերակին համապատասխան: Նոմենկլատուրայի կիրառման ասպեկտները, որոնք առավել հաճախ հանդիպում են կլինիկական ցիտոգենետիկ պրակտիկայում, քննարկվում են ստորև:

Քրոմոսոմների քանակը և ձևաբանությունը.
Կարիոտիպում քրոմոսոմները բաժանվում են յոթ հեշտությամբ տարբերվող խմբերի (A-G) ՝ ըստ իրենց չափի և ցենտրոմերային դիրքի: Ավտոզոմները 1-ից 22-ի քրոմոսոմներն են, սեռական քրոմոսոմները ՝ X և Y:
A խումբ (1-3) - խոշոր մետակենտրոն քրոմոսոմներ, որոնք միմյանցից կարելի է տարբերակել ցենտրոմերի չափերով և դիրքով:
B խումբ (4-5) - խոշոր ենթամետրային կենտրոնացված քրոմոսոմներ:
C խումբ (6-12, X) - միջին չափի metacentric և submetacentric քրոմոսոմներ: X քրոմոսոմը այս խմբի ամենամեծ քրոմոսոմներից մեկն է:
D խումբ (13-15) - արբանյակներով միջին չափի ակրոցենտրիկ քրոմոսոմներ:
E խումբ (16-18) - համեմատաբար փոքր մետակենտրոն և ենթամետրային կենտրոնացված քրոմոսոմներ:
F խումբ (19-20) - փոքր մետակենտրոն քրոմոսոմներ:
G խումբ (21-22, Y) - արբանյակներով փոքր ակրոցենտրիկ քրոմոսոմներ: Y քրոմոսոմը չունի արբանյակներ:

Յուրաքանչյուր քրոմոսոմ բաղկացած է շերտերի շարունակական շարքից, որոնք տեղակայված են քրոմոսոմի թևերի երկարության վրա ՝ խիստ սահմանափակ տարածքներում (տարածքներում): Քրոմոսոմային շրջանները հատուկ են յուրաքանչյուր քրոմոսոմին և անհրաժեշտ են դրանց նույնականացման համար: Շերտերն ու շրջանները համարակալված են ցենտրոմերից մինչև տելոմեր յուրաքանչյուր թևի երկայնքով: Մարզերը քրոմոսոմի հատվածներ են, որոնք տեղակայված են հարակից երկու շերտերի միջեւ: Քրոմոսոմների կարճ և երկար թևերը նշանակելու համար օգտագործվում են հետևյալ խորհրդանիշները. P - կարճ թև և q - երկար բազուկ: Centromere- ը (sep) նշանակված է 10 խորհրդանիշով, կարճ arm- ին հարակից centromere- ի մասը p10 է, երկար arm- ին `q10: Կենտրոնոմերերին ամենամոտ գտնվող տարածքը նշանակվում է 1, հաջորդ տարածքը `2 և այլն:

Քրոմոսոմները նշանակելու համար օգտագործվում են քառանիշ խորհրդանիշներ.
1-ին նիշ - քրոմոսոմի համար;
2-րդ նիշ (p կամ q) - քրոմոսոմի թև;
3-րդ նիշ - շրջանի (կայք) համարը;
4-րդ նիշը գոտու թիվն է այս տարածքում:

Օրինակ, 1p31 գրառումը ցույց է տալիս 1-ին քրոմոսոմը, նրա կարճ թևը, 3-րդ շրջանը, 1-ին գոտին: Եթե գոտին բաժանվում է ենթաշղթաների, գծի նշանակումից հետո դրվում է կետ, ապա գրվում է յուրաքանչյուր ենթաշերտի թիվը: Ենթաշղթաները, ինչպես նաև ձողերը համարակալված են կենտրոնոմերարից դեպի տելոմեր ուղղությամբ: Օրինակ ՝ 1p31 տիրույթում առանձնացվում են երեք ենթաշերտեր ՝ 1p31.1, 1p31.2 և 1p31.3, որոնցից 1p31.1 ենթաշերտը մոտ է կենտրոնոմերարին, իսկ 1p31.3 ենթաշերտը հեռավոր է: Եթե ​​ենթաշղթաները հետագայում բաժանվում են մասերի, ապա դրանք համարակալվում են առանց կետադրությունների: Օրինակ, 1p31.1 ենթաշերտը բաժանված է 1p31.11,1p31.12- ի և այլն:

ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ՍԿINԲՈՒՆՔՆԵՐԸ Սովորական և անոմալ կարիոտիպը նկարագրելու համար
Կարիոտիպի նկարագրության մեջ առաջին կետում նշվում է քրոմոսոմների ընդհանուր քանակը, ներառյալ սեռական քրոմոսոմները: Առաջին թիվը ստորակետով առանձնացվում է մուտքի մնացած մասից, ապա գրանցվում են սեռական քրոմոսոմները: Ավտոզոմները նշանակվում են միայն աննորմալությունների դեպքում:

Նորմալ մարդու կարիոտիպն ունի այսպիսի տեսք.
46, XX - նորմալ կանացի կարիոտիպ;
46, XY - նորմալ արական կարիոտիպ:

Քրոմոսոմային անոմալիաներում նախ սեռական քրոմոսոմի աննորմալությունները գրանցվում են, որին հաջորդում են աուտոզոմային անոմալիաները `թվերի աճման կարգով և անկախ աննորմալության տեսակից: Յուրաքանչյուր անոմալիա առանձնացրեք ստորակետով: Նամակների նշանակումներն օգտագործվում են կառուցվածքային վերադասավորված քրոմոսոմները նկարագրելու համար: Վերադասավորմանը մասնակցող քրոմոսոմը փակագծերում գրված է վերադասավորման տեսակը նշող խորհրդանիշից հետո, օրինակ `inv (2), del (4), r (18): Եթե ​​վերադասավորմանը մասնակցում են երկու կամ ավելի քրոմոսոմներ, դրանցից յուրաքանչյուրի համարի նշումների արանքում տեղադրվում է ստորակետ (;):

(+) Կամ (-) նշանները տեղադրվում են քրոմոսոմի առջև `աննորմալություն նշելու համար` նշելով լրացուցիչ կամ բացակայող քրոմոսոմը (նորմալ կամ աննորմալ), օրինակ `+ 21, -7, + der (2): Դրանք օգտագործվում են նաև նշանի (p կամ q) հետո քրոմոսոմի թևի երկարության նվազման կամ ավելացման համար: այդ նպատակով վերը նշված նշանները կարող են օգտագործվել միայն տեքստի մեջ, բայց ոչ կարիոտիպի նկարագրության մեջ, օրինակ ՝ 4p +, 5q-: Հետերոխրոմատիկ հատվածների, արբանյակների և արբանյակների չափերը նկարագրելիս նշանը (+) (ավելացում) կամ (-) (նվազում) տեղադրվում է համապատասխան խորհրդանիշի նշանակումից անմիջապես հետո, օրինակ ՝ 16qh +, 21ps +, 22pstk +: Բազմապատկման նշանը (x) օգտագործվում է վերադասավորված քրոմոսոմների բազմաթիվ օրինակներ նկարագրելու համար, բայց այն չի կարող օգտագործվել նորմալ քրոմոսոմների բազմակի օրինակների նկարագրման համար, օրինակ ՝ 46, XX, del (6) (q13q23) x2: Անոմալիաների այլընտրանքային մեկնաբանությունները նշելու համար օգտագործվում է (կամ) խորհրդանիշը, օրինակ `46, XX, del (8) (q21.1) կամ i (8) (p10):

Տարբեր կլոնների կարիոտիպերը բաժանվում են առաջի կտրվածքով (/): Քարիոտիպի նկարագրությունից հետո տեղադրվում են քառակուսի փակագծեր ՝ տվյալ կլոնում բջիջների բացարձակ քանակը նշելու համար: Տարբեր կլոնների առաջացման պատճառը նշելու համար օգտագործվում են mos (մոզաիզմ - բջջային գծեր առաջացել են նույն zygote- ից) և chi (chimera - տարբեր zygotes- ից բջջային գծեր) խորհրդանիշները, որոնք տրված են նախքան նկարագրությունը կարիոտիպ Կարիոտիպերը ցուցակագրելիս նորմալ դիպլոիդ կլոնը միշտ նշվում է վերջին, օրինակ ՝ mos47, XY, + 21/46, XY; mos47, XXY / 46, XY:

Եթե ​​կան մի քանի անոմալ կլոններ, ձայնագրությունն իրականացվում է դրանց չափը մեծացնելու կարգով. Առաջինն առավել հաճախ հանդիպում է, ապա նվազման կարգով: Ամենավերջինը սովորական կլոնն է, օրինակ ՝ mos45, X / 47, XXX / 46, XX: Նմանատիպ նշում օգտագործվում է կարիոտիպում `երկու նորմալ կլոններով, օրինակ` chi46, XX / 46, XY: Եթե ​​կարիոտիպում կան երկու աննորմալ կլոններ, որոնցից մեկն ունի թվային անոմալիա, իսկ մյուսը ՝ կառուցվածքային փոփոխություն, ապա նախ գրանցվում է թվային անոմալիայով կլոնը: Օրինակ ՝ 45, X / 46, X, i (X) (q10):

Երբ երկու կլոններն էլ ունեն թվային աննորմալություններ, նախ գրանցվում է ավելի ցածր սերիական համարով ավտոզոմ ունեցող կլոնը, օրինակ ՝ 47, XX, + 8/47, XX, + 21; սեռական քրոմոսոմի աննորմալություններով կլոնը միշտ առաջին տեղում է դրվում, օրինակ `47, XXX / 47, XX, + 21:

Այն փաստը, որ կարիոտիպը haploid կամ polyploid է, կերևա քրոմոսոմների քանակից և հետագա անվանումներից, օրինակ ՝ 69, XXY: Բոլոր փոփոխված քրոմոսոմները պետք է պիտակավորված լինեն համապատասխան փլոիդիայի մակարդակի համեմատ, օրինակ `70, XXY, + 21:

Աննորմալ քրոմոսոմի մայրական կամ հայրական ծագումը նշվում է համապատասխանաբար mat և pat նշաններով ՝ նկարագրված անոմալիայից հետո, օրինակ ՝ 46, XX, t (5; 6) (q34; q23) mat, inv (14) ( q12q31) pat; 46, XX, t (5; 6) (q34; q23) mat, inv (14) (q12q31) mat. Եթե ​​հայտնի է, որ տրված անոմալիայի համեմատ ծնողների քրոմոսոմները նորմալ են, ապա այն համարվում է նոր և նշվում է denovo (dn) խորհրդանիշով, օրինակ ՝ 46, XY, t (5; 6) ( q34; q23) mat, inv (14) (q12q31) dn.

Թվային քրոմոսոմի աննորմալությունների նկարագրություն.
(+) Կամ (-) նշանն օգտագործվում է թվային անոմալիաները նկարագրելիս լրացուցիչ քրոմոսոմի կորուստը կամ ձեռքբերումը ցույց տալու համար:
47, XX, + 21 - կարիոտիպ ՝ տրիզոմիայով 21:
48, XX, + 13, + 21 - կարիոտիպ `տրիզոմիայով 13-ով և տրիզոմիայով 21:
45, XX, -22 - կարիոտիպ մոնոզոմիայով 22:
46, XX, + 8, -21 - կարիոտիպ `տրիզոմիայով 8-ով և 21-ով միատարրությամբ:
Այս կանոնից բացառություն են կազմում սեռական քրոմոսոմների սահմանադրական շեղումները, որոնք արձանագրվում են առանց (+) և (-) նշանների օգտագործման:
45, X - կարիոտիպ `մեկ X քրոմոսոմով (Շերեշևսկի-Թյորների համախտանիշ):
47, XXY - կարիոտիպ `երկու X քրոմոսոմով և մեկ Y քրոմոսոմով (Klinefelter սինդրոմ):
47, XXX - կարիոտիպ `երեք X քրոմոսոմներով:
47, XYY - կարիոտիպ `մեկ X քրոմոսոմով և երկու Y քրոմոսոմով:
48, XXXY - կարիոտիպ `երեք X քրոմոսոմով և մեկ Y քրոմոսոմով:

Կառուցվածքային քրոմոսոմի աննորմալությունների նկարագրություն
Կառուցվածքային փոփոխությունների նկարագրության մեջ օգտագործվում են ինչպես կարճ, այնպես էլ մանրամասն ձայնագրման համակարգեր: Կարճ համակարգը օգտագործելիս նշվում է միայն քրոմոսոմային վերադասավորման տեսակը և ճեղքման կետերը: Արձանագրվում է քրոմոսոմային աննորմալության տեսակը, աննորմալության մեջ ներգրավված քրոմոսոմը և փակագծերում ընդմիջման կետերը: Համառոտ համակարգը հնարավորություն չի տալիս միանշանակ նկարագրել բարդ քրոմոսոմային վերադասավորումները, որոնք երբեմն բացահայտվում են ուռուցքային կարիոտիպերի վերլուծության մեջ:

Կառուցվածքային փոփոխությունների համառոտ նշանակման համակարգ
Եթե ​​երկու թևերը մասնակցում են միևնույն քրոմոսոմի երկու ընդմիջումներից բխող վերադասավորմանը, ապա կարճ թևի ճեղքի կետը գրանցվում է երկար թևի ճեղքի կետի դիմաց ՝ 46, XX, inv (2) (p21q31): Երբ երկու խզման կետերը գտնվում են մեկ քրոմոսոմի թևում, առաջինը նշվում է ցենտրոմերին մոտ գտնվող ճեղքման կետը ՝ 46, XX, inv (2) (p13p23): Այն դեպքում, երբ վերադասավորմանը մասնակցում են երկու քրոմոսոմներ, նախ նշվում է կամ ավելի ցածր շարքային քրոմոսոմը կամ սեռական քրոմոսոմը. 46, XY, t (12; 16) (q13; p11.1); 46, X, t (X; 18) (p11.11; q11.11):

Կանոնից բացառություն են կազմում երեք բեկման կետերով վերադասավորումները, երբ մեկ քրոմոսոմի բեկոր տեղադրվում է մեկ այլ քրոմոսոմի շրջանում: Այս դեպքում առաջինը ստացվում է ստացող քրոմոսոմը, իսկ դոնոր քրոմոսոմը ՝ վերջինը, նույնիսկ եթե դա սեռական քրոմոսոմ է կամ ավելի ցածր սերիական համար ունեցող քրոմոսոմ ՝ 46, X, ins (5; X) (p14; q21q25); 46, XY, ներ (5; 2) (p14; q22q32): Եթե ​​վերադասավորումը ազդում է մեկ քրոմոսոմի վրա, նախ նշվում են այն հատվածի ճեղքման կետերը, որտեղ տեղադրվել է ներդիրը: Ուղղակի ներմուծման դեպքում նախ գրառվում է ցենտոմերերին մոտ գտնվող տեղադրված բեկորի ճեղքման կետը, այնուհետև ՝ հեռավոր հեռավորության կետը: Հակադարձված ներդիրով ճիշտ է հակառակը:

Նշելու համար, որ տրանսլոկացիաները ներգրավված են երեք տարբեր քրոմոսոմների վրա, առաջին հերթին նշվում են սեռական քրոմոսոմը կամ ստորին շարքային քրոմոսոմը, ապա առաջին քրոմոսոմից հատվածը ստացած քրոմոսոմը և, վերջապես, բեկորը տված քրոմոսոմը: առաջին քրոմոսոմը: 46, XX, t (9; 22; 17) (q34; q11.2; q22) - 9-րդ քրոմոսոմի բեկոր, որը համապատասխանում է 9q34 հեռավոր շրջանին, տեղափոխվել է 22-րդ քրոմոսոմ, 22q11.2 հատված 22 22q11 .2 հեռավոր հատվածին համապատասխանող 22 քրոմոսոմը տեղափոխվում է 17q22 հատվածի 17-րդ քրոմոսոմ, իսկ 17 քրոմոսոմի մի հատվածը, որը համապատասխանում է 17q22 հեռավոր տարածքին, տեղափոխվում է 9 քրոմոսոմ, 9q34 հատվածում:

Կառուցվածքային փոփոխությունների նշանակման մանրամասն համակարգ: Նշման մանրամասն համակարգին համապատասխան, քրոմոսոմների կառուցվածքային վերադասավորումները որոշվում են դրանցում առկա գոտիների կազմով: Համառոտ համակարգում օգտագործված բոլոր նշանակումները պահպանվում են մանրամասն համակարգում: Այնուամենայնիվ, մանրամասն համակարգում տրվում է վերադասավորված քրոմոսոմներում գոտիների կազմի մանրամասն նկարագրություն `լրացուցիչ խորհրդանիշների օգտագործմամբ: Երկու կետը (:) նշանակում է ընդմիջման կետ, իսկ կրկնակի կետը (: :) նշանակում է ընդմիջում, որին հաջորդում է վերամիավորումը: Սլաքը (->) ցույց է տալիս քրոմոսոմի բեկորների տեղափոխման ուղղությունը: Քրոմոսոմի թևերի ծայրերը նշվում են ter (տերմինալ) խորհրդանիշով, pter կամ qter նշանակում են համապատասխանաբար կարճ կամ երկար թևի վերջ: Sep խորհրդանիշը օգտագործվում է centromere նշելու համար:

Քրոմոսոմային վերադասավորումների տեսակները
Անհայտ ծագման լրացուցիչ նյութ: Ավելացման խորհրդանիշը (լատ. Additio - լրացում) օգտագործվում է անհայտ ծագման լրացուցիչ նյութը ցույց տալու համար ՝ կցված քրոմոսոմային շրջանին կամ գոտուն: Տերմինալային շրջանին կցված լրացուցիչ նյութը կհանգեցնի քրոմոսոմի թեւի երկարության ավելացմանը: Երկու ձեռքերում անհայտ ծագման լրացուցիչ նյութերով քրոմոսոմները նկարագրելիս der նշանը դրվում է քրոմոսոմի համարի դիմաց: Եթե ​​անհայտ լրացուցիչ նյութը տեղադրվում է քրոմոսոմի թևի մեջ, նկարագրության համար օգտագործվում են ներ և (?) Խորհրդանիշները:

Deնջումներ Del խորհրդանիշը օգտագործվում է տերմինալ (տերմինալ) և միջանկյալ ջնջումները նշելու համար.
46, XX, դել (5) (q13)
46, XX, դել (5) (pter-> q13 :)
Նշանը (:) նշանակում է, որ ընդմիջումը տեղի է ունեցել 5q13 տիրույթում, արդյունքում 5-րդ քրոմոսոմը բաղկացած է կարճ թևից և երկար թևի մի մասից, որը պարփակված է ցենտրոմերի և 5q13 հատվածի միջև:
46, XX, դել (5) (q13q33)
46, XX, դել (5) (pter-> q13 :: q33-> qter)
Նշանը (: :) նշանակում է քրոմոսոմի 5-ի երկար թեւի 5ql3 և 5q33 նվագախմբերի ընդմիջում և վերամիավորում: Այս գոտիների միջև քրոմոսոմի հատվածը ջնջվում է:

Ածանցյալ կամ ածանցյալ քրոմոսոմները (der) քրոմոսոմներ են, որոնք առաջացել են երկու կամ ավելի քրոմոսոմների վրա ազդող վերադասավորումների արդյունքում, ինչպես նաև մեկ քրոմոսոմի ներսում բազմաթիվ վերադասավորումների արդյունքում: Ածանցյալ քրոմոսոմի քանակը համապատասխանում է անձեռնմխելի քրոմոսոմի թվին, որն ունի նույն ցենտրոմերը, ինչ ածանցյալ քրոմոսոմը.
46, XY, der (9) del (9) (p12) del (9) (q31)
46, XY, դեր (9) (: p12-> q31 :)
Ածանցյալ 9-րդ քրոմոսոմը երկու վերջնական ջնջումների արդյունք է, որոնք տեղի են ունենում կարճ և երկար թևերում, համապատասխանաբար 9p12 և 9q31 գոտիների ճեղքման կետերով:
46, XX, դեր (5) ավելացնել (5) (էջ 15.1) դել (5) (q13)
46, XX, դեր (5) (? :: p15.1- "q13 :)
5 ածանցյալ 5-րդ քրոմոսոմը, 5p15.1 տիրույթին կցված անհայտ ծագման լրացուցիչ նյութով և 5q13 տիրույթից հեռավոր երկար ձեռքի վերջնական ջնջմամբ:

Dicentric քրոմոսոմներ: Դիետայի խորհրդանիշն օգտագործվում է դիցենտրիկ քրոմոսոմները նկարագրելու համար: Dicentric քրոմոսոմը փոխարինում է մեկ կամ երկու նորմալ քրոմոսոմներին: Այսպիսով, կարիք չկա նշելու բացակայող նորմալ քրոմոսոմները:
45, XX, դիկ (13; 13) (q14; q32)
45, XX, dic (13; 13) (13 Chapter-> 13ql4 :: 13q32- "13 գլուխ)
Կոտրումը և վերամիավորումը տեղի է ունեցել 13ql4 և 13q32 տիրույթներում ՝ երկու համասեռ 13 քրոմոսոմների վրա, ինչի արդյունքում ձեւավորվել է դիսցենտրիկ քրոմոսոմ:

Կրկնօրինակումներ Կրկնօրինակումները նշվում են կրկնօրինակման խորհրդանիշով. դրանք կարող են լինել ուղիղ և շրջված:
46, XX, dup (1) (q22q25)
46, XX, dup (1) (pter-> q25 :: q22-> qter)
Lq22 և lq25 տիրույթների միջև հատվածի ուղղակի կրկնօրինակում:
46, XY, dup (1) (q25q22)
46, XY, dup (1) (pter-> q25 :: q25-> q22 :: q25-> qter) կամ (pter-> q22 :: q25- "q22 :: q22-> qter)
Lq22 և lq25 տիրույթների միջև հատվածի շրջված կրկնօրինակումը: Պետք է նշել, որ միայն մանրամասն համակարգը հնարավորություն է տալիս նկարագրել շրջված կրկնօրինակումը:

Հակադարձումներ: Ինվ-ի խորհրդանիշն օգտագործվում է պարա- և պերսիկենտրոն շրջադարձերը նկարագրելու համար:
46, XX, inv (3) (q21q26.2)
46, XX, inv (3) (pter-> q21 :: q26.2-> q21 :: q26.2-> qter)
Paracentric inversion, որի ընթացքում պատռում և վերամիավորում տեղի է ունեցել 3 քրոմոսոմի երկար թևի 3q21 և 3q26.2 գոտիներում:
46, XY, inv (3) (p13q21)
46, XY, inv (3) (pter- "pl3 :: q21-> p13 :: q21-> qter)
Պերցենտրիկ շրջադարձություն, որի ընթացքում տեղի է ունեցել խզվածք և վերամիավորում կարճ թևի 3p13 գոտու և 3-րդ քրոմոսոմի երկար թևի 3q21 գոտու միջև: Այս գոտիների միջև ընկած հատվածը, ներառյալ ցենտրոմերը, շրջվում է 180 ° -ով:

Ներդիրներ Ins նշանն օգտագործվում է ուղղակի կամ շրջված ներդիրը նշելու համար: Տեղադրումը համարվում է ուղիղ, երբ տեղադրման շրջանի պրոքսիմալ վերջը գտնվում է մոտակա դիրքում ՝ համեմատած իր երկրորդ վերջի հետ: Հակադարձված ներդիրը տեղադրում է տեղադրման կայքի մոտալ վերջը հեռավոր դիրքում: Տեղադրման տեսակը (ուղղակի կամ շրջված) կարող է նշվել նաև համապատասխանաբար dir- ով և inv- ով:
46, XX, ներ (2) (pl3q21q31)
46, XX, ներ (2) (pter-> p13 :: q31-> q21 :: pl3- "q21 :: q31-qter)
Ուղղակի ներմուծումը, այսինքն ՝ դիրքը (2) (p13q21q31), տեղի է ունեցել երկար թևի 2q21 և 2q31 հատվածների և քրոմոսոմի 2-րդ կարճ թևի 2p13 հատվածի միջև: Երկար թևի քրոմոսոմի հատվածը 2q21 և 2q31 հատվածների միջև տեղադրված է կարճ թև 2p13 հատվածի շրջանում: Նոր դիրքում 2q21 հատվածը մնում է ավելի մոտ կենտրոնամետրին, քան 2q31 հատվածը:
46, XY, ներ (2) (pl3q31q21)
46, XY, ներ (2) (pterH> pl3 :: q21-> q31 :: pl3-> q21 :: q31- "qter)
Այս դեպքում ներմուծված շրջանը շրջվում է, այսինքն `inv ins (2) (p13q31q21): Ներդիրում 2q21 հատվածը հեռու է ցենտրոմերից, քան 2q31 հատվածը: Այսպիսով, սեգմենտների դիրքը կենտրոնոմերարի հետ կապված փոխվել է:

Իզոխրոմոսոմներ: I խորհրդանիշը օգտագործվում է իզոխրոմոսոմները նկարագրելու համար, որոնք երկու նույնական թևերից կազմված քրոմոսոմներ են: Իզոխրոմոսոմների ճեղքման կետերը տեղայնացված են p10 և q10 ցենտրոմերային շրջաններում:
46, XX, ես (17) (q10)
46, XX, i (17) (qter- "q10 :: q10 -> qter)
Իզոխրոմոսոմը 17-րդ քրոմոսոմի երկար թևի երկայնքով և ճեղքման կետը նշված են 17q10- ում: Կարիոտիպն ունի մեկ նորմալ քրոմոսոմ և մեկ վերադասավորված 17 քրոմոսոմ:
46, X, i (X) (q10)
46, X, i (X) (qter- "q10 :: q10-> qter)
Երկար թեւի երկայնքով մեկ նորմալ X քրոմոսոմ և X իզոխրոմոսոմ:

Փխրուն տեղերը (fra) կարող են արտահայտվել որպես նորմալ պոլիմորֆիզմ և կարող են կապված լինել ժառանգական հիվանդությունների կամ ֆենոտիպային շեղումների հետ:
46, X, fra (X) (q27.3)
Իգական կարիոտիպի X քրոմոսոմներից մեկի Xq27.3 ենթաշղթայի փխրուն շրջան:
46, Y, fra (X) (q27.3)
Արական կարիոտիպի X քրոմոսոմի Xq27.3 ենթաշղթայի փխրուն շրջան:

Մարկերային քրոմոսոմը (պիտակ) կառուցվածքայինորեն փոփոխված քրոմոսոմ է, որի որևէ մաս հնարավոր չէ ճանաչել: Եթե ​​հայտնաբերվում է աննորմալ քրոմոսոմի որևէ մաս, այն նկարագրվում է որպես ստացված քրոմոսոմ (դեր): Կարիոտիպը նկարագրելիս mar նշանի դիմաց դրվում է (+) նշան:
47, XX, + մար
Մեկ լրացուցիչ մարկերային քրոմոսոմ:
48, X, t (X; 18) (p11.2; q11.2) + 2mar
Երկու մարկերային քրոմոսոմ `ի լրումն t (X; 18) տեղափոխման:

Օղակաձեւ քրոմոսոմները նշվում են r խորհրդանիշով, դրանք կարող են բաղկացած լինել մեկ կամ մի քանի քրոմոսոմներից:
46, XX, r (7) (p22q36)
46, XX, r (7) (:: p22-> q36: :)
Ruեղք և վերամիավորում տեղի ունեցավ 7p22 և 7q36 հատվածներում `այս ճեղքման կետերից հեռավոր հեռավոր քրոմոսոմային շրջանների կորստով:
Եթե ​​օղակաձեւ քրոմոսոմի ցենտրոմերը անհայտ է, բայց հայտնի են օղակում պարունակվող քրոմոսոմների հատվածները, օղակաձեւ քրոմոսոմները սահմանվում են որպես ածանցյալներ (der):
46, XX, դեր (1) r (1; 3) (p36.1q23; q21q27)
46, XX, դեր (1) (:: lp36.1-> 1q23 :: 3q21-> 3q27: :)

Տեղափոխումներ: Փոխադարձ տեղափոխություններ
Տեղափոխությունները (t) նկարագրելու համար օգտագործվում են նույն սկզբունքներն ու կանոնները, ինչ մյուս քրոմոսոմային վերադասավորությունները նկարագրելու համար: Հոմոլոգ քրոմոսոմները տարբերակելու համար հոմոլոգներից մեկը կարելի է ընդգծել մեկ ընդգծումով (_):
46, XY, t (2; 5) (q21; q31)
46, XY, t (2; 5) (2 Chapter2q21 :: 5q31-> 5qter; 5 գլուխ 5q31 :: 2q21-> 2qter)
Բաժանումն ու վերամիավորումը տեղի են ունեցել 2q21 և 5q31 հատվածներում: Քրոմոսոմները փոխանակել են այս հատվածներից հեռավոր շրջաններ: Նախ նշվում է ավելի ցածր սերիական համարով քրոմոսոմը:
46, X, t (X; 13) (q27; ql2)
46, X, t (X; 13) (Xpter-> Xq27 :: 13ql2-> 13qter; 13 Chapter-> 3q 12 :: Xq27-> Xqter)
Բաժանումն ու վերամիավորումը տեղի են ունեցել Xq27 և 13q12 հատվածներում: Այս կայքերից հեռավոր հատվածները հետադարձվեցին: Քանի որ սեռական քրոմոսոմը ներգրավված է տեղափոխման մեջ, այն նախ արձանագրվում է: Նշենք, որ ճիշտ նշումը հետևյալն է. 46, X, t (X; 13), այլ ոչ 46, XX, t (X; 13):
46, t (X; Y) (q22; q1, 1.2)
46, t (X; Y) (Xpter-> Xq22 :: Yq11.2-> Yqter; Ypter-> Yq11.2 :: Xq22-> Xqter)
Xq22 և Yq11 ճեղքման կետերով X և Y քրոմոսոմների փոխադարձ տեղափոխում: 2.
Տեղափոխումները, որոնք ներառում են ամբողջական քրոմոսոմային բազուկներ, կարող են գրանցվել `ցույց տալով p10 և q10 կենտրոնամետրային շրջանների ճեղքի կետերը: Հավասարակշռված տեղափոխումների ժամանակ սեռական քրոմոսոմում կամ ցածր սերիական համարով քրոմոսոմում ընդմիջման կետը նշանակվում է p10:
46, XY, t (4; 3) (p10; q10)
46, XY, t (1; 3) (lpteMlpl0 :: 3ql0-> 3qter; 3 գլուխ-> 3p40 :: 4q40-> 4qter)
Ամբողջ քրոմոսոմի թևերի փոխադարձ տեղափոխումը, որում 1-ին քրոմոսոմի կարճ թևերը միանում են ցենտոմերերին 3-րդ քրոմոսոմի երկար ձեռքերով, իսկ 1-ին քրոմոսոմի երկար ձեռքերը միանում են 3-րդ քրոմոսոմի կարճ ձեռքերին:
Ամբողջ քրոմոսոմային թևերի անհավասարակշիռ տեղափոխման դեպքում վերադասավորված քրոմոսոմը նշանակվում է որպես ածանցյալ (դեր) և փոխարինում երկու նորմալ քրոմոսոմներին:
45, XX, դեր (1; 3) (p10; q10)
45, XX, դեր (1; 3) (1 գլուխ-> 1p10 :: 3q10-> 3qter)

Ածանցյալ քրոմոսոմ, որը բաղկացած է 1 քրոմոսոմի կարճ թևից և քրոմոսոմի 3 երկար թևից: Բացակայող 1 և 3 քրոմոսոմները պիտակավորված չեն, քանի որ դրանք փոխարինվել են ածանցյալ քրոմոսոմով: Այսպիսով, կարիոտիպը պարունակում է մեկ նորմալ քրոմոսոմ 1, մեկ նորմալ քրոմոսոմ 3 և ածանցյալ քրոմոսոմ դեր (l; 3):

Robertsonian translocations
Սա տեղափոխման հատուկ տեսակ է, որը առաջանում է 13-15 և 21-22 ագրեսցենտրիկ քրոմոսոմների երկար թևերի ցենտրիալ միաձուլման հետ `այս քրոմոսոմների կարճ թևերի միաժամանակյա կորստով: Ամբողջ ուսերի ներգրավմամբ անհավասարակշիռ տեղափոխությունները նկարագրելու սկզբունքները կիրառելի են նաև Ռոբերտսոնյան տեղաշարժերը նկարագրելու համար (խորհրդանիշ) (der): Ռոբի խորհրդանիշը կարող է օգտագործվել նաև նկարագրելու համար այս տեղափոխությունները, բայց այն չի կարող օգտագործվել նկարագրված ձեռք բերված անոմալիաները նկարագրելու համար: Տեղափոխման մեջ ներգրավված քրոմոսոմների ընդմիջման կետերը նշված են q10 շրջաններում:
45, XX, դեր (13; 21) (q10; q10)
45, XX, թալան (13; 21) (q10; q10)

Ընդմիջումը և վերամիավորումը տեղի է ունեցել 13-րդ և 21-րդ քրոմոսոմների ցենտրոմերային շրջանների 13q10 և 21q10 հատվածներում: Ստացված քրոմոսոմը փոխարինել է մեկ քրոմոսոմ 13-ին և մեկ քրոմոսոմին 21: Անհրաժեշտ է նշել բացակայող քրոմոսոմները: Կարիոտիպը պարունակում է մեկ նորմալ քրոմոսոմ 13, մեկ նորմալ քրոմոսոմ 21 և դեր (13; 21): Անհավասարակշռությունը տեղի է ունենում 13-րդ և 21-րդ քրոմոսոմների կարճ թևերի կորստի պատճառով:

ԳԼՈՒԽ 5 ԿԱ ORՄԱԿԵՐՊՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԲԵՐՈՒՄԸ

ԳԼՈՒԽ 5 ԿԱ ORՄԱԿԵՐՊՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԲԵՐՈՒՄԸ

ընդհանուր տվյալներ

Օրգանիզմի փոփոխականությունը նրա գենոմի փոփոխականությունն է, որը որոշում է մարդու գենոտիպային և ֆենոտիպային տարբերությունները և առաջացնում նրա գենոտիպերի և ֆենոտիպերի էվոլյուցիոն բազմազանություն (տե՛ս Գլուխներ 2 և 3):

Սաղմի, սաղմի, պտղի ներարգանդային զարգացումը, մարդու մարմնի հետագա հետծննդյան զարգացումը (մանկություն, մանկություն, պատանեկություն, դեռահասություն, չափահասություն, ծերացում և մահ) իրականացվում են օնտոգենեզի գենետիկ ծրագրի համաձայն, որը ձևավորվել է միաձուլման մեջ: մայրական և հայրական գենոմներ (տե՛ս 2-րդ և 12-րդ գլուխները):

Օնտոգենեզի ընթացքում անհատի օրգանիզմի գենոմը և դրանում կոդավորված տեղեկատվությունը շրջակա միջավայրի գործոնների ազդեցության տակ ենթարկվում են շարունակական վերափոխումների: Գենոմի փոփոխությունները կարող են փոխանցվել սերնդից սերունդ ՝ առաջացնելով սերնդի օրգանիզմի հատկությունների և ֆենոտիպի փոփոխականություն:

XX դարի սկզբին: Գերմանացի կենդանաբան Վ. Հաքերը պարզեց գենետիկայի ուղղությունը, որը նվիրված էր գենոտիպերի և ֆենոտիպերի կապերի և փոխհարաբերությունների ուսումնասիրությանը և դրանց փոփոխականության վերլուծությանը, և այն անվանեց ֆենոգենետիկա:

Ներկայումս ֆենոգենետիկան առանձնացնում է փոփոխականության երկու դաս ՝ ոչ ժառանգական (կամ փոփոխություն), որը չի փոխանցվում սերնդից սերունդ և ժառանգական, որը փոխանցվում է սերնդից սերունդ:

Իր հերթին, ժառանգական փոփոխականությունը կարող է նաև լինել երկու դասի `կոմբինատիվ (ռեկոմբինացիա) և մուտացիոն: Առաջին դասի փոփոխականությունը որոշվում է երեք մեխանիզմով. Բեղմնավորման ընթացքում գամետների պատահական հանդիպումներ; հատում կամ մեյոտիկ ռեկոմբինացիա (մեյոզի առաջին բաժանման մարգագետնում հոմոլոգ քրոմոսոմների միջև հավասար հատվածների փոխանակում); միտոզ և մեյոզի ժամանակ դուստր բջիջների ձևավորման ժամանակ համասեռ քրոմոսոմների բաժանման բևեռների անկախ շեղում Երկրորդի փոփոխականությունը

դասը պայմանավորված է կետային, քրոմոսոմային և գենոմային մուտացիաներով (տե՛ս ստորև):

Եկեք հաջորդաբար քննարկենք օրգանիզմի տարբեր դասերը և փոփոխականության տեսակները `նրա անհատական ​​զարգացման տարբեր փուլերում:

Գամետների բեղմնավորման ընթացքում և նորածին օրգանիզմի գենոմի գործունեության սկզբի փոփոխականությունը

Մոր և հայրական գենոմները չեն կարող գործել միմյանցից առանձին:

Միայն երկու ծնողական գենոմ, որոնք միավորված են զիգոտայում, ապահովում են մոլեկուլային կյանքի առաջացումը, նոր որակական պետության առաջացումը `կենսաբանական նյութի հատկություններից մեկը:

Նկարում 23-ը ցույց է տալիս գամետային բեղմնավորման ընթացքում երկու ծնողական գենոմի փոխազդեցության արդյունքները:

Բեղմնավորման բանաձևի համաձայն. Զիգոտ = ձու + սերմնահեղուկ, զիգոտի զարգացման սկիզբը կրկնակի (դիպլոիդի) ձևավորման պահն է, երբ հանդիպում են ծնողական գամետների երկու հապլոիդային հավաքածուներ: Այդ ժամանակ է, որ առաջանում է մոլեկուլային կյանքը և սկսվում է հաջորդական ռեակցիաների շղթա ՝ հիմնվելով նախ զիգոտի գենոտիպի գեների, ապա ՝ դրանից դուրս եկած դուստր սոմատիկ բջիջների գենոտիպերի վրա: Մարմնի բոլոր բջիջների գենոտիպերում անհատական ​​գեները և գեների խմբերը ուռուցքների առաջացման գենետիկ ծրագրի իրականացման ընթացքում սկսում են «միանալ» և «անջատվել»:

Տեղի ունեցող իրադարձություններում առաջատար դերը պատկանում է ձվի բջիջին, որն ունի միջուկում և ցիտոպլազմայում այն ​​ամենը, ինչ անհրաժեշտ է սաղմի համար.

Նկ. 23Գամետային բեղմնավորման ընթացքում երկու ծնողական գենոմի փոխազդեցության արդյունքները (համապատասխանաբար ՝ www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru կայքից)

միջուկի և ցիտոպլազմայի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ բաղադրիչները (էությունը կենսաբանական պատրիարքություն):Սերմնաբջիջը պարունակում է ԴՆԹ և չի պարունակում ցիտոպլազմային բաղադրիչներ: Ներթափանցելով ձվի մեջ, սերմնաբջիջի ԴՆԹ-ն շփվում է նրա ԴՆԹ-ի հետ, ուստի օրգանիզմի ողջ կյանքի ընթացքում գործող հիմնական մոլեկուլային մեխանիզմը «միանում է» զիգոտում. Երկու ծնողական գենոմների ԴՆԹ-ԴՆԹ փոխազդեցություն: Խստորեն ասած ՝ ակտիվացված է գենոտիպը, որը ներկայացված է մայրական և հայրական ծագման ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդային հաջորդականությունների մոտավորապես հավասար մասերով (բացառությամբ ցիտոպլազմայի mtDNA- ի): Եկեք պարզեցնենք ասվածը. Զիգոտում մոլեկուլային կյանքի սկիզբը ձվի ներքին միջավայրի կայունության խախտում է (դրա հոմեոստազը), և բազմաբջիջ օրգանիզմի ամբողջ հետագա մոլեկուլային կյանքը հոմեոստազը վերականգնելու ցանկությունն է: կամ հավասարակշռություն երկու հակադիր պետությունների միջև, որը ենթարկվում է շրջակա միջավայրի գործոնների, կամ հավասարակշռություն երկու հակառակ վիճակների միջև ՝ կայունություն մի կողմև փոփոխականությունը մեկ ուրիշի հետ:Սրանք պատճառահետեւանքային կապերն են, որոնք որոշում են օնտոգենեզի ընթացքում օրգանիզմի մոլեկուլային կյանքի առաջացումը և շարունակականությունը:

Այժմ եկեք ուշադրություն դարձնենք օրգանիզմի գենոմի ՝ որպես էվոլյուցիայի արտադրանքի փոփոխականության արդյունքներին և նշանակությանը: Նախ եկեք քննարկենք զիգոտի գենոտիպի կամ մարմնի բոլոր բջիջների, հյուսվածքների, օրգանների և համակարգերի նախածին բջիջի յուրահատկության հարցը:

Բեղմնավորումն ինքնին պատահական է տեղի ունենում. Տղամարդկանց սերմնահեղուկում պարունակվող 200-300 միլիոն սպերմատոզոիդներից մեկ իգական սեռական բջիջը պարարտանում է միայն մեկ արական սեռական խմբով: Ակնհայտ է, որ յուրաքանչյուր ձու և յուրաքանչյուր սերմնահեղուկ առանձնանում են միմյանցից շատ գենոտիպային և ֆենոտիպային հատկություններով. Փոփոխված կամ անփոփոխ գեների առկայությունը կազմի և համակցությունների մեջ (համակցական փոփոխականության արդյունքներ), ԴՆԹ նուկլեոտիդային հաջորդականությունների տարբեր հաջորդականություններ, տարբեր չափեր , ֆունկցիոնալ ակտիվություն (շարժունակություն), սեռական հասունություն և այլն: Այս տարբերություններն են, որ թույլ են տալիս մեզ խոսել ցանկացած գամետայի գենոմի յուրահատկության և, հետևաբար, զիգոտի և ամբողջ օրգանիզմի գենոտիպի մասին. պարարտացման պատահականություն գամետներն ապահովում են անհատի գենետիկորեն յուրահատուկ օրգանիզմի ծնունդը:

Այլ կերպ ասած, մարդու մոլեկուլային կյանքը (ինչպես ընդհանրապես կենսաբանական էակի կյանքը) «ճակատագրի պարգև է» կամ, եթե ցանկանում եք, «աստվածային պարգև» է, քանի որ տրված անհատի փոխարեն նույնն է

հավանական է, որ գենետիկորեն տարբեր մարդիկ կարող են ծնվել ՝ նրա եղբայրներն ու քույրերը:

Այժմ մենք կշարունակենք մեր պատճառաբանությունը ժառանգական նյութի կայունության և փոփոխականության միջև հավասարակշռության վերաբերյալ: Լայն իմաստով, այդպիսի հավասարակշռության պահպանումը ներքին (հոմեոստազի) և արտաքին շրջակա միջավայրի գործոնների (ռեակցիայի արագություն) ազդեցության տակ ժառանգական նյութի կայունության միաժամանակյա պահպանում և փոփոխում (փոխակերպում) է: Հոմեոստազը կախված է գենոտիպից `կապված երկու գենոմի միաձուլման հետ (տե՛ս Նկար 23): Ռեակցիայի արագությունը որոշվում է գենոտիպի փոխազդեցությամբ `շրջակա միջավայրի գործոնների հետ:

Արագության մակարդակը և շրջանակը

Բնապահպանական գործոններին ի պատասխան մարմնի արձագանքի հատուկ ձևը կոչվում է նորմալ արձագանքԴա գեներն ու գենոտիպերն են, որոնք պատասխանատու են ամբողջ օրգանիզմի անհատական ​​հատկությունների և ֆենոտիպերի ձևավորման և փոփոխությունների համար: Միևնույն ժամանակ, գենոտիպի բոլոր հնարավորություններից հեռու իրացվում են ֆենոտիպում, այսինքն. ֆենոտիպ - բնապահպանական հատուկ պայմաններում գենոտիպի իրացման հատուկ (անհատի համար) դեպք: Հետևաբար, օրինակ, միանգամայն նույնատիպ գենոտիպերով մոնոզիտ երկվորյակների միջև (ընդհանուր գեների 100% -ը) նկատվում են նկատելի ֆենոտիպային տարբերություններ, եթե երկվորյակները մեծանում են շրջակա միջավայրի տարբեր պայմաններում:

Արձագանքի արագությունը նեղ է կամ լայն: Առաջին դեպքում անհատական ​​հատկության (ֆենոտիպի) կայունությունը գործնականում պահպանվում է ՝ անկախ շրջակա միջավայրի ազդեցությունից: Նեղ արձագանքի արագությամբ գեների օրինակներ կամ ոչ պլաստիկ գեներըկան գեներ, որոնք կոդավորում են արյան խմբերի, աչքերի գույնի, գանգուր մազերի և այլնի անտիգենների սինթեզը: Նրանց գործողությունը նույնն է ցանկացած (կյանքի հետ համատեղելի) արտաքին պայմաններում: Երկրորդ դեպքում անհատական ​​հատկության (ֆենոտիպի) կայունությունը փոխվում է ՝ կախված շրջակա միջավայրի ազդեցությունից: Լայն արձագանքման արագությամբ գեների օրինակ, կամ պլաստիկ գեները- գեներ, որոնք վերահսկում են կարմիր արյան բջիջների քանակը (տարբերվում է վերև բարձրանացողների և վայրէջք կատարողների համար): Լայն արձագանքի տեմպի մեկ այլ օրինակ է մաշկի գույնի փոփոխությունը (արևի այրվածք), որը կապված է մարմնի վրա ուլտրամանուշակագույն ճառագայթման ազդեցության ինտենսիվության և ժամանակի հետ:

Խոսել ինչ - որ բանի մասին արձագանքման տիրույթ,պետք է հիշել ֆենոտիպային տարբերությունները, որոնք կախված են անհատի (նրա գենոտիպի) մեջ

«Խեղճացած» կամ «հարստացված» բնապահպանական պայմաններ, որոնցում գտնվում է մարմինը: Ըստ I.I- ի սահմանման Շմալհաուզեն (1946), «ժառանգական են ոչ թե հատկությունները, որպես այդպիսին, այլ օրգանիզմների գոյության պայմանների փոփոխություններին դրանց արձագանքի նորմը»:

Այսպիսով, ռեակցիայի նորմը և շրջանակը օրգանիզմի գենոտիպային և ֆենոտիպային փոփոխականության սահմաններն են, երբ շրջակա միջավայրի պայմանները փոխվում են:

Պետք է նշել նաև, որ գեների և գենոտիպի ֆենոտիպային դրսևորման վրա ազդող ներքին գործոններից որոշակի նշանակություն ունեն անհատի սեռը և տարիքը:

Հատկությունների և ֆենոտիպերի զարգացումը որոշող արտաքին և ներքին գործոնները ներառված են գլխում նշված հիմնական գործոնների երեք խմբերի մեջ, ներառյալ գեները և գենոտիպը, ծնողների գենոմների միջմոլեկուլային (ԴՆԹ-ԴՆԹ) և միջգենային փոխազդեցությունների մեխանիզմները և շրջակա միջավայրի գործոնները:

Անկասկած, օրգանիզմի `շրջակա միջավայրի պայմաններին հարմարվելու հիմքը (ուռուցքի հիմքը) նրա գենոտիպն է: Մասնավորապես, գենոտիպերով անհատները, որոնք չեն ապահովում պաթոլոգիական գեների և շրջակա միջավայրի գործոնների բացասական ազդեցության ճնշում, ավելի քիչ սերունդ են թողնում, քան այն անհատները, որոնց ճնշված անցանկալի ազդեցությունները:

Հավանական է, որ ավելի կենսունակ օրգանիզմների գենոտիպերը ներառում են հատուկ գեներ (փոփոխող գեներ), որոնք ճնշում են «վնասակար» գեների գործողությունն այնպես, որ դրանց փոխարեն նորմալ տիպի ալելները դառնան գերիշխող:

ՈՉ Hառանգական տատանողականություն

Խոսելով գենետիկ նյութի ոչ ժառանգական փոփոխականության մասին, եկեք կրկին քննարկենք արձագանքի լայն տեմպի օրինակ `ուլտրամանուշակագույն ճառագայթման ազդեցության տակ մաշկի գույնի փոփոխություն: «Արևի այրումը» սերնդեսերունդ չի փոխանցվում, այսինքն ժառանգական չէ, չնայած պլաստիկ գեները մասնակցում են դրա առաջացմանը:

Նույն կերպ, այրվածքների, ցրտահարության, թունավորումների և բացառապես շրջակա միջավայրի գործոնների գործողության արդյունքում առաջացած բազմաթիվ այլ նշանների վնասվածքների, հյուսվածքների և լորձաթաղանթների ցիկատրիալ փոփոխությունների արդյունքները չեն ժառանգվում: Միևնույն ժամանակ, պետք է ընդգծել. Ոչ ժառանգական փոփոխությունները կամ փոփոխությունները կապված են ժառանգականության հետ

այս օրգանիզմի բնական հատկությունները, քանի որ դրանք առաջացել են հատուկ գենոտիպի ֆոնի վրա `բնապահպանական հատուկ պայմաններում:

Heառանգական կոմբինատիվ փոփոխականություն

Ինչպես նշվեց գլխի սկզբում, բեղմնավորման ընթացքում գամետների պատահական հանդիպումների մեխանիզմից բացի, կոմբինատիվ փոփոխականությունը ներառում է մեյոզի առաջին բաժնում անցնելու մեխանիզմները և քրոմոսոմների անկախ տարաձայնությունը բաժանման բևեռներին դստեր կազմավորման ժամանակ բջիջներ միտոզի և մեյոզի ժամանակ (տես Գլուխ 9):

Մայոզի առաջին բաժնում անցում

Մեխանիզմի շնորհիվ անցնելըԳեների կապը քրոմոսոմի հետ պարբերաբար խաթարվում է մեյոզի առաջին բաժանման պրոֆազում `հայրական և մայրական ծագման գեների խառնման (փոխանակման) արդյունքում (նկ. 24):

XX դարի սկզբին: Թ.Խ.-ի վրայով անցման բացմանը: Մորգանը և նրա ուսանողները ենթադրում էին, որ երկու գեների միջև անցումը կարող է առաջանալ ոչ միայն մեկում, այլ նաև երկու, երեքում (համապատասխանաբար կրկնակի և եռակի հատում) և ավելի կետերում: Փոխանակման կետերի անմիջական հարևան տարածքներում նկատվել է անցումը կասեցնելը. այս ճնշումը կոչվեց միջամտություն

Ի վերջո, նրանք հաշվարկեցին. Տղամարդկանց մեկ մեիոզին բաժին է ընկնում 39-ից 64 chiasmas կամ ռեկոմբինացիան, և մեկ կին meiosis- ինը կազմում է մինչև 100 chiasmas:

Նկ. 24 Crossover սխեման meiosis- ի առաջին բաժնում (ըստ Շևչենկո Վ.Ա.-ի և այլոց, 2004 թ.).

ա - համասեռ քրոմոսոմների քույր քրոմատիդներ մինչ մեյոզի սկիզբը; բ - պաչիտենի ընթացքում դրանք նույնն են (դրանց պարույրացումը տեսանելի է); գ - դրանք նույնն են դիպլոտենի և դիակինեզի ժամանակ (սլաքները նշում են խիազմայի հատման վայրերը կամ փոխանակման վայրերը)

Արդյունքում, նրանք եզրակացրեցին, որ հատման ընթացքում գեների կապը քրոմոսոմների հետ անընդհատ խաթարվում է:

Անցումը հատելու վրա ազդող գործոններ

Անցնելը մարմնի հերթական գենետիկ գործընթացներից մեկն է, որը վերահսկվում է շատ գեների կողմից, ինչպես ուղղակի, այնպես էլ բջիջների ֆիզիոլոգիական վիճակի միջոցով ՝ մեյոզի և նույնիսկ միտոզի ժամանակ:

Անցումը ազդող գործոնները ներառում են.

Homo- և heterogametic սեռը (խոսքը գնում է դրա մասին) միտոտիկ անցումայնպիսի էվկարիոտների տղամարդկանց և կանանց շրջանում, ինչպիսիք են Drosophila- ն և մետաքսանմանը); Այսպիսով, Դրոսոֆիլայում հատումը անցնում է բնականոն հունով. մետաքսե որդում դա կա՛մ նորմալ է, կա՛մ բացակայում է. Մարդկանց մոտ պետք է ուշադրություն դարձնել խառը («երրորդ») սեռին և մասնավորապես հատման դերին տղամարդկանց և կանանց հերմաֆրոդիտիզմի սեռական զարգացման անոմալիաների դեպքում (տես Գլուխ 16).

Քրոմատինի կառուցվածք; Քրոմոսոմների տարբեր մասերում հատման հաճախականության վրա ազդում է հետերոխրոմատինի (պերիցենտրոմերային և տելոմերային տարածքներ) և էվխրոմատինի շրջանների բաշխումը: մասնավորապես, պերիկենտոմետրիկ և տելոմերային շրջաններում հատման հաճախականությունը նվազում է, և գեների միջև հեռավորությունը, որոշված ​​հատման հաճախականությամբ, կարող է չհամապատասխանել իրականին.

Մարմնի ֆունկցիոնալ վիճակը; տարիքի աճով, քրոմոսոմների պարուրացման աստիճանը և բջիջների բաժանման տեմպը փոխվում են.

Գենոտիպ; այն պարունակում է գեներ, որոնք մեծացնում կամ նվազեցնում են հատման հաճախականությունը. Վերջինիս «ինհիբիտորները» քրոմոսոմային վերադասավորումներն են (inversions և translocations), որոնք խանգարում են zygotene- ում քրոմոսոմների բնականոն զուգակցմանը:

Էկզոգեն գործոնները. Ջերմաստիճանի ազդեցությունը, իոնացնող ճառագայթումը և խիտ աղի լուծույթները, քիմիական մուտագենները, դեղերը և հորմոնները, որպես կանոն, մեծացնում են հատման հաճախականությունը:

Մեյոտիկ և միտոտիկ անցումների հաճախականությունը և ՇՀԿ-ն երբեմն գնահատվում են դեղերի, քաղցկեղածինների, հակաբիոտիկների և այլ քիմիական միացությունների մուտագեն ազդեցության հիման վրա:

Անհավասար անցում

Հազվագյուտ դեպքերում, անցնելիս, ընդմիջումներ են նկատվում քույր քրոմատների ասիմետրիկ կետերում և դրանք փոխանակվում են

միմյանց միջեւ անհավասար են - սա է անհավասար հատում

Միևնույն ժամանակ, նկարագրվել են դեպքեր, երբ միտոզի ժամանակ նկատվում է միմոտ քրոմոսոմների միտոտիկ կոնյուգացիա (սխալ զուգավորում) և վերամիավորում տեղի է ունենում ոչ քույր քրոմատիդների միջև: Այս երեւույթը կոչվում է գենի վերափոխում:

Դժվար է գերագնահատել այս մեխանիզմի կարևորությունը: Օրինակ, կողային կրկնություններում համասեռ քրոմոսոմների սխալ զուգակցման արդյունքում կարող է առաջանալ PMP22 գեն պարունակող քրոմոսոմի շրջանի կրկնօրինակում (կրկնօրինակում) կամ կորուստ (ջնջում), ինչը կհանգեցնի ժառանգական ավտոսոմային գերիշխող շարժիչ-զգայական նյարդաբանության զարգացմանը Charcot-Marie-Toes.

Անհավասար անցումը մուտացիայի մեխանիզմներից մեկն է: Օրինակ, ծայրամասային սպիտակուցային միելինը կոդավորվում է PMP22 գենի կողմից, որը տեղակայված է 17-րդ քրոմոսոմում և ունի մոտ 1,5 միլիոն տ.ս երկարություն: Այս գենին շրջապատված է մոտ 30 կբ երկարությամբ երկու համասեռ կրկնություններ: (կրկնությունները տեղակայված են գենի եզրերին):

Հատկապես շատ մուտացիաներ `անհավասար հատման արդյունքում, տեղի են ունենում կեղծ կեղծիքներում: Այդ ժամանակ կա՛մ մեկ ալելի բեկոր է տեղափոխվում մեկ այլ ալել, կա՛մ կեղծ-գեների բեկոր է փոխանցվում գենի: Օրինակ, նմանատիպ մուտացիա է նկատվում, երբ կեղծ-գեների հաջորդականությունը տեղափոխվում է 21-հիդրօքիլազա (CYP21B) գեն `ադրենոգենիտալ համախտանիշում կամ բնածին մակերիկամի հիպերպլազիայում (տե՛ս 14-րդ և 22-րդ գլուխները):

Բացի այդ, անհավասար հատման ժամանակ ռեկոմբինացիաների պատճառով կարող են ձեւավորվել HLA դասի I անտիգենները կոդավորող գեների բազմաթիվ ալելային ձևեր:

Միտոզ և մեյոզի ժամանակ դուստր բջիջների ձևավորման ժամանակ համասեռ քրոմոսոմների անկախ տարաձայնություն բաժանման բևեռներին

Սոմատիկ բջիջի միտոզին նախորդող վերարտադրության գործընթացի շնորհիվ ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդային հաջորդականությունների ընդհանուր թիվը կրկնապատկվում է: Մեկ զույգ հոմոլոգ քրոմոսոմների առաջացումը տեղի է ունենում երկու հայրական և երկու մայրական քրոմոսոմներից: Երբ այս չորս քրոմոսոմները բաշխվում են երկու դուստր բջիջների մեջ, յուրաքանչյուր բջիջ կստանա մեկական հայրական և մեկ մայրական քրոմոսոմ (քրոմոսոմների հավաքածուի յուրաքանչյուր զույգի համար), բայց երկուսից որն է, առաջինը կամ երկրորդը, անհայտ է: Առաջանում է

հոմոլոգ քրոմոսոմների բաշխման պատահական բնույթը: Հաշվարկելը հեշտ է. 23 զույգ քրոմոսոմների տարբեր զուգորդումների շնորհիվ դուստր բջիջների ընդհանուր թիվը կկազմի 2 232, կամ դրանց վրա տեղակայված քրոմոսոմների և գեների համակցությունների ավելի քան 8 միլիոն (8 χ 106) տարբերակ: Հետևաբար, քրոմոսոմների դուստր բջիջների պատահական բաշխմամբ, նրանցից յուրաքանչյուրն ունենալու է իր ուրույն կարիոտիպը և գենոտիպը (համապատասխանաբար դրանց հետ կապված քրոմոսոմների և գեների համադրության սեփական տարբերակը): Պետք է նշել նաև դուստր բջիջների մեջ քրոմոսոմների բաշխման պաթոլոգիական տարբերակի հնարավորությունը: Օրինակ, միայն մեկի (հայրական կամ մայրական ծագմամբ) X քրոմոսոմի երկու դուստր բջիջներից մեկի մեջ մտնելը կհանգեցնի մոնոզոմիայի (Շերեշևսկի-Թյորների համախտանիշ, կարիոտիպ 45, XO), երեք նույնական ավտոզոմների հարվածելը կհանգեցնի տրիզոմիայի (Դաունի համախտանիշ): , 47, XY, + 21; Պատաու, 47, XX, + 13 և Էդվադս, 47, XX, + 18; տե՛ս նաև գլուխ 2):

Ինչպես նշված է 5-րդ գլխում, երկու հայրական կամ երկու մայրական քրոմոսոմներ կարող են միաժամանակ մտնել մեկ դուստր բջիջ. Սա միանձնյա իզոդիզոմիա է հատուկ զույգ քրոմոսոմների համար. Silver-Russell սինդրոմներ (երկու մայրական քրոմոսոմներ 7), Beckwitt-Wiedemann (երկու հայրական քրոմոսոմներ 11): ), Անգելման (հայրական երկու քրոմոսոմ 15), Պրադեր-Ուիլի (մայրական երկու քրոմոսոմ 15): Ընդհանուր առմամբ, քրոմոսոմների բաշխման խանգարումների ծավալը հասնում է մարդկանց բոլոր քրոմոսոմային խանգարումների 1% -ին: Այս խախտումները մեծ էվոլյուցիոն նշանակություն ունեն, քանի որ դրանք ստեղծում են մարդու կարիոտիպերի, գենոտիպերի և ֆենոտիպերի պոպուլյացիայի բազմազանություն: Ավելին, յուրաքանչյուր պաթոլոգիական տարբերակ էվոլյուցիայի յուրահատուկ արդյունք է:

Երկրորդ մեյոտիկ բաժանման արդյունքում առաջանում են 4 դուստր բջիջներ: Նրանցից յուրաքանչյուրը բոլոր 23 քրոմոսոմներից կստանա կամ մայրական, կամ հայրական քրոմոսոմներից մեկը:

Մեր հետագա հաշվարկներում հնարավոր սխալներից խուսափելու համար, որպես կանոն, ընդունենք դա. Երկրորդ մեյոտիկ բաժանման արդյունքում ձևավորվում են նաև արական սեռական խմբերի 8 միլիոն և իգական սեռական խմբերի 8 միլիոն տարբերակներ: Այնուհետև հարցի պատասխանը, թե որքա՞ն է քրոմոսոմների և գեների համակցությունների տարբերակների ընդհանուր ծավալը, երբ հանդիպում են երկու գամետներ, հետևյալն է. 2 46 կամ 64 χ 10 12, այսինքն. 64 տրիլիոն

Նման (տեսականորեն հնարավոր) քանակի գենոտիպերի ձևավորումը, երբ հանդիպում են երկու գամետներ, հստակ բացատրում է գենոտիպերի տարասեռության իմաստը:

Կոմբինացիոն փոփոխականության իմաստը

Կոմբինատիվ փոփոխականությունը կարևոր է ոչ միայն ժառանգական նյութի տարասեռության և եզակիության, այլև ԴՆԹ-ի մոլեկուլի կայունության վերականգնման (վերականգնման) համար `նրա երկու թելերի վնասման դեպքում: Որպես օրինակ կարելի է ասել, որ մեկ շղթայով ԴՆԹ-ի բացը ձեւավորվում է չվերականգնված վնասվածքի դիմաց: Հայտնաբերված բացը հնարավոր չէ շտկել առանց սխալի, առանց վերականգնման մեջ նորմալ ԴՆԹ-ի շղթայի ներգրավման:

Մուտացիոն փոփոխականություն

Կոմբինատիվ փոփոխականության արդյունքում գենոտիպերի և ֆենոտիպերի յուրահատկության և տարասեռության հետ մեկտեղ ժառանգական մուտացիոն փոփոխականությունը և դրա արդյունքում առաջացած գենետիկ տարասեռությունը հսկայական ներդրում են ունենում մարդու գենոմի և ֆենոմի փոփոխականության մեջ:

ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդային հաջորդականությունների տատանումները պայմանականորեն կարելի է բաժանել մուտացիաների և գենետիկ պոլիմորֆիզմի (տես Գլուխ 2): Միևնույն ժամանակ, եթե գենոտիպերի տարասեռությունը գենոմի փոփոխականության հաստատուն (նորմալ) բնութագիր է, ապա մուտացիոն փոփոխականություն- սա, որպես կանոն, նրա պաթոլոգիան է:

Գենոմի պաթոլոգիական փոփոխականությունը վկայում է, օրինակ, դստեր բջիջների ձևավորման ընթացքում քրոմոսոմների բաժանման բևեռներին քրոմոսոմների սխալ շեղումը և գենետիկ միացությունների և ալելային շարքերի առկայությունը: Այլ կերպ ասած, ժառանգական կոմբինատիվ և մուտացիոն փոփոխականությունը մարդկանց մոտ արտահայտվում է էական գենոտիպային և ֆենոտիպային բազմազանությամբ:

Եկեք պարզաբանենք տերմինաբանությունը և քննարկենք մուտացիաների տեսության ընդհանուր հարցերը:

Մուտացիայի տեսության ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ՀԱՐ QԵՐ

Մուտացիափոփոխություն է տեղի ունենում ժառանգական նյութի և դրա կողմից սինթեզված սպիտակուցների կառուցվածքային կազմակերպման, քանակի և (կամ) գործունեության մեջ: Այս հայեցակարգն առաջին անգամ առաջարկել է Ուգո դե Վրիսը

1901-1903 թվականներին իր «Մուտացիայի տեսություն» աշխատության մեջ, որտեղ նա նկարագրել է մուտացիաների հիմնական հատկությունները: Նրանք են:

Արի հանկարծ

Սերնդից սերունդ փոխանցված;

Ժառանգել ըստ գերիշխող տիպի (արտահայտվում է հետերոզիգոտներում և հոմոզիգոտներում) և ռեցեսիվ տիպում (արտահայտվում է հոմոզիգոտներում);

Ուղղություն չունենալ («մուտացիայի է ենթարկում» որևէ տեղանք ՝ առաջացնելով աննշան փոփոխություններ կամ ազդելով կենսական նշանակության նշանների վրա);

Ֆենոտիպային դրսևորմամբ դրանք վնասակար են (մուտացիաների մեծ մասը), օգտակար (չափազանց հազվադեպ) կամ անտարբեր;

Դրանք առաջանում են սոմատիկ և սեռական բջիջներում:

Բացի այդ, նույն մուտացիաները կարող են բազմիցս առաջանալ:

Մուտացիայի գործընթացկամ մուտագենեզը `մուտագենների ազդեցության տակ մուտացիաների ձևավորման շարունակական գործընթաց է` ժառանգական նյութը վնասող շրջակա միջավայրի գործոններ:

Առաջին անգամ շարունակական մուտագենեզի տեսությունառաջարկվել է 1889 թվականին Սանկտ Պետերբուրգի համալսարանի ռուս գիտնական Ս.Ի. Կորժինսկին իր «Հետերոգենեզ և էվոլյուցիա» գրքում:

Ինչպես սովորաբար հավատում են ներկայումս, մուտացիաները կարող են ինքնաբերաբար արտահայտվել, առանց ակնհայտ արտաքին պատճառների, բայց բջջի և մարմնի ներքին պայմանների ազդեցության տակ դրանք ինքնաբուխ մուտացիաներ են կամ ինքնաբուխ մուտագենեզ:

Ֆիզիկական, քիմիական կամ կենսաբանական բնույթի արտաքին գործոնների գործողությամբ արհեստականորեն առաջացած մուտացիաներն առաջացնում են մուտացիաներ, կամ ինդուկցված մուտագենեզ:

Ամենատարածված մուտացիաները կոչվում են խոշոր մուտացիաներ(օրինակ ՝ Դուչեն-Բեկերի մկանային դիստրոֆիայի գեների մուտացիաներ, կիստոզ ֆիբրոզ, մանգաղ բջջային անեմիա, ֆենիլկետոնուրիա և այլն): Այժմ ստեղծվել են առևտրային հավաքածուներ ՝ դրանցից ամենակարևորը ավտոմատ կերպով հայտնաբերելու համար:

Նորածին մուտացիաները կոչվում են նոր մուտացիաներ կամ մուտացիաներ դե նովոՕրինակ, դրանք ներառում են մուտացիաներ, որոնք ընկած են մի շարք ավտոզոմալ գերիշխող հիվանդությունների հիմքում, ինչպիսիք են ախոնդրոպլազիան (դեպքերի 10% -ը ընտանեկան են), Recklinghausen տիպի նեյրոֆիբրոմատոզը (50-70% -ը ընտանեկան են), Ալցհայմերի հիվանդությունը և Հանթինգթոնի խորեան:

Գենի (հատկության) նորմալ վիճակից դեպի պաթոլոգիական վիճակ մուտացիաներ են կոչվում ուղիղ

Գենի (հատկության) պաթոլոգիական վիճակից մուտացիաները նորմալ վիճակ են անվանում հետադարձ կամ շրջադարձեր:

Հակադարձելու ունակությունն առաջին անգամ հաստատվել է 1935 թվականին ՝ N.V. Տիմոֆեեւ-Ռեսովսկի:

Առաջնային մուտանտի ֆենոտիպը ճնշող գենի հետագա մուտացիաները կոչվում են ճնշող Suppնշումը կարող է լինել ներածին(վերականգնում է սպիտակուցի ֆունկցիոնալ ակտիվությունը. ամինաթթուն չի համապատասխանում նախնականին, այսինքն ՝ իրական վերադարձելիություն չկա) և արտածին(tRNA- ի կառուցվածքը փոխվում է, որի արդյունքում մուտանտի tRNA- ն պոլիպեպտիդում ներառում է այլ ամինաթթու ՝ թերի եռյակի միջոցով կոդավորված մեկի փոխարեն):

Սոմատիկ բջիջներում մուտացիաները կոչվում են սոմատիկ մուտացիաներ:Դրանք կազմում են պաթոլոգիական բջիջների կլոններ (պաթոլոգիական բջիջների շարք) և մարմնում նորմալ և պաթոլոգիական բջիջների միաժամանակյա առկայության դեպքում հանգեցնում են բջջային մոզաիզմի (օրինակ ՝ Օլբրայթի ժառանգական օստեոդիստրոֆիայում հիվանդության արտահայտչությունը կախված է աննորմալ բջիջների քանակը):

Սոմատիկ մուտացիաները կարող են լինել ընտանեկան կամ սպորադիկ (ոչ ընտանեկան): Դրանք հիմք են հանդիսանում չարորակ նորագոյացությունների և վաղաժամ ծերացման գործընթացների զարգացմանը:

Նախկինում համարվում էր աքսիոմա, որ սոմատիկ մուտացիաները չեն ժառանգվում: Վերջին տարիներին ապացուցված է սերնդեսերունդ փոխանցումը ժառանգական նախահակում 90% բազմաֆունկցիոնալ ձևերի և 10% մոնոգեն ձևերի քաղցկեղի, որոնք արտահայտվում են սոմատիկ բջիջների մուտացիաներով:

Սեռական բջիջներում մուտացիաները կոչվում են սեռական մուտացիաներ:Ենթադրվում է, որ դրանք ավելի հազվադեպ են, քան սոմատիկ մուտացիաները, ընկած են բոլոր ժառանգական և որոշ բնածին հիվանդությունների հիմքում, փոխանցվում են սերնդից սերունդ և կարող են լինել նաև ընտանեկան և սպորադիկ: Ընդհանուր մուտագենեզի առավել ուսումնասիրված տարածքը ֆիզիկականն է և, մասնավորապես, ճառագայթային մուտագենեզ:Իոնացնող ճառագայթման ցանկացած աղբյուր վնասակար է մարդու առողջությանը, որպես կանոն, դրանք ունեն հզոր մուտագեն, տերատոգեն և քաղցկեղածին ազդեցություն: Radiationառագայթման մեկ դոզայի մուտագեն ազդեցությունը շատ ավելի բարձր է, քան քրոնիկ ճառագայթումը. 10 ռադիացիայի ճառագայթման դոզան կրկնապատկում է մարդկանց մուտացիայի մակարդակը: Ապացուցված է, որ իոնացնող ճառագայթումը կարող է առաջացնել մուտացիաներ

ժառանգական (բնածին) և ուռուցքաբանական հիվանդություններին և ուլտրամանուշակագույնին ՝ ԴՆԹ-ի վերարտադրության սխալներ հարուցելուն:

Ամենամեծ վտանգը դա է քիմիական մուտագենեզ:Աշխարհում կա մոտ 7 միլիոն քիմիական միացություն: Ազգային տնտեսությունում, արտադրության մեջ և առօրյա կյանքում անընդհատ օգտագործվում է մոտ 50-60 հազար քիմիական նյութ: Ամեն տարի գործնականում գործի է դրվում շուրջ հազար նոր միացություն: Դրանցից 10% -ը ի վիճակի է մուտացիաներ առաջացնել: Սրանք թունաքիմիկատներ և թունաքիմիկատներ են (մուտագենների համամասնությունը նրանց մեջ հասնում է 50% -ի), ինչպես նաև մի շարք դեղամիջոցներ (որոշ հակաբիոտիկներ, սինթետիկ հորմոններ, ցիտոստատիկներ և այլն):

Դեռ կա կենսաբանական մուտագենեզ:Կենսաբանական մուտագենները ներառում են. Պատվաստանյութերի և շիճուկների օտարերկրյա սպիտակուցներ, վիրուսներ (ջրծաղիկ, կարմրուկի կարմրախտ, պոլիոմիելիտ, հերպեսի պարզ, ՁԻԱՀ, էնցեֆալիտ) և ԴՆԹ, էկզոգեն գործոններ (սպիտակուցի ոչ ադեկվատ սնուցում), հիստամինային միացություններ և դրա ածանցյալներ, ստերոիդ հորմոններ (էնդոգեն գործոններ): , Բարձրացնել արտաքին մուտագենների գործողությունը կոմուտաժներ(թունավոր նյութեր):

Գենետիկայի պատմության մեջ գեների և գծերի միջև հարաբերությունների կարևորության բազմաթիվ օրինակներ կան: Դրանցից մեկը մուտացիաների դասակարգումն է ՝ կախված դրանց ֆենոտիպային ազդեցությունից:

Մուտացիաների դասակարգումն ըստ դրանց ֆենոտիպային ազդեցության

Մուտացիաների այս դասակարգումն առաջին անգամ առաջարկվել է 1932 թվականին Գ. Մյոլլերի կողմից: Ըստ դասակարգման, հատկացվել են հետևյալը.

Ամորֆ մուտացիաներ: Սա պայման է, երբ պաթոլոգիական ալելի կողմից վերահսկվող հատկություն չի հայտնվում, քանի որ պաթոլոգիական ալելը անգործուն է ՝ համեմատած նորմալ ալելի հետ: Այս մուտացիաները ներառում են ալբինիզմի գենը (11q14.1) և շուրջ 3000 աուտոզոմալ հեռացվող հիվանդություններ:

Հակատիպային մուտացիաներ: Այս դեպքում ախտաբանական ալելի կողմից վերահսկվող հատկության իմաստը հակառակ է նորմալ ալելի կողմից վերահսկվող հատկության արժեքին: Այս մուտացիաները ներառում են մոտ 5-6 հազար ավտոզոմալ գերիշխող հիվանդությունների գեներ;

Հիպերմորֆիկ մուտացիաներ: Նման մուտացիայի դեպքում պաթոլոգիական ալելի կողմից վերահսկվող հատկությունն ավելի ցայտուն է, քան նորմալ ալելի կողմից վերահսկվող հատկությունը: Օրինակ - գյոթե-

Գենոմի անկայունության հիվանդությունների գեների խռպոտ կրիչները (տես Գլուխ 10): Նրանց թիվը կազմում է աշխարհի բնակչության մոտ 3% -ը (գրեթե 195 միլիոն մարդ), իսկ հիվանդությունների թիվն ինքնին հասնում է 100 նոզոլոգիայի: Այս հիվանդությունների շարքում. Ֆանկոնի սակավարյունություն, աթաքիալեանգիէկտազիա, քսերոդերմա պիգմենտոզա, Բլումի սինդրոմ, պրոգերոիդ սինդրոմներ, քաղցկեղի բազմաթիվ ձևեր և այլն: Ավելին, այս հիվանդությունների գեների հետերոզիգոտ կրիչների քաղցկեղի հաճախականությունը 3-5 անգամ ավելի է, քան նորմայում , իսկ իրենք հիվանդների մոտ (այս գեների հոմոզիգոտներ) քաղցկեղի հաճախականությունը տասն անգամ բարձր է նորմայից:

Հիպոմորֆային մուտացիաներ: Սա պայման է, երբ պաթոլոգիական ալելի կողմից վերահսկվող հատկության արտահայտությունը թուլանում է `համեմատած նորմալ ալելի կողմից վերահսկվող հատկության հետ: Այս մուտացիաները ներառում են գունանյութերի սինթեզի գեների մուտացիաներ (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), ինչպես նաև ավելին աուտոզոմալ ռեցեսիվ հիվանդությունների 3000-ից ավելի ձևեր:

Neomorphic մուտացիաներ: Նման մուտացիայի մասին ասում են, երբ պաթոլոգիական ալելի կողմից վերահսկվող հատկությունը կունենա այլ (նոր) որակ ՝ համեմատած նորմալ ալելի կողմից վերահսկվող հատկության հետ: Օրինակ ՝ նոր իմունոգլոբուլինների սինթեզ ՝ ի պատասխան մարմնում օտար անտիգենների ներթափանցման:

Խոսելով Գ. Մյոլլերի դասակարգման կայուն նշանակության մասին, հարկ է նշել, որ դրա հրապարակումից 60 տարի անց կետային մուտացիաների ֆենոտիպային ազդեցությունը բաժանվեց տարբեր դասերի ՝ կախված դրանց ազդեցությունից գենի սպիտակուցային արտադրանքի կառուցվածքի վրա և (կամ) դրա արտահայտման մակարդակը:

Մասնավորապես, Նոբելյան մրցանակակիր Վիկտոր ՄակԿուսիկը (1992) մեկուսացրեց մուտացիաները, որոնք փոխում են սպիտակուցի մեջ ամինաթթուների հաջորդականությունը: Պարզվել է, որ դրանք պատասխանատու են միածին հիվանդությունների դեպքերի 50-60% -ի դրսեւորման համար, իսկ մնացած մուտացիաների (դեպքերի 40-50%) կազմում են գենի արտահայտման վրա ազդող մուտացիաները:

Սպիտակուցի ամինաթթվի կազմի փոփոխությունը արտահայտվում է պաթոլոգիական ֆենոտիպով, օրինակ `բետա գենի մուտացիաների հետևանքով առաջացած մետեմեոգլոբինեմիայի կամ մանգաղ բջջային անեմիայի դեպքերում: Իր հերթին, հայտնաբերվել են մուտացիաներ, որոնք ազդում են գենի բնականոն արտահայտման վրա: Դրանք հանգեցնում են գենային արտադրանքի քանակի փոփոխության և արտահայտվում են ֆենոտիպերով, որոնք կապված են որոշակի սպիտակուցի դեֆիցիտի հետ, օրինակ ՝

դեպքերում հեմոլիտիկ անեմիա,աուտոզոմների վրա տեղայնացված գեների մուտացիաների հետևանքով. 9q34.3 (ադենիլատ kinase անբավարարություն); 12p13.1 (տրիոզֆոսֆատ իզոմերազի պակասություն); 21q22.2 (ֆոսֆոֆրուկտոկինազայի պակասություն):

Մուտացիաների դասակարգումը W. McCusick- ի (1992) կողմից, իհարկե, դասակարգումների նոր սերունդ է: Միևնույն ժամանակ, դրա հրապարակման նախօրեին լայնորեն ճանաչվեց մուտացիաների դասակարգումը ՝ կախված ժառանգական նյութի կազմակերպման մակարդակից:

Մուտացիաների դասակարգումը կախված է ժառանգական նյութի կազմակերպման մակարդակից

Դասակարգումը ներառում է հետևյալը.

Կետային մուտացիաներ(տարբեր կետերում գենի կառուցվածքի խախտում):

Խստորեն ասած, կետային մուտացիաները ներառում են մեկ գենի նուկլեոտիդների (հիմքերի) փոփոխություններ, ինչը հանգեցնում է դրանց կողմից սինթեզված սպիտակուցային արտադրանքի քանակի և որակի փոփոխության: Հիմքի փոփոխությունները դրանց փոխարինումներն են, ներմուծումները, շարժումները կամ վերացումները, որոնք կարելի է բացատրել գեների կարգավորող շրջանների մուտացիաներով (պրոմոուտեր, պոլիադենիլացնող տեղամաս), ինչպես նաև գեների կոդավորող և ոչ կոդավորող շրջաններում (էքսոններ և ինտերոններ, զուգակցման վայրեր) , Հիմքի փոխարինումները առաջացնում են երեք տիպի մուտանտ կոդոններ ՝ թյուրիմացության մուտացիաներ, չեզոք մուտացիաներ և անհեթեթ մուտացիաներ:

Կետային մուտացիաները ժառանգվում են որպես պարզ Մենդելի գծեր: Դրանք ընդհանուր են. 200-2000 ծնունդների 1 դեպք է առաջնային հեմոխրոմատոզը, հաստ աղիքի ոչ պոլիպոզային քաղցկեղը, Մարտին-Բելի համախտանիշը և ցիստիկ ֆիբրոզը:

Կետային մուտացիաները, որոնք ծայրաստիճան հազվադեպ են (1: 1.500.000), ծանր համակցված իմունային անբավարարություն են (ԱՍՍ) ՝ ադենոզին դեամինազի պակասի պատճառով: Երբեմն կետային մուտացիաները առաջանում են ոչ թե մուտագենների ենթարկվելիս, այլ որպես ԴՆԹ վերարտադրության սխալներ: Ավելին, դրանց հաճախականությունը չի գերազանցում 1:10 5 -1: 10 10-ը, քանի որ դրանք շտկվում են բջիջների վերականգնման համակարգերի միջոցով գրեթե

Կառուցվածքային մուտացիաներկամ քրոմոսոմների շեղումներ (խախտում են քրոմոսոմների կառուցվածքը և հանգեցնում գեների նոր կապող խմբերի առաջացմանը): Դրանք են ՝ ժառանգական նյութի ջնջումներ (կորուստներ), կրկնօրինակումներ (կրկնապատկումներ), տեղափոխումներ (տեղաշարժեր), շրջումներ (180 ° ռոտացիա) կամ ներդիրներ (ներդիրներ): Նման մուտացիաները բնութագրական են սոմատիկ-

բջիջները (ներառյալ ցողունային բջիջները): Դրանց հաճախականությունը 1-ն է 1700 բջիջների բաժանումներից:

Մի շարք սինդրոմներ հայտնի են կառուցվածքային մուտացիաների պատճառով: Ամենահայտնի օրինակները. «Կատվի լաց» համախտանիշ (կարիոտիպ ՝ 46, XX, 5p-), Գայլ-Հիրշհորնի համախտանիշ (46, XX, 4p-), Դաունի համախտանիշի տեղափոխման ձև (կարիոտիպ ՝ 47, XY, t (14; 21)):

Մեկ այլ օրինակ է լեյկոզը: Նրանց հետ գենի արտահայտման խախտում է տեղի ունենում, այսպես կոչված, տարանջատման արդյունքում (գենի կառուցվածքային մասի և նրա խթանիչի շրջանի տեղափոխում), և, հետևաբար, խախտվում է սպիտակուցների սինթեզը:

Գենոմիկական(թվային) մուտացիաներ- քրոմոսոմների կամ դրանց մասերի քանակի խախտում (հանգեցնել նոր գենոմների կամ դրանց մասերի առաջացմանը ՝ ամբողջ քրոմոսոմների կամ դրանց մասերի ավելացմամբ կամ կորստով): Այս մուտացիաների առաջացումը պայմանավորված է միտոզի կամ մեյոզի ժամանակ քրոմոսոմների չբաշխվածությամբ:

Առաջին դեպքում դրանք անեուպլոիդներ են, չբաժանված ցիտոպլազմայով տետրապլոիդներ, 6, 8, 10 զույգ քրոմոսոմներով պոլիպլոիդներ և այլն:

Երկրորդ դեպքում սա զուգակցված քրոմոսոմների չբաժանումն է, որը մասնակցում է գամետների (մոնոզոմիա, տրիզոմիա) ձևավորման կամ մեկ ձվի բեղմնավորման երկու սպերմատոզոիդների կողմից (դիսպերմիա կամ տրիպլոիդ սաղմ):

Նրանց բնորոշ օրինակներն արդեն բերվել են ավելի քան մեկ անգամ. Սա Շերեշևսկի-Թյորների համախտանիշն է (45, XO), Կլինեֆելտերի համախտանիշը (47, XXY), Դաունի համախտանիշի կանոնավոր տրիզոմիան (47, XX, +21):

Reprogenetics- ը, Միացյալ Նահանգների ամենամեծ գենետիկական լաբորատորիան, համագործակցելով Չինաստանի առաջատար գիտնականների, Նյու Յորքի մի շարք ինստիտուտների և բժշկական կենտրոնների հետ, որոնք մասնագիտանում են PGD ոլորտում, հրապարակել են նոր ուսումնասիրությունների արդյունքները, որոնք պնդում են, որ մուտացիաներ կարող են հայտնաբերվել: սաղմերում ՝ արտամարմնային բեղմնավորումից հետո (IVF) ...

Հետազոտության համար փոքր (խնայող) բիոպսիան բավարար է, ընդամենը մոտ 10 սաղմնային բջիջ, մինչդեռ նոր (De Novo) մուտացիաների մեծ մասը, որոնք առաջացնում են անհամաչափ բարձր տոկոս գենետիկական հիվանդությունների, կարող են հայտնաբերվել PGD- ի միջոցով: Մեթոդի յուրահատկությունը կայանում է ընդլայնված ամբողջ գենոմի նոր յուրօրինակ զննումային գործընթացի մշակման մեջ:

Նոր (De Novo) մուտացիաները առաջանում են միայն սեռական բջիջներում և սաղմերում բեղմնավորումից հետո: Որպես կանոն, այդ մուտացիաները ծնողների արյան մեջ չկան և նույնիսկ կրող ծնողների համապարփակ զննումը չի կարողանա դրանք հայտնաբերել: Ստանդարտ PGD- ն չի կարող հայտնաբերել այս մուտացիաները, քանի որ թեստերը բավականաչափ զգայուն չեն կամ կենտրոնանում են միայն գենոմի շատ նեղ հատուկ շրջանների վրա:

«Այս արդյունքները կարևոր քայլ են ամբողջ գենոմի զննումի զարգացման համար` PGD- ում ամենաառողջ սաղմերը գտնելու համար », - ասում է Սանտյագո Մունեն, Ph.D., Reprogenetics- ի հիմնադիր և տնօրեն և Recombine- ի հիմնադիր: «Այս նոր մոտեցումը կարող է հայտնաբերել գրեթե բոլոր գենոմիկական փոփոխությունները և այդպիսով վերացնել հղիության ընթացքում կամ ծնվելուց հետո հետագա գենետիկական թեստավորման անհրաժեշտությունը` միաժամանակ ապահովելով, որ ամենաառողջ սաղմը ընտրվի ապագա մայրիկի տեղափոխման համար »:

Գիտականորեն ապացուցված է նաև, որ նոր մեթոդը սխալի մակարդակը նվազեցնում է 100 անգամ (նախորդ մեթոդների համեմատությամբ):

«Հատկանշական է, որ նոր (De Novo) մուտացիաները կարող են հայտնաբերվել այդքան բարձր զգայունությամբ և չափազանց ցածր սխալների արագությամբ` օգտագործելով սաղմնային փոքր քանակությամբ բջիջներ », - ասում է հետազոտության առաջատար գիտնական Բրոկ Փիթերսը: «Մշակված մեթոդը արդյունավետ է ոչ միայն բժշկական տեսանկյունից, այլև տնտեսական տեսանկյունից, և մենք ակնկալում ենք շարունակել մեր հետազոտությունները այս ոլորտում»:

Նոր մուտացիաները կարող են հանգեցնել ուղեղի լուրջ բնածին խանգարումների, ինչպիսիք են աուտիզմը, էպիլեպտիկ էնցեֆալոպաթիան, շիզոֆրենիան և այլն: Քանի որ այս մուտացիաները յուրահատուկ են միայն սերմնաբջիջների ստեղծման մեջ ներգրավված որոշակի սերմնաբջիջների և ձվաբջիջների համար, ծնողների գենետիկ վերլուծությունը չի կարող դրանք հայտնաբերել:

«Նորածինների մինչև հինգ տոկոսը տառապում է գենետիկ արատով պայմանավորված հիվանդություններով», - ասում է Նյու Յորքի համալսարանի պտղաբերության կենտրոնի մանկաբարձության և գինեկոլոգիայի ամբիոնի տնօրեն, պրոֆեսոր, Ալան Բերքլին: «Մեր մոտեցումը համապարփակ է և նպատակ ունի բացահայտելու կատարելապես առողջ սաղմերը: Սա կարող է էապես մեղմել բեղմնավորման բույսի որոշ հուզական և ֆիզիկական սթրեսներ, հատկապես զույգերի համար, որոնք վտանգված են գենետիկական խանգարումներ անցնելուց»:

Հոդվածը հատուկ թարգմանվել է IVF դպրոցի ծրագրի համար ՝ հիմնվելով նյութերի վրա

Շիզոֆրենիան շատ առումներով ամենաառեղծվածային և բարդ հիվանդություններից մեկն է: Դժվար է ախտորոշել. Դեռևս չկա համաձայնություն `դա մեկ հիվանդություն է, թե շատերը նման են միմյանց: Դժվար է բուժել այն. Այժմ կան միայն դեղեր, որոնք ճնշում են այսպես կոչված: դրական ախտանիշներ (ինչպես զառանցանքները), բայց դրանք չեն օգնում վերադարձնել մարդուն լիարժեք կյանք: Շիզոֆրենիան դժվար է ուսումնասիրել. Բացի մարդկանցից ոչ մի այլ կենդանի չի տառապում դրանից, հետևաբար, այն ուսումնասիրելու համար գրեթե չկան մոդելներ: Շիզոֆրենիան շատ դժվար է հասկանալ գենետիկ և էվոլյուցիոն տեսանկյունից. Այն լի է հակասություններով, որոնք կենսաբանները դեռ չեն կարող լուծել: Լավ նորությունն այն է, սակայն, որ վերջին տարիներին ամեն ինչ վերջապես դուրս եկավ գետնից: Մենք արդեն քննարկել ենք շիզոֆրենիայի հայտնաբերման պատմությունը և նեյրոֆիզիոլոգիական մեթոդներով դրա ուսումնասիրության առաջին արդյունքները: Այս անգամ մենք կխոսենք այն մասին, թե ինչպես են գիտնականները փնտրում հիվանդության գենետիկական պատճառները:

Այս աշխատանքի կարևորությունն այն չէ նույնիսկ այն, որ մոլորակի գրեթե յուրաքանչյուր հարյուրերորդ մարդը տառապում է շիզոֆրենիայից, և այս ոլորտում առաջընթացը պետք է գոնե արմատապես պարզեցնի ախտորոշումը, նույնիսկ եթե անհնար է միանգամից լավ դեղամիջոց ստեղծել: Գենետիկական ուսումնասիրությունների կարևորությունն այն է, որ դրանք արդեն փոխում են բարդ գծերի ժառանգման հիմնարար մեխանիզմների մեր ընկալումը: Եթե ​​գիտնականներին դեռ հաջողվի հասկանալ, թե ինչպես կարող է շիզոֆրենիան նման բարդ հիվանդությունը «թաքնվել» մեր ԴՆԹ-ում, դա կնշանակի արմատական ​​առաջընթաց գենոմի կազմակերպումը հասկանալու հարցում: Եվ այդպիսի աշխատանքի նշանակությունը շատ ավելի հեռու կլինի, քան կլինիկական հոգեբուժությունը:

Նախ ՝ մի քանի հում փաստեր: Շիզոֆրենիան ծանր, քրոնիկ և հաշմանդամ հոգեկան հիվանդություն է, որը սովորաբար տառապում է երիտասարդների մոտ: Այն ազդում է ամբողջ աշխարհում շուրջ 50 միլիոն մարդու վրա (բնակչության 1% -ի տակ): Հիվանդությունն ուղեկցվում է անտարբերությամբ, կամքի բացակայությամբ, հաճախ հալյուցինացիաներով, զառանցանքով, անկազմակերպ մտածողությամբ և խոսքով, շարժողական խանգարումներով: Ախտանիշները սովորաբար առաջացնում են սոցիալական մեկուսացում և աշխատունակության անկում: Շիզոֆրենիա ունեցող հիվանդների, ինչպես նաև ուղեկցող սոմատիկ հիվանդությունների ինքնասպանության ռիսկի բարձրացումը հանգեցնում է այն փաստի, որ նրանց կյանքի ընդհանուր տևողությունը կրճատվում է 10-15 տարով: Բացի այդ, շիզոֆրենիա ունեցող մարդիկ ավելի քիչ երեխաներ ունեն. Տղամարդիկ ունեն միջինը 75 տոկոս, կանայք ՝ 50 տոկոս:

Վերջին կես դարը բժշկության շատ ոլորտներում արագ առաջընթացի ժամանակ էր, բայց այդ առաջընթացը դժվար թե ազդեր շիզոֆրենիայի կանխարգելման և բուժման վրա: Վերջապես, բայց ոչ պակաս կարևոր, դա պայմանավորված է նրանով, որ մենք դեռ հստակ պատկերացում չունենք այն խախտման մասին, որի կենսաբանական պրոցեսները հիվանդության զարգացման պատճառն են: Հասկանալու այս բացակայությունը հանգեցրել է այն փաստի, որ ավելի քան 60 տարի առաջ շուկայում առաջին հակապսիխոտիկ դեղամիջոց քլորպրոմազինի (ֆիրմային անվանումը ՝ Ամինազին) ներմուծումից ի վեր, հիվանդության բուժման որակական փոփոխություն տեղի չի ունեցել: Շիզոֆրենիայի բուժման համար ներկայումս հաստատված բոլոր հակաբորբոքաները (երկուսն էլ բնորոշ, ներառյալ քլորպրոմազինը և անտիպը) ունեն գործողության նույն հիմնական մեխանիզմը. Դրանք նվազեցնում են դոպամինի ընկալիչների գործունեությունը, ինչը վերացնում է հալյուցինացիաներն ու զառանցանքները, բայց, ցավոք, քիչ է անդրադառնում բացասականի վրա: ախտանիշներ, ինչպիսիք են անտարբերությունը, կամքի բացակայությունը, մտածողության խանգարումները և այլն: Մենք նույնիսկ չենք նշում կողմնակի ազդեցությունները: Շիզոֆրենիայի հետազոտության ընդհանուր հիասթափությունն այն է, որ դեղագործական ընկերությունները վաղուց կրճատում են հակաբորբոքային ֆինանսավորումը, նույնիսկ այն դեպքում, երբ կլինիկական փորձարկումների ընդհանուր թիվը շարունակում է աճել: Այնուամենայնիվ, շիզոֆրենիայի պատճառները պարզելու հույսը գալիս էր բավականին անսպասելի կողմից. Դա կապված է մոլեկուլային գենետիկայի աննախադեպ առաջընթացի հետ:

Հավաքական պատասխանատվություն

Նույնիսկ շիզոֆրենիայի առաջին հետազոտողները նկատեցին, որ հիվանդանալու վտանգը սերտորեն կապված է հիվանդ հարազատների առկայության հետ: Շիզոֆրենիայի ժառանգության մեխանիզմը հաստատելու փորձերը ձեռնարկվել են գրեթե Մենդելի օրենքների վերագտնումից անմիջապես հետո `20-րդ դարի սկզբին: Այնուամենայնիվ, ի տարբերություն շատ այլ հիվանդությունների, շիզոֆրենիան չէր ցանկանում տեղավորվել հասարակ Մենդելյան մոդելների շրջանակներում: Չնայած բարձր ժառանգականությանը ՝ հնարավոր չէր դա կապել մեկ կամ մի քանի գեների հետ, հետևաբար, դարի կեսերին այսպես կոչված: հիվանդության զարգացման հոգեբանական տեսություններ: Համաձայն հոգեվերլուծության, որը ծայրաստիճան տարածված էր դարասկզբին, այս տեսությունները բացատրում էին շիզոֆրենիայի ակնհայտ ժառանգությունը ոչ թե գենետիկայով, այլ դաստիարակության առանձնահատկություններով և ընտանիքի ներսում անառողջ մթնոլորտով: Նույնիսկ կար մի բան ՝ «շիզոֆրենոգեն ծնողներ»:

Այնուամենայնիվ, այս տեսությունը, չնայած իր ժողովրդականությանը, երկար չապրեց: Հարցին, թե շիզոֆրենիան ժառանգական հիվանդություն է, հարցի վերջին կետը դրվեց արդեն 60-70-ական թվականներին իրականացված հոգոգենետիկ ուսումնասիրությունների արդյունքում: Դրանք հիմնականում երկվորյակների, ինչպես նաև որդեգրված երեխաների ուսումնասիրություններ էին: Երկվորյակների ուսումնասիրությունների էությունը նույնական և եղբայրական երկվորյակների մոտ նշանի ՝ այս դեպքում հիվանդության զարգացման հավանականության համեմատությունն է: Քանի որ երկվորյակների վրա շրջակա միջավայրի ազդեցության տարբերությունը կախված չէ նրանց նույնական կամ եղբայրական լինելուց, այդ հավանականությունների տարբերությունները պետք է հիմնականում պայմանավորված լինեն նրանով, որ նույնական երկվորյակները գենետիկորեն նույնական են, իսկ եղբայրական երկվորյակները միջին հաշվով ունեն միայն միայն գեների ընդհանուր տարբերակների կեսը:

Շիզոֆրենիայի դեպքում պարզվեց, որ նույնական երկվորյակների համաձայնությունը 3 անգամից շատ է եղբայրական երկվորյակների համեմատությունից. Առաջինի համար դա մոտավորապես 50 տոկոս է, իսկ երկրորդի համար `15 տոկոսից պակաս: Այս բառերը պետք է հասկանալ հետևյալ կերպ. Եթե դուք ունեք շիզոֆրենիայով տառապող նույնական երկվորյակ եղբայր, ապա ինքներդ կհիվանդանաք 50 տոկոս հավանականությամբ: Եթե ​​դուք և ձեր եղբայրը եղբայրական երկվորյակներ եք, ապա հիվանդանալու հավանականությունը 15 տոկոսից ավելին չէ: Տեսական հաշվարկները, որոնք լրացուցիչ հաշվի են առնում շիզոֆրենիայի տարածվածությունը բնակչության շրջանում, գնահատում են ժառանգականության ներդրումը հիվանդության զարգացման մեջ 70-80 տոկոս մակարդակում: Համեմատության համար, հասակը և մարմնի զանգվածի ինդեքսը ժառանգվում են գրեթե նույն կերպ. Հատկություններ, որոնք միշտ համարվել են գենետիկայի հետ սերտ կապ: Ի դեպ, ինչպես հետագայում պարզվեց, նույն բարձր ժառանգականությունը բնութագրվում է մնացած չորս հիմնական հոգեկան հիվանդություններից երեքին ՝ ուշադրության պակասի գերակտիվության խանգարում, երկբևեռ խանգարում և աուտիզմ:

Երկվորյակ ուսումնասիրությունների արդյունքները լիովին հաստատվել են այն երեխաների ուսումնասիրության մեջ, ովքեր ծնվել են շիզոֆրենիա ունեցող հիվանդների մոտ և ընդունվել են վաղ մանկության տարիքում առողջ որդեգրող ծնողների կողմից: Պարզվեց, որ նրանց շիզոֆրենիայի զարգացման ռիսկը չի նվազում ՝ ի համեմատություն իրենց շիզոֆրենիկ ծնողների դաստիարակած երեխաների, ինչը հստակ ցույց է տալիս գեների հիմնական դերը էթոլոգիայում:

Եվ ահա հասնում ենք շիզոֆրենիայի ամենաառեղծվածային հատկություններից մեկին: Փաստն այն է, որ եթե այն այդքան ուժեղ ժառանգված է և միևնույն ժամանակ շատ բացասաբար է ազդում փոխադրողի պիտանիության վրա (հիշենք, որ շիզոֆրենիայով հիվանդները թողնում են սերունդների առնվազն կեսը, քան առողջ մարդիկ), ապա ինչպե՞ս է դա հաջողվում գոյատևել բնակչության մեջ գոնե Այս հակասությունը, որի շուրջ ընթանում է տարբեր տեսությունների հիմնական պայքարը, կոչվում է «շիզոֆրենիայի էվոլյուցիոն պարադոքս»

Մինչ վերջերս գիտնականների համար բոլորովին անհասկանալի էր, թե շիզոֆրենիա ունեցող հիվանդների գենոմի որ առանձնահատկությունները կանխորոշում են հիվանդության զարգացումը: Տասնամյակներ շարունակ բուռն քննարկումներ են անցկացվել ոչ նույնիսկ այն մասին, թե որ գեներն են փոխվում շիզոֆրենիա ունեցող հիվանդների մոտ, այլ այն մասին, թե որն է հիվանդության ընդհանուր գենետիկ «ճարտարապետությունը»:

Նկատի ունի հետեւյալը. Անհատների գենոմները շատ նման են միմյանց, միջին տարբերությունը պակաս է նուկլեոտիդների 0,1 տոկոսից: Գենոմի այս տարբերակիչ առանձնահատկություններից մի քանիսը բավականին տարածված են բնակչության շրջանում: Պայմանականորեն հավատում են, որ եթե դրանք տեղի են ունենում մարդկանց մեկ տոկոսից ավելին, դրանք կարելի է անվանել սովորական տարբերակներ կամ պոլիմորֆիզմներ: Ենթադրվում է, որ նման ընդհանուր տարբերակները մարդու գենոմում հայտնվել են ավելի քան 100,000 տարի առաջ, նույնիսկ Աֆրիկայից ժամանակակից մարդկանց նախնիների առաջին արտագաղթից առաջ, ուստի դրանք սովորաբար առկա են մարդկային ենթաբազմություններում: Բնականաբար, հազարավոր սերունդների ընթացքում բնակչության մի զգալի մասում գոյություն ունենալու համար պոլիմորֆիզմների մեծ մասը չպետք է չափազանց վնասակար լինի նրանց կրողների համար:

Այնուամենայնիվ, մարդկանցից յուրաքանչյուրի գենոմում կան նաև այլ գենետիկական հատկություններ ՝ ավելի երիտասարդ և ավելի հազվադեպ: Նրանց մեծ մասը փոխադրողներին որևէ առավելություն չի տալիս, ուստի բնակչության շրջանում դրանց հաճախականությունը, նույնիսկ եթե դրանք ֆիքսված են, մնում է աննշան: Այս հատկություններից շատերը (կամ մուտացիաները) քիչ թե շատ արտահայտված բացասական ազդեցություն են ունենում պիտանիության վրա, ուստի դրանք աստիճանաբար հանվում են բացասական ընտրությամբ: Դրանց փոխարեն շարունակական մուտացիոն գործընթացի արդյունքում ի հայտ են գալիս այլ նոր վնասակար տարբերակներ: Ընդհանուր առմամբ, նոր մուտացիաների որևէ հաճախականություն գրեթե երբեք չի գերազանցում 0,1 տոկոսը, և նման տարբերակները կոչվում են հազվագյուտ:

Այսպիսով, հիվանդության ճարտարապետությունը նշանակում է, թե որ գենետիկական տարբերակները ՝ սովորական կամ հազվադեպ, ունեն ուժեղ ֆենոտիպային ազդեցություն կամ միայն թեթևակիորեն մեծացնելով հիվանդության զարգացման ռիսկը, կանխորոշում են դրա տեսքը: Հենց այս խնդրի շուրջ էր, որ մինչ վերջերս անցկացվում էր շիզոֆրենիայի գենետիկայի վերաբերյալ հիմնական բանավեճը:

Միակ փաստը, որը անվիճելիորեն հաստատվել է շիզոֆրենիայի գենետիկայի վերաբերյալ մոլեկուլային գենետիկական մեթոդներով `20-րդ դարի վերջին երրորդում, դրա անհավատալի բարդությունն է: Այսօր ակնհայտ է, որ հիվանդության նախատրամադրվածությունը որոշվում է տասնյակ գեների փոփոխություններով: Միևնույն ժամանակ, այս ընթացքում առաջարկվող շիզոֆրենիայի բոլոր «գենետիկ ճարտարապետությունները» կարող են համակցվել երկու խմբի. «Ընդհանուր հիվանդություն - ընդհանուր տարբերակներ» (CV) մոդել և «ընդհանուր հիվանդություն - հազվագյուտ տարբերակներ» մոդել («ընդհանուր հիվանդություն») - հազվագյուտ տարբերակներ », RV): Մոդելներից յուրաքանչյուրն առաջարկեց իր սեփական բացատրությունները «շիզոֆրենիայի էվոլյուցիոն պարադոքսի» վերաբերյալ:

RV ընդդեմ CV

Համաձայն CV մոդելի ՝ շիզոֆրենիայի գենետիկ ենթաշերտը գենետիկ հատկությունների ամբողջություն է ՝ պոլիգենը ՝ նման է այն բանին, որը որոշում է քանակական հատկությունների ժառանգությունը, ինչպիսիք են բարձրությունը կամ մարմնի քաշը: Նման պոլիգենը պոլիմորֆիզմների ամբողջություն է, որոնցից յուրաքանչյուրը միայն մի փոքր ազդում է ֆիզիոլոգիայի վրա (դրանք կոչվում են «պատճառահետեւանքային», քանի որ, չնայած ոչ միայն, նրանք հանգեցնում են հիվանդության զարգացմանը): Շիզոֆրենիայի բնութագրման բավականին բարձր մակարդակի պահպանման համար անհրաժեշտ է, որ այս պոլիգենը բաղկացած լինի ընդհանուր տարբերակներից, քանի որ շատ դժվար է հավաքել շատ հազվագյուտ տարբերակներ մեկ գենոմում: Ըստ այդմ, յուրաքանչյուր մարդ իր գենոմում ունի տասնյակ նման ռիսկային տարբերակներ: Ընդհանուր առմամբ, բոլոր պատճառահետեւանքային տարբերակները որոշում են յուրաքանչյուր անհատի գենետիկ պատասխանատվությունը հիվանդության նկատմամբ: Շիզոֆրենիայի նման որակական բարդ հատկությունների համար ենթադրվում է, որ կա նախատրամադրվածության շեմ, և հիվանդությունը զարգանում է միայն այն մարդկանց մոտ, որոնց նախատրամադրվածությունը գերազանցում է այս շեմը:

Հիվանդությունների զգայունության շեմի մոդելը: Ուցադրվում է նախատրամադրվածության նորմալ բաշխումը, գծագրված հորիզոնական առանցքի երկայնքով: Մարդիկ, որոնց նախատրամադրվածությունը գերազանցում է շեմային արժեքը, զարգացնում են հիվանդությունը:

Շիզոֆրենիայի նման պոլիգենիկ մոդելն առաջին անգամ առաջարկվել է 1967 թ.-ին `ժամանակակից հոգեբուժական գենետիկայի հիմնադիրներից մեկի` Իրվինգ Գոտտեսմանի կողմից, ով նույնպես նշանակալի ներդրում ունեցավ հիվանդության ժառանգական բնույթը ապացուցելու գործում: CV մոդելի հետևորդների տեսանկյունից, շիզոֆրենիայի պատճառահետեւանքային տարբերակների բարձր հաճախության պահպանումը բնակչության շրջանում շատ սերունդների ընթացքում կարող է ունենալ մի քանի բացատրություն: Նախ, յուրաքանչյուր առանձին նման տարբերակ ունի բավականին աննշան ազդեցություն ֆենոտիպի վրա. Այդպիսի «քվազիեզերք» այդպիսի տարբերակները կարող են անտեսանելի լինել ընտրության համար և տարածված մնալ բնակչության շրջանում: Սա հատկապես ճիշտ է ցածր արդյունավետ թվով պոպուլյացիաների համար, որտեղ պատահականության ազդեցությունը պակաս կարևոր չէ, քան ընտրության ճնշումը. Սա վերաբերում է նաև մեր տեսակի պոպուլյացիային:

Մյուս կողմից, առաջարկություններ են արվել շիզոֆրենիայի դեպքում, այսպես կոչված, ներկայության վերաբերյալ: հավասարակշռող ընտրություն, այսինքն ՝ «շիզոֆրենիկ պոլիմորֆիզմների» դրական ազդեցությունը առողջ կրիչների վրա: Պատկերացնելն այնքան էլ դժվար չէ: Հայտնի է, օրինակ, որ շիզոֆրենիայի բարձր գենետիկ նախահակում ունեցող շիզոիդ անհատները (որոնցից շատերը հիվանդների մերձավոր հարազատների շրջանում կան) բնութագրվում են ստեղծագործական մակարդակի բարձրացմամբ, ինչը կարող է փոքր-ինչ բարձրացնել նրանց հարմարվողականությունը (սա արդեն ցուցադրվել է մի քանի աշխատություններում): Բնակչության գենետիկան թույլ է տալիս մի իրավիճակ, երբ առողջ փոխադրողների պատճառահետեւանքային տարբերակների դրական ազդեցությունը կարող է գերազանցել բացասական հետևանքները այն մարդկանց համար, ովքեր ունեն այս «լավ մուտացիաներից» շատ, ինչը հանգեցրեց հիվանդության զարգացմանը:

Շիզոֆրենիայի գենետիկ ճարտարապետության երկրորդ հիմնական մոդելը RV մոդելն է: Նա ենթադրում է, որ շիզոֆրենիան կոլեկտիվ հասկացություն է, և յուրաքանչյուր առանձին դեպք կամ ընտանիք, որն ունեցել է հիվանդության պատմություն, առանձին քվազի-մենդելյան հիվանդություն է, որը կապված է յուրաքանչյուր դեպքում գենոմի յուրահատուկ փոփոխությունների հետ: Այս մոդելի շրջանակներում պատճառահետեւանքային գենետիկական ընտրանքները գտնվում են ընտրության շատ ուժեղ ճնշման տակ և արագորեն հանվում են բնակչությունից: Բայց քանի որ յուրաքանչյուր սերունդ ունենում է փոքր քանակությամբ նոր մուտացիաներ, որոշակի հավասարակշռություն է հաստատվում ընտրության և պատճառահետեւանքային տարբերակների առաջացման միջև:

Մի կողմից, RV մոդելը կարող է բացատրել, թե ինչու է շիզոֆրենիան շատ լավ ժառանգված, բայց դրա համընդհանուր գեները դեռ չեն հայտնաբերվել. Ի վերջո, յուրաքանչյուր ընտանիք ժառանգում է իր պատճառահետեւանքային մուտացիաները, և պարզապես չկան համընդհանուր: Մյուս կողմից, եթե մենք առաջնորդվում ենք այս մոդելով, ապա պետք է խոստովանենք, որ հարյուրավոր տարբեր գեների մուտացիաները կարող են հանգեցնել նույն ֆենոտիպի: Ի վերջո, շիզոֆրենիան տարածված հիվանդություն է, և նոր մուտացիաների առաջացումը հազվադեպ է: Օրինակ, հայր-մայր-երեխա եռյակների հաջորդականության վերաբերյալ տվյալները ցույց են տալիս, որ յուրաքանչյուր սերունդ, դիպլոիդ գենոմի 6 միլիարդ նուկլեոտիդների համար առաջանում են միայն 70 նոր միուկլեոտիդային փոխարինումներ, որոնցից տեսականորեն ընդամենը մի քանիսը կարող են ունենալ որևէ ազդեցություն ֆենոտիպի և այլ տիպի մուտացիաների վրա ՝ նույնիսկ ավելի հազվադեպ երեւույթ:

Այնուամենայնիվ, որոշ էմպիրիկ ապացույցներ անուղղակիորեն աջակցում են շիզոֆրենիայի գենետիկ ճարտարապետության այս մոդելին: Օրինակ, 1990-ականների սկզբին հայտնաբերվեց, որ շիզոֆրենիկ հիվանդների մոտ մեկ տոկոսը ունի 22 քրոմոսոմի շրջաններից մեկում միկրոէլեկտրացիա: Դեպքերի ճնշող մեծամասնության մեջ այս մուտացիան չի փոխանցվում ծնողներից, բայց տեղի է ունենում դե նովոգամետոգենեզի ընթացքում: 2000-ից յուրաքանչյուր մարդ ծնվում է այս միկրոդելեկցիայի հետևանքով, որի արդյունքում առաջանում են տարբեր մարմնական հաշմանդամություններ, որոնք կոչվում են DiGeorge's syndrome: Այս համախտանիշով տառապողները բնութագրվում են ճանաչողական գործառույթների և անձեռնմխելիության լուրջ խանգարումներով, որոնք հաճախ ուղեկցվում են հիպոկալցեմիայով, ինչպես նաև սրտի և երիկամների հետ կապված խնդիրներով: DiGeorge սինդրոմով տառապող մարդկանց քառորդ մասը զարգացնում է շիզոֆրենիա: Գայթակղիչ է ենթադրությունները, որ շիզոֆրենիայի այլ դեպքերը պայմանավորված են աղետալի հետևանքներով նմանատիպ գենետիկ խանգարումներով:

Մեկ այլ էմպիրիկ դիտարկում անուղղակիորեն հաստատում է դերը դե նովոՇիզոֆրենիայի էթիոլոգիայի մուտացիաները `հոր տարիքի հետ հիվանդանալու ռիսկի հարաբերությունն են: Այսպիսով, ըստ որոշ տվյալների, նրանց մեջ, ում հայրերը ծննդյան պահին ավելի քան 50 տարեկան էին, շիզոֆրենիա ունեցող 3 անգամ ավելի շատ հիվանդներ կան, քան նրանց հայրերի մոտ, ովքեր 30-ից պակաս էին: Մյուս կողմից, վարկածներ են դրվել երկար ժամանակ առաջ փոխանցել հոր տարիքի և առաջացման կապի մասին դե նովոմուտացիաներ Նման հարաբերությունները, օրինակ, վաղուց հաստատվել են մեկ այլ (մոնոգեն) ժառանգական հիվանդության `ախոնդրոպլազիայի սպորադիկ դեպքերի համար: Այս փոխկապակցվածությունը վերջերս հաստատվել է վերոհիշյալ եռապատկման հաջորդականության տվյալների միջոցով. դե նովոմուտացիաները կապված են հոր տարիքի հետ, բայց ոչ մոր տարիքի: Ըստ մոր կողմից գիտնականների հաշվարկների ՝ երեխան ստանում է միջինը 15 մուտացիա ՝ անկախ իր տարիքից, իսկ հորից ՝ 25, եթե նա 20 տարեկան է, 55 եթե նա 35 տարեկան է և 85-ից ավելի, եթե ավելի է 50. Այսինքն ՝ համարը դե նովոերեխայի կյանքի գենոմի մուտացիաները յուրաքանչյուր տարի ավելանում են երկուով:

Միասին, այս տվյալները կարծես թե հստակորեն նշում էին առանցքային դերը դե նովոմուտացիա շիզոֆրենիայի էթիոլոգիայում: Այնուամենայնիվ, իրավիճակն իրականում պարզվեց, որ շատ ավելի բարդ է: Երկու հիմնական տեսությունների բաժանումից հետո արդեն շիզոֆրենիայի գենետիկան լճացման մեջ էր տասնամյակներ շարունակ: Գրեթե ոչ մի հավաստի վերարտադրվող տվյալներ ձեռք չեն բերվել դրանցից մեկի օգտին: Ոչ հիվանդության ընդհանուր գենետիկական ճարտարապետությունը, ոչ էլ այն հատուկ տարբերակները, որոնք ազդում են հիվանդության զարգացման ռիսկի վրա: Վերջին 7 տարիների ընթացքում կտրուկ ցատկ է տեղի ունեցել, և դա առաջին հերթին կապված է տեխնոլոգիական նվաճումների հետ:

Գեներ եմ փնտրում

Մարդու առաջին գենոմի հաջորդականացումը, հաջորդականության տեխնոլոգիաների հետագա կատարելագործումը և ապա բարձր թողունակությամբ հաջորդականության ի հայտ գալը և տարածումը վերջապես հնարավորություն տվեցին քիչ թե շատ ամբողջական պատկերացում կազմել մարդկային պոպուլյացիայի գենետիկական փոփոխականության կառուցվածքի մասին: Այս նոր տեղեկությունն անմիջապես սկսեց օգտագործվել որոշակի հիվանդությունների, այդ թվում ՝ շիզոֆրենիայի նախահակում գենետիկ որոշիչների լիարժեք որոնման համար:

Նմանատիպ ուսումնասիրությունները կառուցված են այսպես. Նախ հավաքվում են անկապ հիվանդ մարդկանց նմուշներ (դեպքեր) և մոտավորապես նույն չափի անկապ առողջ անձանց նմուշներ (հսկողություն): Այս բոլոր մարդիկ որոշում են որոշակի գենետիկական տարբերակների առկայությունը. Հենց վերջին 10 տարվա ընթացքում հետազոտողները հնարավորություն են ունեցել դրանք որոշելու ամբողջ գենոմների մակարդակում: Դրանից հետո սահմանված տարբերակներից յուրաքանչյուրի առաջացման հաճախականությունը համեմատվում է հիվանդ մարդկանց խմբերի և վերահսկիչ խմբի միջև: Եթե ​​միևնույն ժամանակ հնարավոր է գտնել փոխադրիչների որոշակի տարբերակի վիճակագրորեն նշանակալի հարստացում, այն կոչվում է ասոցիացիա: Այսպիսով, գոյություն ունեցող գենետիկական հսկայական տարբերակների շարքում կան այնպիսիները, որոնք կապված են հիվանդության զարգացման հետ:

Հիվանդության հետ կապված տարբերակի ազդեցությունը բնութագրող կարևոր նշանակություն ունի OD- ն (գործակիցների գործակից, ռիսկի գործակից), որը սահմանվում է որպես տվյալ տարբերակի կրիչների հիվանդանալու հավանականության հարաբերակցություն `այն չունեցողների համեմատ: Եթե ​​տարբերակի OD- ն 10 է, դա նշանակում է հետևյալը. Եթե ​​վերցնենք որևէ տարբերակի և հավասար խմբի մարդկանց կրողների պատահական խումբ, որոնք չունեն այս տարբերակը, ապա կստացվի, որ առաջին խմբում 10 անգամ ավելի շատ հիվանդներ կլինեն, քան երկրորդում: Ավելին, որքանով է OD- ն մոտենում տվյալ տարբերակի միասնությանը, այնքան մեծ է նմուշի անհրաժեշտությունը, որպեսզի հավաստիորեն հաստատվի, որ ասոցիացիան իսկապես գոյություն ունի, որ այս գենետիկական տարբերակն իսկապես ազդում է հիվանդության զարգացման վրա:

Նման աշխատանքները հնարավորություն են տվել մինչ օրս հայտնաբերել շիզոֆրենիայի հետ կապված ավելի քան մեկ տասնյակ ենթամանրադիտակային ջնջումներ և կրկնօրինակումներ գենոմի ողջ տարածքում (դրանք կոչվում են CNV - պատճենների քանակի տատանումներ, CNV- ներից մեկը պարզապես առաջացնում է DiGeorge սինդրոմը, որն արդեն հայտնի է մեզ համար): Շիզոֆրենիա առաջացնող հայտնաբերված CNV- ների համար OD- ն տատանվում է 4-60-ի սահմաններում: Սրանք բարձր արժեքներ են, բայց դրանց ծայրահեղ հազվադեպության պատճառով, նույնիսկ ընդհանուր առմամբ, բոլորը բացատրում են բնակչության շրջանում շիզոֆրենիայի ժառանգականության միայն շատ փոքր մասը: Ի՞նչն է պատասխանատու մնացած բոլորի մոտ հիվանդության զարգացման համար:

Համեմատաբար անհաջող փորձեր գտնել այնպիսի CNV- ներ, որոնք հիվանդության զարգացման պատճառ կդառնան ոչ թե մի քանի հազվագյուտ դեպքերում, այլ բնակչության մի զգալի մասում, «մուտացիայի» մոդելի կողմնակիցները մեծ հույսեր էին կապում մեկ այլ տեսակի փորձերի հետ: Նրանք համեմատում են շիզոֆրենիկ հիվանդների և առողջ հսկողության մեջ ոչ թե զանգվածային գենետիկական վերադասավորումների առկայությունը, այլ գենոմների կամ էկզոմների ամբողջական հաջորդականությունները (սպիտակուցային կոդավորող բոլոր հաջորդականությունների հավաքածուներ): Նման տվյալները, որոնք ստացվել են բարձր թողունակությամբ հաջորդականության միջոցով, թույլ են տալիս նույնականացնել հազվագյուտ և եզակի գենետիկական հատկությունները, որոնք հնարավոր չէ հայտնաբերել այլ մեթոդներով:

Հաջորդման գնի իջեցումը վերջին տարիներին հնարավորություն տվեց փորձել այս տեսակի բավականին մեծ նմուշների վրա, ներառյալ վերջին ուսումնասիրությունների մի քանի հազար հիվանդներ և նույն քանակությամբ առողջ հսկիչներ: Ի՞նչ արդյունք է: Ավաղ, մինչ այժմ հայտնաբերվել է միայն մեկ գեն, հազվագյուտ մուտացիաները, որոնցում հուսալիորեն կապված են շիզոֆրենիայի հետ. Սա է գենը SETD1A, կոդավորելով արտագրության կարգավորման մեջ ներգրավված կարեւոր սպիտակուցներից մեկը: Ինչպես CNV- ի դեպքում, խնդիրը նույնն է. Գենի մուտացիաները SETD1Aչի կարող բացատրել շիզոֆրենիայի ժառանգականության որևէ նշանակալի մաս ՝ պայմանավորված այն փաստով, որ դրանք պարզապես շատ հազվադեպ են հանդիպում:

Կապված գենետիկական տարբերակների տարածվածության (հորիզոնական առանցքի երկայնքով) և շիզոֆրենիայի զարգացման ռիսկի վրա դրանց ազդեցության կապը: Հիմնական գծապատկերում կարմիր եռանկյունները ցույց են տալիս մինչ օրս հայտնաբերված հիվանդությունների հետ կապված որոշ CNV, իսկ կապույտ շրջանակները ՝ SNW- ներ GWAS– ից: Նույն կոորդինատներում ներդիրը ցույց է տալիս հազվագյուտ և հաճախակի գենետիկ տարբերակների տարածքներ:

Կան ցուցումներ, որ գոյություն ունեն այլ հազվագյուտ և եզակի տարբերակներ, որոնք ազդում են շիզոֆրենիայի նախահակումի վրա: Եվ դրանց հաջորդականությունը օգտագործող փորձերի նմուշների հետագա ավելացումը պետք է օգնի գտնել դրանցից մի քանիսը: Այնուամենայնիվ, չնայած հազվագյուտ տարբերակների ուսումնասիրությունը դեռ կարող է որոշ արժեքավոր տեղեկություններ տրամադրել (այս տեղեկատվությունը հատկապես կարևոր կլինի շիզոֆրենիայի բջջային և կենդանական մոդելներ ստեղծելու համար), գիտնականների մեծ մասն այժմ համաձայն է, որ հազվագյուտ տարբերակները ժառանգականության մեջ միայն չնչին դեր ունեն: շիզոֆրենիա և CV մոդելը շատ ավելի լավ է նկարագրում հիվանդության գենետիկական ճարտարապետությունը: CV մոդելի հավատարմության մեջ համոզվածությունը հիմնականում առաջացել է այնպիսի ուսումնասիրությունների մշակմամբ, ինչպիսին է GWAS- ը, որը մենք մանրամասն կքննարկենք երկրորդ մասում: Մի խոսքով, հետազոտության այս տեսակը հայտնաբերել է շատ տարածված գենետիկ փոփոխությունը, որը կազմում է Շիզոֆրենիայի ժառանգականության զգալի մասը, որը կանխատեսվում է CV մոդելի կողմից:

Շիզոֆրենիայի համար CV մոդելի լրացուցիչ աջակցությունը շիզոֆրենիայի նկատմամբ գենետիկ նախատրամադրվածության մակարդակի և այսպես կոչված շիզոֆրենիկ սպեկտրի խանգարումների միջև կապն է: Նույնիսկ շիզոֆրենիայի վաղ հետազոտողները նկատեցին, որ շիզոֆրենիկ հիվանդների հարազատների շրջանում հաճախ լինում են ոչ միայն շիզոֆրենիկ հիվանդներ, այլ նաև «էքսցենտրիկ» անհատներ, որոնք ունեն բնավորության տարօրինակություններ և շիզոֆրենիկ հիվանդության նման ախտանիշներ, բայց ավելի ցայտուն: Հետագայում, նման դիտարկումները հանգեցրին այն գաղափարին, որ գոյություն ունի հիվանդությունների մի ամբողջ շարք, որոնք բնութագրվում են իրականության ընկալման քիչ թե շատ ցնցումներով: Հիվանդությունների այս խումբը կոչվում է շիզոֆրենիկ սպեկտրի խանգարումներ: Բացի շիզոֆրենիայի տարբեր ձևերից, դրանք ներառում են զառանցանքային խանգարումներ, շիզոտիպային, պարանոիդ և շիզոիդ անհատականության խանգարումներ, շիզոաֆեկտիվ խանգարում և այլ պաթոլոգիաներ: Gottesman- ը, առաջարկելով շիզոֆրենիայի իր պոլիգենիկ մոդելը, առաջարկել է, որ հիվանդության նկատմամբ ենթազգայական արժեք ունեցող մարդիկ կարող են զարգացնել շիզոֆրենիկ սպեկտրի այլ պաթոլոգիաներ, և հիվանդության ծանրությունը փոխկապակցված է զգայունության մակարդակի հետ:

Եթե ​​այս վարկածը ճիշտ է, տրամաբանական է ենթադրել, որ շիզոֆրենիայի հետ կապակցված գենետիկական տարբերակները կհարստանան շիզոֆրենիկ սպեկտրի խանգարումներ ունեցող մարդկանց շրջանում: Յուրաքանչյուր անհատի գենետիկ նախահակում գնահատելու համար օգտագործվում է հատուկ արժեք, որը կոչվում է պոլիգենիկ ռիսկի գնահատական: Պոլիգենիկ ռիսկի մակարդակը հաշվի է առնում տվյալ անձի գենոմում առկա GWAS- ում հայտնաբերված բոլոր ընդհանուր ռիսկի տարբերակների ընդհանուր ներդրումը հիվանդության նախատրամադրվածությանը: Պարզվեց, որ, ինչպես կանխատեսվում է CV մոդելի կողմից, պոլիգենիկ ռիսկի մակարդակի արժեքները փոխկապակցված են ոչ միայն բուն շիզոֆրենիայի հետ (որը չնչին է), այլև շիզոֆրենիկ սպեկտրի այլ հիվանդությունների ՝ պոլիգենիկ ռիսկի ավելի բարձր մակարդակների հետ: համապատասխան խանգարումների ծանր տեսակներին:

Եվ դեռ մնում է մեկ խնդիր. «Հին հայրերի» ֆենոմենը: Եթե ​​էմպիրիկ ապացույցների մեծ մասը հաստատում է շիզոֆրենիայի պոլիգենիկ մոդելը, ապա ինչպե՞ս կարող ենք հաշտվել դրա հետ ծնողական տարիքի տարիքի և երեխաների համար շիզոֆրենիայի զարգացման ռիսկի հայտնի կապի հետ:

Phenomenonամանակին առաջ է քաշվել այս երեւույթի էլեգանտ բացատրությունը CV մոդելի առումով: Ենթադրվում էր, որ ուշ հայրությունն ու շիզոֆրենիան, համապատասխանաբար, պատճառ և հետևանք չեն, այլ ընդհանուր գործի երկու հետևանքներ են. Մի կողմից, շիզոֆրենիայի նկատմամբ զգայունության բարձր մակարդակը կարող է փոխկապակցվել հետագա հայրություն ունեցող առողջ տղամարդկանց մոտ: Մյուս կողմից, ակնհայտ է, որ հոր բարձր նախատրամադրվածությունը կանխորոշում է նրա երեխաների շիզոֆրենիայի զարգացման հավանականության մեծացումը: Ստացվում է, որ մենք կարող ենք գործ ունենալ երկու անկախ փոխհարաբերությունների հետ, ինչը նշանակում է, որ տղամարդկանց շրջանում սերմնաբջիջների նախորդների մուտացիաների կուտակումը կարող է գրեթե ոչ մի ազդեցություն չունենալ նրանց սերունդների շիզոֆրենիայի զարգացման վրա: Վերջին սիմուլյացիաները, որոնք ներառում են համաճարակաբանական տվյալներ, ինչպես նաև վերջին մոլեկուլային հաճախականության տվյալները դե նովոմուտացիաները լավ համաձայն են «հին հայրերի» ֆենոմենի հենց այդպիսի բացատրության հետ:

Այսպիսով, այս պահին կարելի է համարել, որ շիզոֆրենիայի «մուտացիոն» RV մոդելի օգտին համարյա համոզիչ փաստարկներ գրեթե չկան: Այսպիսով, հիվանդության էթիոլոգիայի բանալին կայանում է նրանում, որ ընդհանուր պոլիմորֆիզմների ամբողջությունը առաջացնում է շիզոֆրենիա ՝ համաձայն CV մոդելի: Մեր պատմության երկրորդ մասը նվիրված կլինի այն բանի, թե ինչպես են գենետիկները փնտրում այս հավաքածուն և ինչն են արդեն հայտնաբերել: