Неврогенетична и генетика на наследствени заболявания
Диагностика на основните микрофрити и микроделутни синдроми (тестов код 01.02.05.300)

Синдром 1p36 микроспричинени от делеция (в 7% от случаите - транслокация) на късата рамена (P) секция на първата хромозома (1P монозия). От определен регион и вид на делеция (терминал, интерстициално, сложно преструктуриране) зависи от тежестта на симптомите. Клинично се проявява чрез закъснението, мускулни хипотон, черепни аномалии: прави вежди, дълбоко засадени очи, търговия на дребно на средната част на лицето, широко и вдлъбната мехурче, удължен филтър, заострена брадичка, големи, дълги извори, микробрачовета, Epicatus, завъртян зад засадени обвивки за ухо, брахи и лагели и съкратени долни крайници, са възможни конвулсивни припадъци. Други характеристики включват структурни анормални аномалии на мозъка, вродени сърдечни дефекти, визуални и очни нарушения, загуба на слуха, аномалии на развитието на скелета, открити генитални органи и бъбреци.

Най-често мутацията възниква де Ново, но в редки случаи може да се яви, ако един от родителите на балансирано (скрито) преструктуриране - транслокация, засягаща региона 1p36. Носителите на балансирано транслокация нямат симптоми на болестта, но съществува риск от 50% от прехвърлянето на мутацията до последващото поколение. Ето защо се препоръчва да се извърши молекулярно генетично изследване на родителите на пациента с потвърден микроделучен синдром на 1P36.

Genesis Research:

- TNFRSF4.

GNB1.

ГАБР.

2p16.1-P15 синдром на микроидпричинени от заличаване 16.1-15 секции на кратко рамо (p) на 2-ри хромозома. Изтриването на сайт на хромозома може да заснеме до 12 известни гена. Клинично характеристиките включват забавяне на психомоторното и речта и аномалиите на краниално лице, като например: телекантен, пропуск на клепачите и външните ъгли на очите, тесен прорез на очите (антимоноголоидно око), изключителен мост, високо небе , удължен филтър, усукана горната устна. При някои пациенти има микроцефалия, оптичен нерв хипоплазия, бъбрек и хидронефроза, повишен размер на зърната, нисък растеж, кортикална дисплазия, кампотактичност и деформация на пръстите под формата на така наречената "крак на гълъба".

Във всички описани случаи de novo произхожда и рискът от наследяване на тази болест на СИБ е равна на средната стойност на населението. Ако родителите имат балансирана транслокация или глинеста мозайка, рискът от заболяване в SIBs над спрямо средния риск от населението, и следователно се препоръчва молекулен генетичен анализ за родителите на детето с 2p16.1-P15 микроделитен синдром.

Genesis Research:

Rel.

PEX13.

Синдром 2Q23.1 Мимил / микрофри причинени от загуба (делеция) или удвояване (дублиране) на част от дълга рамо (р) на 2-ри хромозома в позиция 23.1, в критичния регион, чийто е MBD5 гена или някои от нейните екзони (интерстициални делеции ~ 5% \\ t случаи). Възможно е и хетерозиготна версия на патогенната последователност на MBD5 гена (~ 5%). Този ген е чувствителен към дозата, следователно, намаляването (делецията) или увеличаването (дублирането) на генната доза води до разработването на 2Q23.1 микроделут / микрофрутния синдром.

Това заболяване се характеризира с общо закъснение в развитието, тежки нарушения на речта (повечето пациенти не могат да говорят или казват отделни думи, кратки фрази или предложения), припадъци, чийто дебют е на възраст от две години; Увреждания на съня, които се проявяват под формата на прекомерни дневни светлини и девиантно поведение, което включва аутивно поведение, умишлени щети и агресивно поведение. Други клинични признаци включват микроцефал, широк уста, удрящ горна устна, изключителни резци, спуснати ъгли на устата, макроглоси, аномалии за развитие на ухото.

Описани са обаче случаи на наследяване на заболяването от родителя върху автозомно доминантния тип, които могат да бъдат свързани с намалена пенетност. В това отношение се препоръчва генетична диагностика на двамата родители да изчислят риска от заболяване в SIBs.

Проучванегенов:

MBD5.

Delection 2Q23.1, съдържащ MBD5 гена или нейната част (~ 90% от пациентите)

Интерстициално изтриване, съдържащо един или повече екзони на MBD5 гена (~ 5%)

Хетерозиготна версия на патогенната последователност на MBD5 гена (~ 5%)

SATB2 - свързан синдромпричинени от нарушения при експлоатацията на SATB2 гена, локализиран в дълъг рамо (р) на 2-ри хромозома в позиция 32-33, в резултат на делеция, дублиране, транслокация или точкови мутации. SATB2 гена кодира същия протеин, кодиран в нормалното развитие на нервните и костите, включително лицевите структури. Основните симптоми включват тежки нарушения на речта, аномалиите на развитието на небето, костите и мозъка, поведенческите разстройства. Дебит болестта пада на възраст от 2 години.

Мутацията възниква de novo и се наследява от автозомно доминиращ тип. Ако има балансирано транслокация или глинеста мозайка сред родителите или гнейнетивната мозайка, рискът от символи над спрямо средния риск от населението, и следователно се препоръчва молекулярен генетичен анализ за родителите на детето със сатбий2-свързан синдром.

Genesis Research:

- SATB2.

Големи делеции, интрагенни делеции и дублирания и преструктуриране, включително SATB2, точкови мутации.

Синдром 3Q29 микроклалилация / микрофритипричинени от делеция или дублиране на 29-ия секция на дългата рамена (Q) на третата хромозома. За пациенти с микрофацитиране, закъснение в развитието, микроцефалията и офталмологичните нарушения, аномалиите за развитие на сърцето; Мускулна хипотона, забавяне на речта, краниозотоза, високо "готическо" небе, стоматологични аномалии, проводима загуба на слуха, аномалии на мускулно-скелетната система; Спасява. Често много носители на това дублиране не се наблюдават изразени симптоми, което е свързано с намалена пенетност.

Мутацията може да възникне de novo или може да бъде наследена от родителя при липса на клинични симптоми, имащи това преструктуриране.

3Q29 Синдром на микроделут е клинично проявен от МИГ в ключовите етапи на развитието на детето (седалка, ходене, реч), чест отит и респираторни инфекции, микроцефалия. Някои деца се раждат с цепнатина или небе, може би присъствието на сърдечни дефекти. С възрастта е възможно да се развият поведенчески и психични разстройства. Клиничната картина е изключително променлива и някои хора с 3Q29 делеции могат да имат непоносими симптоми или да не знаят за наличието на заболяването.

Мутацията възниква де Ново, ако родителите имат болест в непоносима степен, прехвърлянето на мутация се случва върху автозомно доминиращ тип.

Genesis Research:

- DLG1, но пенетрантът не е 100%.

Вълк Хиршхорна синдром Това се случва поради делеция или небалансирано транслокация на телемерната част на късата рамена (Р) на 4-та хромозома в позиция 16 (4Р16). Рядко пациентите се откриват от така наречения "пръстен 4-та хромозома", който може да възникне, ако делецията е настъпила в двата края на хромозомата, и последната се конфигурира и оформят пръстенна структура. Размерът на заличаването може да варира, при който тежестта на симптомите вероятно е свързана с.

Заболяването се характеризира с типични аномалии на краниално лице, включително аномалията за развитие на черепа под формата на така наречената "гръцка каска за войн" (широк саламура, сливаща се с предната страна на черепа), микроцефалус, висока предна линия на растежа на косата с изключителни кладенци, широко засадени очи (хипертелоризъм), епикат, повдигнати дъгови вежди, съкратен филтър, омръзнал ъгли на устата, микрогната (слаборазвитие на горната челюст), недостатъчно развитие на аурисите или образуването на пред-йаурикулар се увеличава. Всички пациенти имат недостиг на пренатален растеж, последван от забавянето на постнаталното развитие и мускулния хипотонус в комбинация с тяхното изоставане. Има и забавяне в цялостното развитие на различна тежест, конвулсивни припадъци. Други симптоми включват аномалиите на развитието на скелета, вродени сърдечни дефекти, глухота (в повечето случаи проводими, аномалии на урогениталния тракт, структурните аномалии на мозъка).

В 85-90% от случаите мутацията възниква de novo в порти или в ранните етапи на развитие. В други случаи родителите са носители на балансирано транслокация, което води до формиране на небалансирано транслокация в потомци, което включва заличаването на площадката на 4-та хромозома (монозия).

Рискът от заболяване в SIBS зависи от това дали деликатната делеция на de Novo е възникнала (рискът от заболяването е равен на риск от средно население) или в резултат на небалансирано транслокация (рискът от болестта е над средното население).

Genesis Research:

Letm1.

WHSC1 (NSD2)

Монета Creek.причинени от изтриването на краткото рамо (p) от 5-ти хромозома. Основните клинични прояви включват високочестотен монотонен плач, микроцефалия, широк нос, епикантус, микрогенети, модифициран дерматоглифист, както и тежки психомотиви и умствена изостаналост. Рядко се срещат аномалии за развитието на сърцето, бъбреците, възможно е да се запази наличието на плячка, синдактилия, хипоспадия и крипторхизъм. Клиничните симптоми зависи от размера на изтриването и може да варира значително.

В повечето случаи се случва делеция de novo, т.е. вероятността за развитие на болестта в SIBS е равна на среден риск от населението. Въпреки това, в 10% от случаите, тази държава е наследена от родител, който носи балансирано преструктуриране, което води до формиране на небалансирано преструктуриране с заличаването на потомството. За да се определи вероятността за развитието на болестта на Sibli, се препоръчва молекулярно генетично изследване на двамата родители.

Пробите се използват за откриване на тази мутация към TETT и SEMA5A гените. Чувствителността на диагностичните тестове е 90-95%, което е свързано с невъзможността да се идентифицират интерстициални делеции.

Genesis Research:

- Терт

Sema5a.

Синдром на Сотоспричинени от делецията на част от дълга рамо на 5-ти хромозома (5Q35) или хетерозиготна мутация в NSD1 гена.

Синдром на SATIS се характеризира с три най-важни клинични прояви: специфичен външен вид (широко изключително чело, рядко покритие на косата в предната времева част на главата, антимонимиоголови съкращаване на очите, руж, удължено болезнено лице, остра брадичка ), прекомерен растеж (височина и / или обиколка на главата, отколкото два пъти повече), затруднения в ученето (ранно изоставане в развитието, психическата малоценност на средната и тежка тежест). Други симптоми включват поведенчески разстройства, ранно оссифициране, сърдечни дефекти, череп и бъбречни аномалии, повишена гъвкавост на ставите, плоскофат, сколиоза, неонатална жълтеница, мускулен хипотонус, гърчове.

Най-често мутацията възниква де Ново в образуването на игри. Обикновено в този случай пациентите нямат фамилна история на това заболяване.

В 5% от случаите родителският родител е носител на патогенна мутация и тъй като наследството на заболяването се осъществява в автозомно доминиращ тип, рискът от развитие на симоза в SIBS е 50%. Препоръчва се молекулярно генетично изследване на родителите.

Genesis Research:

- NSD1.

Синдром на Уилямс-Борена(7Q11.23 Синдром на дублиране) възниква поради дублирането на частта на дългата рамо на 7-ия хромозома. Този регион е от решаващо значение и включва 26-28 гена, по-специално, ELN ген, чието дублиране вероятно е свързано с дилатацията на аортата, произтичаща от този синдром. В допълнение, болестта се характеризира с увреждане от сърдечно-съдовата система (еластинова артеиплация, периферна стеноза на белодробната артерия, аортикуларна стеноза на аортна, хипертония), характерен външен вид, задължителна дисплазия, неврологично увреждане (мускулен хипотонус, неволни движения, походки, походки и походки. Пози), нарушения на речта (детска априкска реч, дисартрия, фонологични нарушения), поведенчески разстройства (тревожно разстройство, агресивно поведение, селективен мутизъм, синдром на дефицит на вниманието и хиперактивност, аутистични нарушения), умствена изостаналост, ендокринни разстройства (хиперкалцемия, хиперкалций, хиперкалцемия , ранна сексуална сексуална узряване). Приблизително 30% от пациентите се откриват от един или повече дефекти на развитие. Хранителните нарушения често водят до недостатъчно увеличаване на теглото в ранна детска възраст. Благодарение на мускулния хипотонус и прекомерното удължаване на ставите, нормалните етапи на развитието на детето могат да бъдат изостанали.

Двойната възниква де Ново и най-често това се случва по време на формирането на игри. Обикновено в този случай пациентите нямат фамилна история на това заболяване. В една четвърт от случаите детето наследява хромозоми с дублирано място от родител, който е изтрил симптоми. Наследникът на заболяването възниква в автозомно доминиращ тип. Рискът от предаване на заболяването на потомците от родителския носител с хромозоми с дублиране е 50%. За дублиране от родителите се препоръчва молекулярен генетичен анализ.

Genesis Research:

- Ел.

Синдром на Langra Gidion (Trichorinoflangeal синдромII.тип) (0.2-1: 100,000)

Синдром на лагер-гедион (Trichorinoflanganeal тип II синдром) е причинен от заличаването на площадката 24.11-24.13 от 8-та хромозома дълга рамена, от размера, от която зависи тежестта на клиничните прояви. Заболяването се характеризира с характеристиките на развитието на ектодермата (малка рядка депигментирана и бавно отглеждане на коса, онсидерофия, микромастик) и деформация на скелета (нисък растеж, скъсяване, спиране, брахидактност с ulnar или радиално отклонение на пръстите на пръстите на. \\ T Четката, ранните прояви на тазобедрените фуги), множество остеохондроми (първоначално те се намират в областта на ножовете и в близост до лакътя и коленните стави на възраст 1 месец до 6 години) и високия риск от умствена изоставане на светлината и средната тежест.

Дий Ново възниква и най-често се случва, когато образуването на игри. Обикновено в този случай пациентите нямат фамилна история на това заболяване. В някои случаи детето наследява хромозоми с изтрит сайт от родител, който е изтрил симптоми. Наследникът на заболяването възниква в автозомно доминиращ тип. Рискът от предаване на заболяването на потомците от родителския носител с хромозоми с дублиране е 50%. Молекулярен генетичен анализ се препоръчва за делегация от родителите.

Genesis Research:

- TRPS1.

Ext1.

Синдром 9.q.22.3 Microdelliya.причинени от заличаването на парцел от 22.3 от дългата рамо на 9-ти хромозома. Тази област включва PTCH1 гена, мутацията, в която води до развитие на синдрома на Gorlyn (разскърбяващ синдром на базално-клетъчен карцином), така че клиничните прояви на тези заболявания са сходни. Също така изостават в развитието и / или психическото малоценност, метпродуктивната криканостоза, обструктивна хидроцефал, преди и постнатална макросия, са възможни и припадъци. При пациенти с микроделушен синдром 9Q22.3 има висок риск от тумор на Wilms (нефобластом). Типичните прояви на синдрома на Галис включват: зърнена шурафикация на мозъчна възраст под 20-годишна възраст, базално-клетъчен карцином, одонтогенични кератоцисти, точки за дланите и подметките; При пациенти с този синдром рискът от медулубастом е повишен, както и сърдечни фиброми и яйчници. Синдромите на симптомите на 9Q22.3 синдром за наблюдение на микрода са изключително променливи и зависят от размера на микродалестта, която може да достигне 270 гена.

Тази мутация може да бъде наследена (в този случай, родителите са носители на балансирано (скрито) преструктуриране - транслокация, засягаща 9Q22.3) или възникват де Ново. Ако родителите имат балансирано транслокация, рискът от заболяване в Sibs над спрямо средния риск от населението, във връзка с който се препоръчва молекулен генетичен анализ за родителите на детето с 9Q22.3, се препоръчва молекулярен генетичен анализ.

Заболяването се предава чрез автозомно доминиращ тип и рискът от прехвърляне на мутация от родител, който причинява заличаване 9Q22.3, потомството е 50%.

Genesis Research:

- Fancc.

PTCH1.

Синдром Djori / Cycardiofacial синдромвъзниква поради заличаването на региона 11.2 на дългата рамо на 22-ри хромозома или региона 14 на късата рамена 10 хромозома. Клинично се характеризира с вродени сърдечни дефекти (Tetrad fallo, атрезия на аортните дъги, интервентрикуларен дефект на преградите, обща артериална багажник); Небените дефекти (по-специално велосипедните неуспехи, вродени отломки и една от нейните форми - фалшифицирани (скрити) отломки, разделен език (Uvula)) и характерни черти на лицето (тази функция присъства в повечето пациенти от Северна Европа) . В допълнение, има Timus Aplasia, водеща до имунна недостатъчност и парахитоидни жлези, водещи до хипокалцемия, както и нарушения на храненето и преглъщането, объркването (в някои случаи, могат да бъдат комбинирани с аномалиите на стомашно-чревния тракт, като дъговане , Anresia Anus, Girshprung болести), аномалии на бъбреците, загуба на слуха (проводяща и невросензорна аномалии, липса на растежен хормон (соматотропни хормон), автоимунни заболявания, конвулсивни припадъци (идиопатични или свързани с хипокалцемия), централно развитие аномалии Синдром на кабела) и скелета (сколиоза, косолпост, полидактилис, краниозоза), офталмологични нарушения (рибизъм, задна ембриотоксон, ретинална ангиопатия, склерокорния, анофалм), емайла хипоплазия, злокачествени заболявания (рядко).

Типично забавяне на развитието (по-специално, забавяне на речта), психическа малоценност, трудности в ученето (обаче, съществува значително преобладаване на невербалното разузнаване над вербалния). Аутизмът и нарушенията на аутистичния спектър се намират при 20% от пациентите за деца, психичното заболяване (особено шизофрения) - при 25% възрастни. Чести са синдром на дефицит на вниманието, тревожно разстройство, развлечение, нарушаване на социализацията.

В 90% от случаите възниква де делеция на de novo и най-често се случва, когато образуването на игри. Обикновено в този случай пациентите нямат фамилна история на това заболяване. В 10% от случаите детето наследява хромозоми с изтрит район от родител, чиято клинично заболяване може да остане невидимо. Наследникът на заболяването възниква в автозомно доминиращ тип. Рискът от предаване на заболяването на потомците от родителя, който носи хромозома с делеция е 50%. Молекулярен генетичен анализ се препоръчва за делегация от родителите.

Genesis Research:

- CLDN5, регион AB

GP1BB, регион AB

SNAP29, CD регион

PPil2; Дисталната част 22Q11

RTDR1; Дисталната част 22q11

Gata3.

В синдром Синдром на Прадер-Уили и Ангелман Същото дълъг брой на рамото на 15-ти хромозом (15q11.2-13) е повредено, но клиничните прояви на тези заболявания се различават значително, което е свързано с разнообразието на механизмите на тяхното възникване и участието на явлението геномен отпечатване в тяхното развитие (феномен, в който дейността на различните генов варира в зависимост от родителския им произход). Трябва да се отбележи, че гените, подложени на мутации в тези болести (критичния регион на Прадер-Уили), обикновено "работа" само на бащата (SNRPN гени) или родителската хромозома (Ген на UBEA3), докато е на майчината или бащина хромозома те метилирани и съответно деактивирани.

Има няколко причини за произхода на синдрома на Прадер-Вили: заличаването на 15-та хромозомна секция, наследена от бащата (70% от случаите), дискомиум с еднопосочен (едно договаряне), в който и двете хромозоми имат майчин произход (съответно , както копия на генетичен материал метилиран и не се изразяват) (28% от случаите). При по-малко от 1% от случаите заболяването се дължи на мутацията в центъра на отпечатването от хромозомата на бащата. Възможна е и небалансирана транслокация на този регион и епимван, причинена от невъзможността за деметилиране на родителската хромозома на бащата по време на сперматогенезата.

Причините за развитието на синдрома на ангелмана са: за изтриване на района на Прадер-Уили / Ангелман, локализиран на 15-та хромозома, наследена от майката; Мутацията на ген на UBEA3 локализирана на 15-та хромозома, наследена от майката (този ген е впечатлен от хромозома на бащата), дискомиум или отпечатващ дефект на бащата.

Синдромът на Прадер-Вили се характеризира с мускулен хипотонус, хранещ се в период на ранна детска възраст, тенденция към преяждане по време на ранното детство и постепенното развитие на болесното затлъстяване. Налице е закъснение на нормалните етапи на речта и развитието на двигателя. До една или друга степен всички пациенти имат когнитивни разстройства. Поведенческият фенотип, проявяващ се под формата на истерична (темпераментна структура), упоритост, манипулативно поведение, обсесивно-компулсивни разстройства. За двата пола хипогонадизмът се характеризира под формата на генитална хипоплазия, малоценност на пубертета, както и безплодие. При липса на лечение със соматотропния хормон е характерен нисък растеж. Други външни прояви включват стагнализъм, сколиоза.

Синдромът на Ангелман се характеризира с тежка изостаналост и психическа малоценност, нарушение на речта, аттичевата походка и / или тремор на крайниците, както и уникален поведенчески модел (чест смях, усмивка, възбудимост), което се разкрива не по-рано от първата година от живота. Развитието обикновено се намира през първите шест месеца от живота. Често правилната диагноза може да бъде доставена само след няколко години. Също характерни микроцефалуи и гърчове.

Рискът от развитие на синдрома на Прадер-Уили в Сибсов е различен и зависи от механизма за разработване на генетично преструктуриране: с интерстициално делеция, майчината унифицирана дискомина и риск от епимулация е<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

В случай на синдром на ангелман, хромозомно преструктуриране най-често се случва по време на Gamenagenesis. Рискът от развитие на заболяването в SIB зависи от причината, която е причинила мутация в извадката: в случай на изтриване, бащина дишането, рискът от отпечатване на дефект е<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Genesis Research:

- SNRPN.

Ube3a.

Синдром на дублиране 15q. причинени от дублирането на площадката 15Q11.2-Q13.1 (т.нар. Критичен район на Прадер-Уили / Ангелман), локализиран в дългата рамо на 15-та хромозома. В 80% от случаите има 4 копия на критичен регион (Tetrasomia 15Q11.2-Q13.1ili Idic (15)), в други случаи има междинно дублиране, при което има 3 копия на критичния регион (тризомия 15Q11. 2-Q13.1). Обикновено тежестта на симптомите се намалява при пациенти с тризомия.

Синдромът се проявява от МИГ в езиковото развитие и двигателните умения, като ходене и седалка, хипотония, гърчове, по-кратка. Отличителните черти са много фини функции, но може да има такива признаци като епикантални гънки (кожни гънки във вътрешните ъгли на едно или и двете очи), широко чело, сплескан нос мост, бутон за нос ", високо извито небе. При много пациенти има прояви на болести с аутистичен спектър, като например комуникационни нарушения и социални взаимодействия, обсесивни интереси, нарушени цикли на съня (и намалена нужда в съня) и повтарящо се и стереотипно поведение. Също така, често има висок праг на болка. Ако е разработено, обикновено се наблюдава ехолалия. Пациентите могат да нямат способност да ходят или реч.

Всички известни случаи на тетрасомия се ореждат де Ново. При тризомия 85% от случаите възникват де нове, и в 15% мутацията се наследява от автозомно доминиращ тип (ако мутацията е представена от интерстициално заличаване), а рискът от заболяване в SIBS е 50%. В това отношение се препоръчва генетичен преглед на родителите.

Генетични маркери:

- SNRPN.

Ube3a.

15Q24 синдром на изтриване (Синдром на Витайейен-Колка) (3:10,000-4:10,000) характеризира се с глобално забавяне на развитието, от светлина до тежка умствена изостаналост, дисфамхизми на лицето: висока линия за растеж на косата, дълбоко засадени очи, триъгълна форма на лице. В допълнение, вродени малформации за развитието на четки и спиране, око, генитални органи, може да се наблюдава нестабилността на ставите, изоставаща в растежа. По-малко общи черти са епилептични атаки, проводими и чувствени слуха, хипоспазия и / или микрона.

Генетични маркери:

- Sema7a.

CYP1A1.

Rubinstein-Teyby синдромпричинени от мутация или заличаване на късата рамена на 16-та хромозома, съдържаща CREBBP ген, регулиращ растежа на клетките и тяхното разделение и необходима за нормалното развитие на плода. При 3-8% от случаите заболяването се причинява от мутацията в гена на ЕП300.

Характеризира се чрез разграничаване на характеристиките на лицето при пациенти (извити вежди, наклонени надолу палпулни пропуски, спуснат дял в очакване на носа, гримасиране усмивка, високо небе,), широки и често ъглови пръсти на ръцете и палците на краката , нисък растеж и наличието на умствено забавяне (умствено развитие (от умерено до тежко). Пренаталното развитие обикновено е нормално, но вековете на растежа, теглото и кръгът на главата бързо намаляват през първите месеци от живота. Затлъстяването може да се появи в детството или юношеството. Стойностите на IQ се колебаят в 25-79 точки. Други настъпили прояви могат да бъдат: Koloboma, катаракта, вродени сърдечни дефекти, бъбречна патология и крипторхизъм.

Мутацията или заличаването с дадено заболяване възниква de novo. Въпреки това, поради случаи на предаване на заболяването при автозомално-доминиращ тип родители с неблагоприятни симптоми (свързани със соматичен мозайка) и мутация, носеща в ген на CREBBB (липсващ, делеция), се препоръчва генетичен преглед на родителите. Рискът от развитие на болестта в Сибс в този случай е 50%.

Генетични маркери:

CREBBP.

Лице1-свързан линдсфелия (синдром на мелц-пишка) / изолиран синдром на линдрома на линджеризма / двойния съд (от 11.7 до 40 на милиона раждания). Линдромът на линдрома и двоен кората са кортикални малформации, причинени от недостатъчна миграция на неврони по време на ембриогенеза. LissencefaliyaCharacteristres нарушение на развитието на конвулсии на мозъка - Агирия и Пахигерия. Синдром на двойна кора Се отнася до групата хетеротопия на сивото вещество. С тази нозология сивото вещество се локализира директно под кората на мозъка и се отделя от нея тънката зона на нормална бяла материя. Синдром на Милър Дикхарактеризира се с лицентфалия, аномалии на краниален скелет и сериозни неврологични аномалии. Изолиран лисингфелия Характеризира се с Lissencephalius и неговите преки последици: изоставане в развитието, умственото разтоварване и припадъци.

Генетични маркери:

Pafah1B1 (LIS1)

Синдром на Smith-Magenis (синдром на изтриване17 пс.11.2) (1:15,000) Характеризира се с краниални аномалии, прогресивни с възрастта, изоставането в развитието, когнитивното увреждане и аномалиите на поведение. Бебетата възникват проблеми с храненето, забавянето на височината, хипотония, хипотексия, дълготрайното радиация и необходимостта да се събудят бебета за хранене и обобщена летаргия. Повечето пациенти имат умствено развитие. Поведенчески модел, който включва значително нарушаване на съня, стереотип и автотравматично поведение, обикновено не се разкрива на 18 месеца. Нарушаването на поведението обикновено се проявява чрез невнимание, отвличане на вниманието, хиперактивност, импулсивност, чести огнища на гняв, внимание, непокорство, агресия, затруднения на тоалетната и самоприемащо поведение.

Хора с дублиране синдром 17p11.2 (Синдром на Potoney-Luple)често има хипотония, недостатъчна храна и намаляват скоростта на развитие в ранна детска възраст. Те също страдат от нарушения в развитието на моторни и умствени способности. В допълнение, поведенческите модели при много пациенти са представени от спектър от аутистични разстройства. В повечето случаи синдромът на Потоски-лепчета се развива спорадично, но понякога може да бъде наследен.

Генетични маркери:

RAI1.

DRC3.

Llll1.

Неврофиброматоза Тип 1.причинени от делецията на NF1 гена, възниква поради заличаването на частта на дългата раница на 17-та хромозома (17Q11.2), съдържаща NF1 гена, кодиращ неврофиброминния протеин, съдържащ се в олигодендроцитите и преобладаващата туморна активност.

Клинично се характеризира с множество петна върху кожата на кафето с мляко, петна от пигмент в аксиларните и инвалидни зони, множество кожни неврофиброми и възли, лишеи на ириса. Образователните трудности възникват най-малко 50% от пациентите с неврофиброматоза тип. По-малко обичайни прояви са плексиформни неврофиброми, глиомите на зрителния нерв и други участъци на ЦНС, злокачествени тумори на периферните нервни черупки, сколиоза, тибиална дисплазия и васкулопатия. При пациенти с делеция, NF1 гена често е по-труден фенотип на заболяването.

Заболяването се наследява от автозомален доминиращ тип. Съществува риск от 50% от прехвърлянето на алеята на мутацията до последващото поколение.

Генетични маркери:

NF1.

СиндромKansl.1-свързана умствена изостаналост (1: 16 000)характеризира се с неонатална / детска хипотония, измамни, вродени пороци и характерни поведенчески прояви. Всички пациенти от ранна детска възраст празнуват психомоторното забавяне на развитието и умствената изостаналост на светлината или умерена тежест. Други прояви са конвулсивни припадъци (55%), вродени сърдечни дефекти (39%), бъбречни и урологични аномалии (37%) и крипторхизма (71% от мъжете).

Дублиране 17.q.21.31. Реципрочно дублиране се намира при пациенти със сериозно изоставане в психомоторното развитие, микроцефалия, лицеви дисфамхизми, анормални пръсти и гирсутизъм.

Генетични маркери:

Mapt.

Kansl1.

Синдром на Felan MacDemid. причинени от делецията (терминала или интерстициалното) или небалансирано транслокация на дългата раменна част на 22-ри хромозома (22q13.3), която включва критичния регион (съдържа гени Shank3, ACR, RALL2B).

Характеризира се с неонатална хипотония, изоставаща в развитието на умерено или тежко, нарушение на развитието на речта. Други прояви на заболяването са големи ръчни изследвания, дисплазия на ноктите върху краката и намалено изпотяване, което може да доведе до хипертермия. Друга особеност на поведението, демонстрирана от повече от 80 процента от децата, е дъвчене / облизване на неизправни предмети. Освен това има намален праг на болка и аутисти-подобни прояви.

В половината случаи мутацията възниква de novo в процеса на игра на играта (по-често - сперматогенеза). В други случаи възниква мутация (небалансирана транслокация) поради прехвърлянето на генетичен материал от родителя, носещ балансиран транслация. В същото време рискът от развитие на болестта в Сибс значително се увеличава и следователно е показан генетичен преглед на родителите.

.Генетични маркери:

Shank3.

RALL2B.

Синдром на дублиране ГенаMecp.2 - тежко неврологично разстройство, характеризиращо се с кърмаче, забавителност в психомоторно и психическо развитие, прогресивна спастичност, рецидивиращи респираторни заболявания (приблизително 75% от пациентите) и конвулсивни припадъци (около 50% от случаите). Синдромът за дублиране на MECP2 има 100% пенетран в мъжете. При жените с дублиране, MECP2, гена на симптомите се наблюдава със свързаните с тях аномалии на хромозома, които предотвратяват дублираното инактивиране на порцията. Най-често се наблюдават общи тонични клонични припадъци. Една трета от пациентите от мъжете не могат да се движат самостоятелно. Почти 50% от мъжете пациенти умират под 25 години от усложнения от повтарящи се инфекции и / или влошаване на неврологичния статус. В допълнение към основните прояви се наблюдават аутистични черти на поведение и стомашно-чревна дисфункция.

Генетични маркери:

MECP2.

Медицински цитогенетици - изследването на човешкия кариотип е нормално и под патология. Тази посока възникна през 1956 г., когато Tio и Levan са подобрили метода за приготвяне на препарати от метафазни хромозоми и за първи път монтират модалния брой хромозоми (2N \u003d 46) в диплоидния комплект. През 1959 г. хромозомната етиология на редица болести - синдроми на Даун, Klinfelter, Шерчешвски-Търнър и някои други автозомни тризомични синдроми са декриптирани. По-нататъшното развитие на медицинското цитогенетици в края на 60-те години се дължи на появата на методи за диференциално оцветяване на метафазни хромозоми, позволяващи възможността за идентифициране на хромозоми и техните индивидуални области. Диференциалните методи за оцветяване не винаги осигуряват коректността на установяването на прекъсвания в резултат на структурните пренареждания на хромозомите. През 1976 г. UNISA разработи нови методи за своето обучение на етапа на прометените, които се наричат \u200b\u200b"високоустойчиви методи".

Използването на такива методи направи възможно получаване на хромозоми с различни количества сегменти (от 550 до 850) и позволи да се идентифицират нарушения с участието на малки зони (микро-крилери). От началото на 80-те години. Човешки цитогенетични се присъединиха към нова фаза на развитие: хромозомният анализ на молекулни-цитогенетични методи, хибридизация на флуоресценция in situ (риба - флуоресценция in situ хибридизация) беше въведена на практика. Този метод се използва широко за идентифициране на хромозомите на по-тънки структурни аномалии, които не се различават с оцветяване с диференциално. Понастоящем използването на различни методи за хромозомно анализ ви позволява успешно да извършите предварителната и пост-корералната диагноза на хромозомни заболявания.

Хромозомни заболявания са голяма група от клинично различни състояния, характеризиращи се с множество вродени дефекти на развитие, чиято етиология е свързана с количествени или структурни промени в кариотипа.

Понастоящем разграничават почти 1000 хромозомни аномалии, от които повече от 100 форми имат клинично определена картина и се наричат \u200b\u200bсиндроми; Техният принос към спонтанните аборти, неонаталната смъртност и честотата са много значими. Разпространението на хромозомни аномалии сред спонтанни аборти средно 50%, сред новородени с грубо множествено вродени дегенеративни дефекти - 33%, мъртвородено и перинално са умрели с вродени дефекти - 29%, преждевременно до вродени дефекти за развитие - 17%, новородени с вродени дефекти на развитие - 10%, мъртвороден и перинатално мъртви - 7%, преждевременно - 2.5%, всички новородени - 0.7%.

Повечето хромозомни заболявания са спорадични, възникващи поради геномната (хромозомна) мутация в геймата на здрав родител или в първото делене на зиготите, и не са наследени в поколения, което е свързано с висока смъртност на пациентите в репродуктивния период. Фенотипната основа на хромозомни заболявания е съставляваща нарушения на ранното ембрионално развитие. Ето защо патологичните промени са все още в пренаталния период на развитието на тялото и определят смъртта на ембриона или плод, или създават основна клинична картина на заболяването, която вече е в новородено (изключението е сексуално аномалии, които се генерират главно по време на пубертета). Ранните и множествените увреждания на организмите системи са характерни за всички форми на хромозомни заболявания. Това са краниални донорфии, вродени малформации на вътрешните органи и части на тялото, забавяне на вътрематочността и постнаталното растеж и развитие, умствено изост, пороци на централната нервна система, сърдечно-съдовата, респираторна, уринарната, храносмилателната и ендокринната системи, както и като отклонения в хормонален, биохимичен и имунологичен статус. За всеки хромозомен синдром, комплекс от вродени дефекти на развитието и аномалиите за развитие се характеризира присъщ на някои мерки от този тип хромозомни патологии. Клиничният полиморфизъм на всяко хромозомно заболяване като цяло се дължи на генотипа на тялото и условията на средата. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки - от смъртния ефект до незначителни отклонения в развитието. Въпреки доброто изследване на клиничните прояви и цитогенетиката на хромозомни заболявания, тяхната патогенеза дори не е ясна като цяло. Общата схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и води до появата на най-сложните фенотипи на хромозомни заболявания, не се развива.

Основните видове хромозомни аномалии
Всички хромозомни заболявания в вида на мутациите могат да бъдат разделени на две големи групи: причинени от промяна в броя на хромозомите, като същевременно се поддържа структурата на последната (геномни мутации) и причинени от промяна в структурата на хромозома (хромозомни мутации) . Геномните мутации възникват поради не-измама или загуба на хромо-сом в геймагенеза или в ранните етапи на ембриогенезата. Човек е открил само три вида геномни мутации: тетраплоиди, триплоиди и анеуплоид. Честотата на появата на триплоид (Zn \u003d 69) и тетраплоид (4N \u003d 92) мутациите са много ниски, те се срещат главно сред спонтанно абортирани ембриони или плодове и в стритежан. Продължителността на живота на новородените с такива нарушения е няколко дни. Геномните мутации за отделни хромозоми са многобройни, те представляват по-голямата част от хромозомни заболявания. В същото време, само тризомия върху автозомите, полизомията в сексуални хромозоми (Tri-, Tetra и пентастомия) и само монозомия X се намират от монозомията, се намират от всички анеуплоиди.

Пълната тризомия или монозома се прехвърлят в тялото по-тежки от частичното, дисбалансът върху големи хромозоми се намира в оживен много по-рядко, отколкото в малък. Пълните форми на хромозомни аномалии причиняват значително по-сериозни отклонения от мозайка. Автозомалната монозия сред лисидрога е много рядка, това са мозаечни форми с голяма част от нормалните клетки. Фактът, че е доказал относително малката генетична стойност на хетерохроматичните области на хромозомите. Ето защо пълната тризомия в жизненото наблюдение наблюдава тези автозоми, които са богати на хетерохроматин, - 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 и X. Това обяснява доброто на пациентите с дори тройна доза от материала Y- хромозома и почти пълна загуба на раменете. Съвместим с постнатален живот Пълна монозия чрез х-хромозома, което води до развитието на синдром на Шережевски, както и тетра и пентасомия, наблюдавани само чрез х-хромозома, която е хетерохромирана.

Хромозомни мутации или структурно хромозомно преструктуриране, - нарушения на кариотипа, придружени или не са придружени от дисбаланс на генетичен материал в един или повече хромозоми (вътрешно и междукозомно преструктуриране).

В огромното мнозинство от случаите, структурните хромозомни мутации пренасочват един от родителите, в кариотип, чийто има балансирано хромозомно преструктуриране. Те включват реципрочна (взаимна) балансирана транслокация, без да губят зони на хромозоми, участващи в него. Тя, като инверсия, не причинява патологични явления от превозвача. Въпреки това, при формирането на игрите на превозвачите на балансирани транслации и инверсии могат да се образуват небалансирани предавки. Robertson Translocation - транслокация между две акроцентрични хромозоми със загуба на техните къси рамене - води до образуването на един мететъчен хромозом вместо два акроцентрика. Носителите на такива транслокация са здрави, защото загубата на къси рамене на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. При зреенето на генитални клетки, случайното разпределение (с клетъчни дивизии) на две възстановени хромозоми и техните хомолози води до появата на няколко вида тегла, някои от които са нормални, други съдържат такава комбинация от хромозоми, които при оплождането придават Зигота с балансиран възстановен кариотип, третият е даден в оплождането на хромозомно небалансирани зиготи.

С небалансиран хромозомен комплект (заличаване, дублиране, вмъкване), тежки клинични патологии се развиват в плода, като правило, под формата на комплекс от вродени малформации. Липсата на генетичен материал причинява по-сериозни дефекти за развитие от излишъка.

Много по-рядко структурни аберации възникват де Ново. Пациентски родители с хромозомна болест обикновено са кариотипно нормални. Хромозомно заболяване В тези случаи de novo се появява в резултат на предаване от един от родителите на геномна или хромозомна мутация, която се случва веднъж в една от топлините, или такава мутация се появява вече в зигота. Това не изключва повторното появяване на хромозомно нарушение при децата в това семейство. Има семейства, предразположени към повтарящи се случаи на хромозоми. Мутациите, произтичащи от de novo, са почти всички случаи на известна пълна тризомия и монозия. Основният механизъм за появата на структурно преструктуриране на всеки тип е прекъсване в една или повече хромозоми, последвана от обединение на получените фрагменти.

Клинични показания за цитогенетична диагностика
Методът на цитогенетицата заема водещо място сред лабораторните диагностични методи в медицинско и генетично консултиране и в пред-наталната диагноза. Въпреки това трябва да се спазва стриктно към обективно
Показания за посоката на пациентите в изследването на кариотипа.

Основни показания за пренатална диагностика:
хромозомна аномалия от предишното дете в семейството;
високо дете с хромозомна аномалия;
хромозомно преструктуриране, хромозомална мозайка или анеуплоид в секс хромозоми на родителите;
Резултати от теста на кръвния серум в майките, показващи повишения риск от хромозомни аномалии в плода (рискова група);
Възрастта на майката;
идентифицирани по време на ултразвуковото изследване на аномалията на плода;
подозрение за мозайка в плода при предишното цитогенетично изследване;
Подозрение за синдром с хромозомна нестабилност.

Проучването на кариотипа с постнатална диагностика се препоръчва да се извърши в присъствието на пациент:
първична или вторична аменорея или ранната менопауза;
аномална спермограма - азооспермадия или изразена олигоспермия;
клинично изразени отклонения в растежа (ниска, висока височина) и размери на главата (микро, макроцефалия);
анормални гениталии;
аномален фенотип или дишибряфия;
вродени малформации;
умствени изоставания или разстройства за развитие;
Прояви на синдром на делеция / микроделут / дублиране;
X-стиснати рецесивни заболявания при жените;
клинични прояви на синдроми на хромозомната нестабилност;
При наблюдение след трансплантация на костен мозък.

Цитогенетичните проучвания трябва да се държат от омъжената двойка:
с хромозомни аномалии или необичайни варианти на хромозоми в плода, открит по време на пренаталната диагностика;
повтарящи се аборти (3 или повече); мъртво раждане, неонатална фетална смърт, невъзможност за проучване на засегнатия плод;
Наличието на хромозомна аномалия или необичайна хромозомна версия;
Безплодие с неизвестна етиология.

Свидетелството за цитогенетично изследване е присъствието на роднини на пациента:
хромозомни пренареждания;
умствено забавяне на предполагаемо хромозомен произход;
Репродуктивни загуби, вродени малформации на плода или непоколебимостта на неясен произход.

Показания за изследване на метода на рибата:
Предполага се синдром на микроделутент, за който е налична молекулярно-цитогенетична диагноза (наличието на подходящи ДНК сонди);
повишен риск от синдром на наблюдение на микроди в анамнестични данни;
Клинични признаци за приемане на мозайка при определен хромозомен синдром;
заявява след трансплантация на костния мозък при донор и получател на различен пол;
подозрение за хромозомна аномалия със стандартно цитогенетично изследване, когато рибният метод може да бъде полезен за по-нататъшно
изясняване на естеството на аномалиите или в ситуации, в които има характерни клинични прояви;
Наличието на хромозома на свръхсиновия маркер;
Подозрение за скрито хромозомно преструктуриране.

Метод на риба при анализиране на METAFAZ се показва:
с маркери хромозоми;
Допълнителен материал с неизвестен произход върху хромозомата;
хромозомно преструктуриране;
Предполагаема загуба на хромозомен сегмент;
Мозайка.

Методът на рибите при анализиране на междуфазей ядра е показан:
с цифрови хромозомни аномалии;
дублиране;
разделения;
Преструктуриране на хромозоми;
определяне на хромозомалния секс;
Амплификация на гените.

Методи за цитогенетични изследвания:
Изследванията и описанието на характерните характеристики на метафазите на метафазите са особено важни за практическата цитогенетика. Отделни хромозоми в групата се разпознават с използване на диференциални методи за оцветяване. Тези методи позволяват да се открие хетерогенността на структурата на хромозома по дължина, определена от характеристиките на комплекса на основните молекулни компоненти на хромозомата - ДНК и протеини. Проблемът с признаването на отделните хромозоми в кариотипа е важен за развитието на цитогенетична диагностика на хромозомни заболявания при хора.

Методите на цитогенетични изследвания са разделени на пряк и непряк. Директните методи се използват в случаите, когато е необходим бърз резултат и е възможно да се получат лекарства с хромозоми на клетки, които са разделени на тялото. Непреки методи включват като задължителен етап повече или по-малко дългосрочно отглеждане на клетки в изкуствени хранителни носители. Междинно положение заемайте методи, включително краткосрочно култивиране (от няколко часа до 2-3 дни).

Основната цел на цитогенетичните изследвания чрез директни и непреки методи е етапът на митоза на метафаза и различни етапи на мейозата. Metafase Mitto е основният предмет на цитогенетичните изследвания, тъй като на този етап е възможна идентификацията на хромозомата и идентифицирането на техните анопумали. Хромозомът в мейоза се изследва, за да се открият някои видове презастраховане, по природа, които не са открити в митоза метафаза.

Биологичен материал за цитогенетични изследвания. Лечение на клетъчни култури. Приготвяне на хромозомни препарати
Като материал за получаване на човешка хромозома и тяхното изследване могат да се използват клетки от всяка тъкан за биопсия. Най-често използвайте периферна кръв, кожни фибробласти, костен мозък, клетки на околоплодна течност, корица на хорион. Най-достъпното за изследването на хромозомите на лимфоцитната периферна кръв на човек.

В момента в почти всички лаборатории в света се използва метод, използващ цялата периферна кръв за формулиране на културата на лимфоцитите. Кръвта в количеството 1-2 ml е предварително взета от елбовната вена в стерилна тестова епруветка или бутилка с хепаринов разтвор. В бутилката кръвта може да се съхранява 24-48 часа в хладилника при температура от 4-6 ° С. Формулирането на културата на лимфоцитите се извършва в специална кутия за бокс или в работна стая под ламинарен шкаф в стерилни условия. Такива условия са задължителни за предотвратяване на шофирането в културата на кръвта на патогенната флора. Ако има подозрение за замърсяване на кръвта или друг материал, добавете антибиотици в сместа от културата. Бутилката с културална смес се инкубира в термостат при температура +37 ° С в продължение на 72 часа (активен растеж и клетъчно деление). Основната цел на методологическите техники при лечението на клетъчни култури и получаването на хромозомни препарати се получава при препарата, достатъчно количество метафазни плочи с такова разсейване на хромозоми, при което можете да оцените дължината, формата и други морфологични признаци на всяка хромозома на комплекта.

Натрупване на клетки в митоза метафаза и получаване на висококачествени плочи върху подготовката възниква с редица последователни процедури:
Колекционери - излагане на цитостатични клетки чрез цитозинов или колона блокира митоза в етапа на метафаза;
хипотонизация на културите;
Клетъчна фиксация със смес от метилов алкохол с оцетна киселина;
Нанасяне на клетъчна суспензия върху слайда.

Колекционерите на клетъчни култури се извършват 1,5-2 часа преди началото на фиксирането. След въвеждането на колхицинови бутилки с клетъчни култури продължават да се инкубират в термостата. В края на инкубацията, културната смес от всяка бутилка се източва в чисти центрофужни тръби и се подлага на центрофуго-чрез. След това към клетъчните клетки се прибавя хипотоничен разтвор на калиев хлорид, предварително загрятан до температура от +37 ° С.

Хипотонизацията се извършва в термостат при температура +37 ° С в продължение на 15 минути. Хипотоничен разтвор на KCI допринася за най-доброто разсейване на хромозомите върху слайдшата стъкло. След хипотонизация клетките се превеждат в центрофуга за утайка и подлежат на фиксация. Фиксацията се извършва със смес от метил (или етил) алкохол с оцетна киселина.

Крайният етап е приготвянето на хромозомни препарати за получаване на "пръски" метафазни записи с запазване на целостта, пълнотата на хромозомното набиране във всяка от тях. На мокри, охладените предварително търкалящи очила се причиняват от клетъчна суспензия, след което стъклото се суши при температура на компонента и етикетирани.

Диференциални методи за оцветяване Хромозоми
От 1971 г., в цитогенетиката, открихме широки методи за разпространение, които позволяват диференциално боядисване на всяка хромозома на набор от неговата дължина. Практическото значение на тези методи е, че диференциалният цвят ви позволява да идентифицирате всички човешки хромозоми, дължащи се на специфичната цифра на надлъжно нестабилност за всяка хромозома. За оцветяване всяка боя може да бъде подходяща, състояща се от основното боя, тъй като основната оцветяване субстратна хромозома е ДНК комплекс с протеини. В практиката на цитогенетични проучвания следните методи са получили най-голяма употреба.

Оцветяването на G-метод е най-често срещаният метод поради простотата, надеждността и наличността на необходимите реагенти. След цвета всяка двойка хромозоми придобива продължителност, дължаща се на редуване на различно оцветени хетерохроматични (тъмни) и еуркоматин (леки) сегменти, които обикновено се обозначават като G-сегменти. C-методът оцветяването осигурява идентификация само на някои хромозоми. Това са областите на хетерохроматин, локализирани в терминалните зони на дълги рамене хромозома 1, 9 и 16 и в дългия рамо Y-хромозома, както и в къси рамене на акринтрични хромозоми. R-методът на рисуване на лекарства хромозоми показва картина на диференциално сегментация, обратен G-метод. С този метод дисталните сегменти на хромозомите са добре отбелязани, което е много важно при идентифицирането на малки възстановявания с участието на крайните парцели. Цветът на Q-метод осигурява диференциален флуоресцентен цвят на отделните хромозоми на комплекта, ви позволява да идентифицирате всяка двойка хомолози, и също така да определите присъствието на Y-хромозома в междинни ядра y-Chromatin taurus.

Принципи на хромозомен анализ
Задължителният етап на изследването е визуален анализ на хромозоми под микроскоп, използвайки хилядолетие увеличение (X1000) с X10 Oculates и потапящ леща X100. Оценка на качеството и годността на хромозомните препарати за изследване, както и избора на метафазни плочи за анализ се извършва на малко увеличение (X100). За изследвания, добре оцветени, са избрани пълни метафазни плочи с добри разсейващи хромозоми. Изследователят изчислява общия брой хромозоми и оценява структурата на всяка хромозома чрез сравняване на разпределените хомолози, както и сравнението на наблюдаваната картина с цитогенетични карти (диаграми) на хромозомите.

Използването на системи за анализ на компютри значително улеснява задачата на цитогенетиката, подобрява качеството на работата си и осигурява възможност за бързо и лесно документиране на резултатите от изследванията. За да се гарантира високо качество на работа, се препоръчват два специалисти при провеждане на цитогенетично изследване на всяка проба. Документ, потвърждаващ изследването, е протокол, при който показват координатите на клетъчните клетки, броя на хромозомите във всеки от тях, открива преструктуриране, формулата на кариотипа и заключението, както и името на пациента, датата и номера на проучването, името и подписването на лекаря (лекари), проведени. Трябва да спестите лекарства и изображения чрез хромозоми за последващо гледане.

Основните правила за описанието на хромозомните аномалии съгласно международната система на цитогенетична номенклатура
Записването на формулата Karyotype трябва да се извърши в съответствие с настоящата версия на международната система на цитогенетичната номенклатура на лице - международна система за човешка цитогенетична номенклатура. Следващите са аспекти на прилагането на номенклатурата, които са най-често срещани в клиничната цитогенетична практика.

Брой и морфологични хромозоми:
В кариотипа на хромозомите, разделени на седем светлинни групи (A-G) в съответствие с техния размер и позиция на центромерите. Автозомите са хромостери от 1-ви до 22-ра, зародишни хромозоми - X и Y.
Група А (1-3) - големи мететъчни хромозоми, които могат да бъдат разграничени един от друг по размер и позиция на центромерите.
Групата Б (4-5) е големи субетретични хромозоми.
Група C (6-12, x) - мететъчен и подзаменяем център хромозоми със среден размер. Х-хромозомът се отнася до най-големите хромозоми в тази група.
Група D (13-15) - акроцентрични хромозоми със среден размер със сателити.
Група Е (16-18) - сравнително малък мететъч и субектни хромозоми.
Група F (19-20) - малки мететъчни хромозоми.
Група G (21-22, Y) - малки акроцентрични хромозоми със сателити. Y-хромозом няма сателити.

Всяка хромозома се състои от непрекъснат диапазон от ленти, които са поставени по дължината на раменете хромозома в строго ограничени зони (раздели). Хромозомните зони са специфични за всяка хромозома и са от съществено значение за тяхното идентифициране. Ивицата и зони са номерирани в посока от центромерите до телемера по дължината на всяко рамо. Областите са част от хромозоми, разположени между две съседни ленти. За обозначението на къси и дълги рамене, хромозомите използват следните знаци: P - къс рамо и Q - дълги рамо. Центърът (септември) е маркиран със символ от 10, част от центровете, в непосредствена близост до късата рамена - P10, до дългата рамо - Q10. Районът, който е най-близо до центромере, се обозначава с номер 1, следващата област е 2 и т.н.

За обозначаване на хромозоми се използват четирицифрени символи:
1-ви символ - хромозомен номер;
2-ри символ (p или q) - рамото хромозом;
3-ти символ - регионален номер (парцел);
Четвъртият символ е номерът на лентата в тази област.

Например, записването на 1p31 показва хромозома 1, краткото му рамо, площ 3, лента 1. Ако лентата е разделена на подленти, след като лентата се запише, номерът на всеки подленти се записва. Обороболите, както и ивиците, са номерирани в посока на центромера на Теломере. Например, в лента 1p31, три подленти се изолират: 1р31.1, 1р31.2 и 1р31.3, от които подкомпира 1p31.1 е проксимално по отношение на центромерата, а субполясът 1P31.3 е дистална. Ако подлентите са разделени допълнително на части, те са номерирани от цифри без пунктуация. Например, субпаолите 1p31.1 е разделен на 1p31.11.1р31.12 и т.н.

Общи принципи за описание на нормален и анормален кариотип
В описанието на кариотипа първата точка показва общия брой хромозоми, включително секс хромозоми. Първото число е отделено от останалата част от точка и запетая, след това се записват гениталните хромозоми. Автозомите се обозначават само в случай на аномалии.

Нормален човешки кариотип изглежда така:
46, XX - нормален каротип на жена;
46, XY - нормални каротип мъже.

В хромозомни аномалии аномалиите на секс хромо--сом са записани за първи път, след това аномалия на надзорите по реда на увеличаване на броя и независимо от вида на аномалия. Всяка аномалия се разделя със запетая. За да опишем структурно възстановени хромозоми, нека използваме азбучни обозначения. Хромозома, включена в преструктурирането, се записва в скоби след символ, обозначаващ вида на преструктурирането, например: INV (2), DEL (4), R (18). Ако две или повече хромозоми са включени в преструктурирането, между наименованията на всеки от тях поставят точка и запетая (;).

Признаци (+) или (-) поставят пред хромозомата за обозначаване на аномалии с допълнителна или отсъстваща хромозома (нормална или анормална), например: + 21, -7, + der (2). Те се използват и за определяне на намаление или увеличаване на дължината на рамото на хромозомата след символа (P или Q); За тази цел горепосочените знаци могат да се прилагат само в текста, но не и в описанието на кариотипа, например: 4P +, 5Q-. Когато описвате размера на хетерохроматичните сегменти, сателитите и сателитните нишки, знакът (+) (увеличаване) или (-) (намаление), поставени директно за обозначението на съответния символ, например: 16QH +, 21PS +, 22PSTK + . Знакът за умножение (X) се използва за описание на множество копия на пренаредени хромозоми, но не може да се използва за описание на множество копия на нормални хромозоми, например: 46, XX, DEL (6) (Q13Q23) X2. За да се посочат алтернативни интерпретации на аномалиите, се използва символът (или), например: 46, XX, DEL (8) (Q21.1) или I (8) (P10).

Карриотип на различни клонове споделят наклонена функция (/). Квадратните скоби се отлагат след описанието на кариотипа, за да покаже абсолютния брой клетки в този клон. За да се посочи причината за появата на различни клонове, се използват символите на MOS (мозайцизъм - клетъчни линии, настъпили от една зигота) и чи (химера - клетъчни линии, настъпили от различни Zygotes), които водят до описание на кариотип. Когато бъдат изброени на кариотипите, нормалният диплоиден клон винаги показва последния, например: MOS47, XY, + 21/6, XY; MOS47, XXY / 46, XY.

Ако има няколко анормални клона, записът се извършва в реда за увеличаване на техния размер: първият е най-често срещан, след това надолу. Най-последният показва нормален клон, например: MOS45, X / 47, XXX / 46, XX. Подобен запис се използва в кариотип, който има два нормални клона, например: Chi46, XX / 46, XY. Ако има два аномални клона в кариотипа, една от които има цифрова аномалия, а другата е структурно преструктуриране, клонът с цифров аномалия се записва първо. Например: 45, x / 46, x, i (x) (Q10).

Когато и двата клона имат цифрови аномалии, първо запишете клонинг с автозом с по-малък номер на последователност, например: 47, хх, + 8/7, хх, + 21; Клонинът с аномалии на сексуални хромозоми винаги поставят първо, например: 47, xxx / 47, xx, + 21.

Фактът, че кариотипът е хаплоид или полипроид, ще бъде древен ден от хромозомите и допълнителните обозначения, например: 69, XXY. Всички модифицирани хромозоми трябва да бъдат посочени по отношение на съответното ниво на язовира, например: 70, XXY, + 21.

Произходът на майката или бащата на анормалната хромозома е обозначен със символи на мат и PAT, съответно, след описаната аномалия, например: 46, XX, T (5; 6) (Q34; Q23) мат, INV (14) (Q12Q31 ) ПОТУПВАНЕ; 46, XX, T (5; 6) (Q34; Q23) Мат, INV (14) (Q12Q31) мат. Ако е известно, че хромозомата на родителите е нормална в сравнение с тази аномалия, тя се счита за ново възникваща и обозначена от символа Denovo (DN), например: 46, XY, T (5; 6) (Q34; Q23 (5; ) Мат, Инв (14) (Q12Q31) DN.

Описание на цифровите анормални хромозоми:
Знакът (+) или (-) се поставят под формата на загуба или придобиване на незадължителна хромозома при описание на числени аномалии.
47, XX, + 21 - Karyotype с тризомия 21.
48, XX, + 13, + 21 - Karyotype с тризомия 13 и тризомия 21.
45, XX, -22 - Karyotype с монозомия 22.
46, XX, + 8, -21 - Karyotype с тризомия 8 и монозомия 21.
Изключение от това правило е конституционните аномалии на поло хромозомите, които се записват без използването на знаци (+) и (-).
45, X - Karyotype с един х хромозом (Sherosezhevsky-Turner синдром).
47, XXY - Karyotype с две х-хромозоми и една Y-хромозома (синдром на Klinfelter).
47, XXX - Karyotype с три х хромозоми.
47, XYY - Karyotype с една х хромозома и две Y-хромозоми.
48, XXXY - Karyotype с три х хромозоми и една Y-хромозома.

Описание на структурните аномалии хромозоми
В описанието на структурните пренастройки се използват и къса и подробна система за запис. При използване на кратка система е посочено само вида на хромозомно преструктуриране и пропастта. Запишете вида на хромозомната аномалия, хромозома, включена в тази аномалия и в скоби - набиране. Кратка система не дава възможност за недвусмислено описание на сложни хромозомни пренареждания, които понякога се откриват при анализиране на кариотипите на тумори.

Кратка система от структурни пренареждания
Ако преструктурирането, което се е случило в резултат на две пропуски, което се е случило в една и съща хромозома, участват както на раменете, точката на прекъсване в кратко рамо се записва преди точката на прекъсване в дългата рамена: 46, xx, inv (2) (p21q31 (P21Q31 (P21Q31 (P21Q31) ). Когато две точки на разкъсване са в едно и също хромозомно рамо, първо посочват проксималната точка до центриращата точка на пролуката: 46, xx, inv (2) (P13P23). В случая, когато са включени две хромозоми в преструктурирането, първият показват или хромозома с по-малък номер на поръчката или пола хромозома: 46, XY, t (12; 16) (Q13; P11.1); 46, X, t (x; 18) (p11.11; Q11.11).

Изключение от правилото е преструктуриране с три точки за пролука, когато в областта на друга хромозома се вмъква фрагмент от една хромозома. В същото време получателят на хромозома се записва от първия и хромозом донорът на последния, дори ако е подов хромозом или хромозом с по-малък номер на последователност: 46, X, INS (5; X) (P14; Q21Q25); 46, XY, INS (5; 2) (P14; Q22Q32). Ако преструктурирането засяга една хромозома, първата посочва точките на разликата в сегмента, където се образува вложката. В случай на директно вмъкване, първият е написан в центъра на точката на разрушаване на вмъкнатата фрагмента, а след това точката на дистална почивка. С обърната вложка - напротив.

Да се \u200b\u200bотнасят до трансукации, в които участват три различни хромозоми, на първо място показват полен хромозом или хромозом с по-малък номер на поръчката, след това хромозома, което води до фрагмент от първата хромозома и накрая хромозома, която е дала фрагмент от първата хромозома. 46, XX, T (9; 22; 17) (Q34; Q11.2; Q22) - фрагмент от хромозома 9, съответстващ на дисталната област 9Q34, преместен в хромозома 22, в сегмент 22q11.2, фрагмент от хромозома 22 , съответстващ на дисталния район 22Q11 .2, преместен в хромозома 17, в сегмент 17Q22 и хромозомният фрагмент 17, съответстващ на дисталната площ 17Q22, се прехвърля в хромозома 9 в сегмент 9Q34.

Подробно проектиране на структурни пренастройки. В съответствие с подробната система на обозначения, структурните пренареждания на хромозомите се определят от състава на лентите в тях. Всички обозначения, използвани в кратката система, се съхраняват в подробната система. Въпреки това, в подробна система, е дадено подробно описание на състава на лентите в възстановени хромозоми с използване на допълнителни знаци. Колонът (:) показва точката на почивката и двоето дебелото черво (:) е прекъсване с последващото събиране. Стрелката (-\u003e) показва посоката на трансфера на хромозомни фрагменти. Краите раменни хромозоми са обозначени с тер символа (терминала), порти или qere означават съответно края на кратко или дълъг рамо. Символът на SEC се използва за обозначаване на центромери.

Видове хромозомни пренареждания
Допълнителен материал с неизвестен произход. Символът Additio (от лат. Additio - добавянето) се използва за обозначаване на допълнителен материал с неизвестен произход, който се присъедини към хромозомната област или групата. Допълнителен материал, който се присъедини към терминала, ще доведе до увеличаване на дължината на рамото на хромозомата. Когато се описват хромозоми с допълнителен материал от неизвестен, който се среща в двете рамене, символът der е поставен пред номера на хромозома. Ако в рамото на хромозома се вмъкне неизвестен допълнителен материал, символите се използват за описание и (?).

Изтриване. DEL символът се използва за обозначаване на терминал (терминал) и интерстициални делеции:
46, XX, DEL (5) (Q13)
46, XX, DEL (5) (PTER-\u003e Q13 :)
Знакът (:) означава, че разкъсването е настъпило в 5Q13 лента, в резултат на хромозома 5 се състои от кратко рамо и част от дълга рамо, сключена между централната мярка и сегмент 5Q13.
46, XX, DEL (5) (Q13Q33)
46, XX, DEL (5) (PTER-\u003e Q13 :: Q33-\u003e QTER)
Знак (:) означава междина и реюнион на 5QL3 и 5Q33 дълги рамо на хромозомата 5. Сегментът на хромозома между тези ленти се изтрива.

Деривати или производно, хромозоми (der) са хромозоми, получени в резултат на пренареждания, влияещи на две и повече хромозоми, както и в резултат на множество пренареждания в една хромозома. Броят на производителя на хромозомата съответства на броя на непокътната хромозома, имаща същия център като хромозом-производно:
46, XY, DER (9) DEL (9) (P12) DEL (9) (Q31)
46, XY, DER (9) (: P12-\u003e Q31 :)
Производният хромозом 9 е резултат от две терминални делеции, които са настъпили в къси и дълги рамене с точки на разкъсване в ивици 9p12 и 9Q31 съответно.
46, XX, DER (5) Добави (5) (P15.1) DEL (5) (Q13)
46, xx, der (5) (? :: p15.1- »Q13 :)
Производни хромозом 5 с допълнителен материал с неизвестен произход, прикрепен към 5p15.1 лента, и терминалното изтриване на дългата рамо, дистална от лентата 5Q13.

Дицемерни хромозоми. Символът за умре се използва за описание на дицемерни хромозоми. Дицентричната хромозома замества една или две нормални хромозоми. По този начин няма нужда да се посочват липсващите нормални хромозоми.
45, XX, DIC (13; 13) (Q14; Q32)
45, XX, DIC (13; 13) (13pter-\u003e 13QL4 :: 13Q32- "13pter)
Разликата и обединението са настъпили в лентите 13QL4 и 13Q32 на две хомоложни хромозоми 13, в резултат на което се образува дицемерна хромозома.

Дублиране. Дублиранията означават символ на DUP; Те могат да бъдат прави и обърнати.
46, XX, DUP (1) (Q22Q25)
46, XX, DUP (1) (PTER-\u003e Q25 :: Q22-\u003e QTER)
Директно дублиране на сегмента между LQ22 и LQ25 ленти.
46, XY, DUP (1) (Q25Q22)
46, XY, DUP (1) (PTER-\u003e Q25 :: Q25-\u003e Q22 :: Q25-\u003e QTER) или (PTER-\u003e Q22 :: Q25- »Q22 :: Q22-\u003e QTER)
Обърната дублиране на сегмента между LQ22 и LQ25 ленти. Трябва да се отбележи, че само подробната система дава възможност да се опише обърната дублиране.

Инверсия. Символът INV се използва за описание на пара- и процентните инверсии.
46, XX, INV (3) (Q21Q26.2)
46, XX, Inv (3) (PTER-\u003e Q21 :: Q26.2-\u003e Q21 :: Q26.2-\u003e QTer)
Парацентрична инверсия, в която са настъпили разликата и събиране в 3Q21 и 3Q26.2 дълги рамо на хромозомата 3.
46, XY, INV (3) (P13Q21)
46, XY, INM (3) (PTER- »PL3 :: Q21-\u003e P13 :: Q21-\u003e QTER)
Инверсия на перикснера, в която пропастта и обединението се наблюдават между късата рамена 3R13 лента и 3Q21 3Q21 лента на хромозомата 3. Сайтът между тези ленти, който се превръща в Център, е 180 °.

Вмъкване. Символът INS се използва, за да покаже директно или обърната вмъкване. Директно разгледайте това вмъкване, при което проксималният край на региона на вмъкване се оказва в проксимално положение по отношение на втория му край. При обърната вмъкването проксималният край на зоната за вмъкване е дистален. Видът на вмъкването (директно или обърната) може също да бъде отразен със символите на DIR и AV, съответно.
46, XX, INS (2) (PL3Q21Q31)
46, XX, INS (2) (PTER-\u003e P13 :: Q31-\u003e Q21 :: PL3- »Q21 :: Q31-QTER)
Директно вмъкване, т.е. DIR INS (2) (P13Q21Q31), настъпило между сегменти 2Q21 и 2Q31 на дълги раници и сегмент 2p13 на къса раменна хромозома 2. Дългият раменна хромозомна част между сегментите 2Q21 и 2Q31 се вкарва в кратко рамо в областта на сегмента 2p13. В нова позиция сегментът 2Q21 остава по-близо до центромерата от 2Q31 сегмента.
46, XY, INS (2) (PL3Q31Q21)
46, XY, INS (2) (PTERH\u003e PL3 :: Q21-\u003e Q31 :: PL3-\u003e Q21 :: Q31- »QTER)
В този случай, вмъкнатата заговор е обърната, т.е. инс (2) (P13Q31Q21). В вмъкването сегментът 2Q21 ще бъде на центромерите по-далеч от 2Q31 сегмента. По този начин местоположението на сегментите спрямо центромерата се промени.

Изохромозоми. Символът I се използва при описване на изохромоза, които са хромозоми, състоящи се от два еднакви рамене. Точки за хранителни стоки в изохромозоми са локализирани в центромерни зони P10 и Q10.
46, XX, I (17) (Q10)
46, XX, I (17) (QTer- "Q10 :: Q10 -\u003e QTer)
Изохромозом на дългите рамо на хромозома 17 и пропастта е посочена в региона 17Q10. В една нормална хромозома на хромозома и една възстановена хромозома 17.
46, x, i (x) (Q10)
46, x, i (x) (qter- "Q10 :: Q10-\u003e QTer)
Една нормална х-хромозома и X-изохромосома дълги рамо.

Тухлени места (крехки места, съкратено FRA) могат да се проявят като нормален полиморфизъм и могат да бъдат свързани с наследствени заболявания или аномалии на фенотипа.
46, X, FRA (X) (Q27.3)
Нестабилният парцел в подлента XQ27.3 е един от х-хромозомите в женския кариотип.
46, Y, FRA (X) (Q27.3)
Крехък парцел в XQ27.3 подлента в х-хромозомата в мъжкия кариотип.

Маркерът хромозом (етикет) е структурно модифицирана хромозома, нито една част от която не може да бъде идентифицирана. Ако някоя от частите на аномалалната хромозома се идентифицира, тя се описва като производно на хромозома (der). Когато описвате кариотипа пред символа на Мар, те поставят знак (+).
47, xx, + mar
Една допълнителна маркерна хромозома.
48, x, t (x; 18) (p11.2; q11.2) + 2mar
Две маркери хромозоми в допълнение към транслокацията t (x; 18).

Пръстен хромозомите са обозначени със символ на R, те могат да се състоят от една или повече хромозоми.
46, XX, R (7) (P22Q36)
46, XX, R (7) (:: P22-\u003e Q36: :)
Разкъсването и обединението са настъпили в сегменти 7p22 и 7Q36 със загуба на секции от хромозома, разположени отдалечени от тези прекъсвания.
Ако централът на пръстена хромозома е неизвестен, но сегментите на хромозомите, съдържащи се в пръстена, пръстенните хромозоми се дефинират като производни (der).
46, XX, DER (1) R (1; 3) (р36.1q23; Q21Q27)
46, xx, der (1) (:: lp36.1-\u003e 1q23 :: 3Q21-\u003e 3Q27 :)

Транслокация. Реципрочни транслокации
Да се \u200b\u200bопишат трансулцециите (t), да използват същите принципи и правила, за да се опишат други хромозомни пренастройки. За да се разграничат хомоложни хромозоми, един от хомолозите може да бъде подчертан чрез нито една подчертана (_).
46, XY, T (2; 5) (Q21; Q31)
46, XY, T (2; 5) (2pter2Q21 :: 5Q31-\u003e 5Qter; 5pter 5Q31 :: 2Q21-\u003e 2QER)
Разликата и реюнирането се случиха в сегменти 2Q21 и 5Q31. Хромозомата се измива с парцели, дистални по отношение на тези сегменти. Първият показва хромозом с по-малък номер на последователност.
46, x, t (x; 13) (Q27; ql2)
46, x, t (x; 13) (xpter-\u003e xq27 :: 13ql2-\u003e 13Qter; 13pter-\u003e 3q 12 :: xq27-\u003e xqter)
Разликата и събирането се случиха в сегментите XQ27 и 13Q12. Сегменти, дистални по отношение на тези сайтове, променени места. Тъй като секс хромозом участва в транслациите, той е написан първо. Обърнете внимание, че правилното въвеждане е както следва - 46, x, t (x; 13), а не 46, xx, t (x; 13).
46, t (x; y) (q22; q1, 1.2)
46, t (x; y) (xpter-\u003e xq22 :: yq11.2-\u003e yqter; ypter-\u003e yq11.2 :: xq22-\u003e xqter)
Реципрочно транслокация между X- и Y-хромозоми с отдели на XQ22 и YQ11.2.
Тръбокации, включващи цели хромозомни рамене в тях, могат да бъдат записани, показващи точки за откриване в центромерни зони P10 и Q10. С балансирани транслации, точката на пролуката в половото хромозома или в хромозома с по-малък номер на последователност се обозначава с P10.
46, XY, T (4; 3) (P10; Q10)
46, XY, t (1; 3) (lptempl0 :: 3QL0-\u003e 3qter; 3pter-\u003e 3p40 :: 4Q40-\u003e 4Qter)
Реципрочно транслокация на цели хромозомни рамене, в които късите рамене на хромозома 1 се присъединиха към центъра с дълги рамене на хромозома 3, а дългите рамене на хромозома 1 се присъединиха към късите рамене на хромозома 3.
С небалансирани транслации на цели хромозомни рамене, възстановената хромозома се обозначава като производно (der) и заменя две нормални хромозоми.
45, xx, der (1; 3) (p10; Q10)
45, xx, der (1; 3) (1pter-\u003e 1p10 :: 3Q10-\u003e 3Qter)

Производно на хромозомата, състояща се от къса рамо на хромозома 1 и дълга рамо на хромозома 3. липсващата хромозома 1 и 3 не е означена, тъй като те се заменят с производното на хромозом. Кариотипът, по този начин съдържа една нормална хромозома 1, една нормална хромозома 3 и производно на хромозома der (l; 3).

Robertson Transmocations
Това е специален вид транслокации, произтичащи от централно сливане на дълги рамене на акроцентрични хромозоми 13-15 и 21-22 с едновременна загуба на къси рамене на тези хромозоми. Принципите на описване на небалансирани транслации, засягащи цели рамене, са приложими и за описание на Robertson Transmocations, използвайки символ (der). ROB герой може да се използва и при описването на тези транслации, но не може да се използва в описанието на придобитите аномалии. Точките на прекъсвания хромозоми, участващи в трансуокации, показват в области Q10.
45, XX, DER (13; 21) (Q10; Q10)
45, xx, rob (13; 21) (Q10; Q10)

Разликата и обединението са настъпили в сегменти 13Q10 и 21q10 от центромерични области хромозомни 13 и 21. Производството на хромозомата е заменено с една хромозома 13 и една хромозома 21. Няма нужда да се посочват липсващите хромозоми. Кариотипът съдържа една нормална хромозома 13, една нормална хромозома 21 и der (13; 21). Дисбалансът се дължи на загубата на хромозоми 13 и 21 на кратки рамене.

Глава 5 Валност на тялото

Глава 5 Валност на тялото

Общи данни

Променливостта на тялото е променливостта на нейния геном, която причинява генотипични и фенотипни човешки разлики и причинява еволюционно разнообразие на генотипите и фенотипите (виж глави 2 и 3).

Вътрематочно развитие на ембриона, ембриона, плод, по-нататъшното постнатално развитие на човешкото тяло (радост, детство, юношество, зряла възраст, възраст за възрастни, стареене и смърт) се извършват в съответствие с генетичната програма на онтогенезата, която се образува по време на сливане на геномите на родителя и бащата (вж. Глави 2 и 12).

По време на онтогенезата геномът на тялото на индивида и информацията, кодирана в нея, се подлага на непрекъснати трансформации под действието на факторите на околната среда. Промените, произтичащи от генома, могат да бъдат предадени от поколение на поколение, определяне на променливостта на знаците и фенотипа на лекаря в потомците.

В началото на XX век. Германски зоолог V. Heker отпусна посоката на генетиката за изследване на връзките и връзките между генотипите и фенотипите и анализира тяхната вариабилност и го нарече феногенетични.

Понастоящем феногенетиката разпределя два класа вариабилност: нелекуване (или модификация), което не се предава от поколение на поколение и наследствено, което се предава от поколение на поколение.

На свой ред наследствената вариабилност се случва и два класа: комбинатива (рекомбинация) и мутационално. Първата класова вариабилност се определя от три механизма: случайни срещи на тежести за оплождане; омрежваща или мейотична рекомбинация (обмен на равни участъци между хомоложни хромозоми в първото разделение на Мейос); Независимо несъответствие между хомоложни хромозоми към разделяне на полюсите при образуването на детски клетки по време на митоза и мейоза. Променливостта на втората

класът се дължи на говорените, хромозомни и геномни мутации (виж по-долу).

Постоянно разглеждат различните класове и видове вариабилност на тялото на различни етапи от индивидуалното му развитие.

Променливост в оплождането на игрите и началото на функционирането на генома на оригиналния организъм

Майката и бащият геном не могат да функционират отделно един от друг.

Само два родителски генома, обединени в зигота, осигуряват произхода на молекулярния живот, появата на ново качествено състояние - едно от свойствата на биологичното вещество.

На фиг. 23 отразява резултатите от взаимодействието на двама родителски геноми по оплождане на игрите.

Съгласно формулата за плодовитост: Zygote \u003d яйчна клетка + сперматозоза, началото на развитието на зиготите е моментът на образуване на двойно (диплоид), когато отговарят на два хаплоидни комплекта родители. Тогава се ражда молекулен живот и се стартира верига от последователни реакции въз основа на първия израз на генотипа на зигота и след това генотипите на дъщерните соматични клетки, които се появяват от него. Отделни гени и групи от гени като част от генотипите на всички органични клетки започват да "се включват" и "изключване" по време на прилагането на генетичната програма на онтогенезата.

Водещата роля в възникващите събития принадлежи към яйце, което е в ядрото и цитоплазмата, всичко необходимо за бомбата

Фиг. 23.Резултатите от взаимодействието на двама родителски геномери с оплождане на игрите (рисунки на www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www. Vetfac.nsau.edu.ru, съответно)

и продължаване на живота структурни и функционални компоненти на ядрото и цитоплазмата (същност биологичен матриархат).Сперматозоза съдържа ДНК и не съдържа компоненти на цитоплазмата. Проникване в яйцето, ДНК на сперматозоза влезе в контакт с неговата ДНК и по този начин в Zygote "превръща" основния молекулен механизъм, функциониращ в цялото тяло: Взаимодействие с ДНК между два родителски генома. Строго говорене, генотипът се активира, представен от приблизително равни части на нуклеотидните последователности на ДНК на произхода на майката и бащата (с изключение на MTDNA цитоплазма). Опростяване на каза: началото на молекулярния живот в зигота е нарушение на постоянството на вътрешната среда на яйцето (нейната хомеостаза), а целият последващ молекулен живот на многоклетъчния организъм е желанието да се възстанови земеделската среда на хомеостаза или Баланс между две противоположни състояния: стабилност една странаи променливост с друг.Това са причинни отношения, които определят появата и непрекъснатостта на молекулярния живот на тялото по време на онтогенезата.

Сега обърнете внимание на резултатите и стойността на променливостта на генома на организма като продукт на еволюцията. Първо, помислете за въпроса за уникалността на генотипа на Zygota или клетъчните генератори на всички клетки, тъкани, органи и телесни системи.

Самата оплождане се случва случайно: една женски игри опложда само една мъжка жлеза от 200-300 милиона сперматозои, съдържащи се в еякулата на човек. Очевидно е, че всяка яйчна клетка и всяка сперматозоза се различават един от друг много генотипни и фенотипни признаци: наличието на модифицирано или непроменено съгласно състава и комбинации от гени (резултати от комбинация вариабилност), различни siquant на ДНК нуклеотидни последователности, различни размери , Формата, функционалната активност (мобилност), матуритетни игри и др. Това са тези различия, които позволяват да се говори за уникалността на генома на всяка гама и, следователно, генотип на зиготите и целия организъм: степента на злополука на геймите осигуряват появата на генетично уникално тяло на индивида.

С други думи, молекулярният живот на човек (както и живота на биологично създание изобщо) - "Дар от съдбата" или, ако желаете, "божественото Дар", защото вместо това лице със същото

вероятността може да се роди генетично различна - родните си братя и сестри.

Сега ще продължим разсъжденията си за баланса между стабилността и променливостта на наследствения материал. В широк смисъл, поддържането на такъв баланс е едновременното запазване и промяна (трансформация) на стабилността на наследния материал под действието на вътрешни (хомеостаза) и външни фактори на околната среда (скорост на реакция). Хомеостазата зависи от генотипа, причинен от сливането на два генома (виж фиг. 23). Скоростта на реакцията се определя от взаимодействието на генотипа с фактори на околната среда.

Обхват на нормата и реакцията

Специфичният метод за реакция на организма в отговор на действието на екологичните фактори се нарича кръгла реакция.Това са гените и генотипа, които са отговорни за развитието и обхвата на модификациите на отделните характеристики и фенотипа на целия организъм. В същото време не всички възможности на генотипа се реализират в фенотипа, т.е. Фенотипът е частно (за индивидуален) случай на прилагане на генотипа в специфични условия на околната среда. Следователно, например, между монозични близнаци, които имат напълно идентични генотипове (100% от общите гени), се откриват забележими фенотипни разлики, ако близнаците растат при различни условия на околната среда.

Скоростта на реакцията е тясна или широка. В първия случай стабилността на отделна особеност (фенотип) се запазва почти независимо от въздействието на околната среда. Примери за гени с тесен скорост или гени без отбранасервирайте гени, кодиращи антигени за синтез на кръв, боядисване на очи, къдрици на косата и т.н. Техното действие е еднакво с всички (съвместими с живота) външни условия. Във втория случай стабилността на отделна характеристика (фенотип) варира в зависимост от ефекта на околната среда. Пример за гени с широка скорост на реакцията или пластмасови гени- гени, контролиращи броя на еритроцитите на кръвта (различни хора, които се издигат до планината и тези, които се спускат от планината). Друг пример за широк спектър от реакция е промяна в цвета на кожата (тен), свързана с интензивността и времето на експозиция върху тялото на ултравиолетовото облъчване.

Говорейки О. реакционен диапазонтрябва да се има предвид, че фенотипните различия, проявени от индивида (неговия генотип), в зависимост от

"Изчерпани" или "обогатени" условия на околната среда, в които има организъм. Според дефиницията на i.I. Smalgauzena (1946), "не са наследени знаци, като такава, но степента на реакцията им към промени в условията на съществуването на организми."

По този начин, нормата и обхватът на реакцията са границите на генотипната и фенотипната вариабилност на организма, когато условията на околната среда се променят.

Следва също така да се отбележи, че от вътрешните фактори, засягащи фенотипната проява на гени и генотипа, се определят полът и възрастта на индивида.

Външните и вътрешните фактори, които определят разработването на знаци и фенотипове, са включени в трите групи на основните фактори, посочени в глава, сред които гени и генотип, междумолекулни механизми (ДНК-ДНКОВ) и интергрегирани взаимодействия между родителските геноми и фактори на околната среда.

Разбира се, основата на адаптирането на организма към условията на околната среда (основата на онтогенезата) е неговият генотип. По-специално, индивиди с генотипове, които не гарантират потискането на отрицателния ефект от патологичните гени и екологичните фактори, оставят по-малко потомци от тези лица, които имат нежелани реакции, са потиснати.

Вероятно генотипите на по-жизнеспособни организми включват специални гени (гени на модификатора), огромния ефект на "вредните" гени по такъв начин, че вместо тях доминиращите са алелите на нормален тип.

Разискваща вариабилност

Говорейки за недексилната променливост на генетичния материал, ние отново ще разгледаме пример за широк диапазон от реакция - промяна в цвета на кожата под действието на ултравиолетово лъчение. "Tan" не се предава от поколение на поколение, т.е. Не се наследява, въпреки че пластмасовите гени участват в неговото възникване.

По същия начин резултатите от нараняванията, белег се променя в тъканите и лигавиците по време на изгаряне на болестта, измръзване, отравяне и много други характеристики, причинени от действието на изключително екологичните фактори, не са наследени. В същото време трябва да се подчертае: Недължими промени или модификации са свързани с

свойствата на този организъм се формират на фона на конкретен генотип в специфични условия на околната среда.

Наследствена комбинативна вариабилност

Както е посочено в началото на главата, в допълнение към механизма на случайни срещи, игрите в оплождането, комбинативната променливост включва механизми за пресичане в първото разделение на мейозата и независимите несъответствия на хромозомите към полюсите на разделение по време на образуването на Детски клетки по време на митоза и мейоза (виж глава 9).

Пресичател в първото разделение на Мейос

Поради механизма crossinchiera.адхезията на гените с хромозома се нарушава редовно в протопазата на първото разделение на Мейос в резултат на смесване помежду си (обмен) на гените на бащинския и майчин произход (фиг. 24).

В началото на XX век. При отваряне на кръстосване T.K. Морган и неговите ученици предложиха: кръстосането между двата гена може да се появи не само в едно, но и в две, три (съответно двойна и тройна кръстосана панта) и повече точки. Беше отбелязано потискащо омрежър в зони, непосредствено до обменните точки; Такова потискане смущения.

В крайна сметка изчислено: един мъжки мейоза представлява от 39 до 64 хиазма или рекомбинации, а за една женска мейоза - до 100 хиазма.

Фиг. 24.Схемата за пресичане в първото разделение на Мейос (в Шевченко v.a. et al., 2004):

а - Хроматични хроматиди на хомоложни хромозоми преди началото на Маза; Б - те са по време на мръсни (те са видими за спирализация); В - те са по време на диплотина и дианоза (стрелките показват местата за пресичане на Hihasma или местата на метаболизма)

В резултат на това заключението: адхезията на гените с хромозоми непрекъснато се нарушава по време на омрежването.

Фактори, влияещи върху пресичането

Crossingringer е един от редовните генетични процеси в организма, контролиран от много гени както директно, така и чрез физиологичното състояние на клетките по време на месиоси и дори митоза.

Факторите, засягащи експертния експерт, включват:

Хомо- и хетерогенния етаж (това е около митотичен кръстпри мъже и жени на такива еукариоти, като дрософила и копринена червей. Така, Drosophila CrossLinker продължава нормално; Tutue Silkworm има или нормален, или отсъства; Човек трябва да обърне внимание на смесения ("трети") етаж и конкретно за ролята на омрежването с аномалиите на сексуалното развитие при мъже и женски хермафродит (вж. Глава 16);

Структурата на хроматин; При честотата на омрежвателя в различни части хромозомите засягат разпределението на хетерохроматични (първични и телемерни обекти) и квартали на Eukhromatin; По-специално, в напредъка и телемерните места, честотата на омрежващия се намалява и разстоянието между гените, определено от честотата на омрежвателя, може да не съответства на действителното;

Функционално състояние на тялото; Тъй като възрастта се увеличава, степента на спирализация на хромозомите и скоростта на промените в разделянето на клетките;

Генотип; Неговият състав произвежда гени, които увеличават или намаляват честотата на крослиндър; "Изчистителите" на последното - хромозомно преструктуриране (инверсия и транслокация), възпрепятстват нормалното конюгиране чрез хромозоми в зигтен;

Екзогенни фактори: ефектът на температурата, йонизиращото лъчение и концентрираните разтвори на соли, химични мутагени, лекарства и хормони, като правило, повишаване на честотата на кръстосания хормон.

В честотата на мейотична и митотична омрежваща част и понякога понякога се преценяват върху мутагенен ефект на лекарства, канцерогени, антибиотици и други химични съединения.

Неравномерно омрежване

В редки случаи, в хода на кръстосаната панта, се наблюдават пропуски в асиметричните точки на кърмещите хроматиди и те обменят

неравномерните области са между тях неравномерно омрежване.

В същото време, случаите са описани, когато митотичното конюгиране (неправилно сдвояване) на хомоложни хромозоми и рекомбиниране възникват между несепленинови хроматиди. Такъв феномен получи име преобразуване на ген.

Стойността на този механизъм е трудна за надценяване. Например, в резултат на неправилно сдвояване на хомоложни хромозоми върху фланкиращия обрат, може да възникне удвояване (дублиране) или загуба (делеция) на хромозомна секция, съдържаща RMP22 гена, която ще доведе до развитието на наследственото автозомно-доминиращо Моторно-сетионна невропатия характер.

Неравен омрежък е един от механизмите на мутация. Например, периферният миелинов протеин е кодиран от RMP22 генома, разположен в хромозома 17 и има дължина около 1,5 милиона пр.п. Този ген се люлее с две хомоложни повторения от около 30 хиляди пр.п. (Повторенията са разположени на фланговете на ген).

Особено много мутации в резултат на неравномерно омрежващо се случва в псевдоген. След това или фрагмент от един алел се прехвърля в друг алел, или псевдогенна фрагмент в гена. Например, такава мутация се отбелязва, когато последователността на псевдоген се прехвърля в 21-хидроксилазния ген (CYP21b) с адреногенен синдром или вродена хиперплазия на надбъбречната кора (виж глави 14 и 22).

В допълнение, поради рекомбинация по време на неравномерно омрежване, могат да се образуват множество алелни форми на гени, кодиращи HLA клас I антигени.

Независимо несъответствие между хомоложни хромозоми към полюсите на разделение при образуването на детски клетки по време на миоза и мейоза

Благодарение на процеса на репликация, предшестващ митозата соматична клетка, общият брой на ДНК нуклеотидни последователности се удвоява. Образуването на една двойка хомоложни хромозоми идва от две бащински и две майчински хромозоми. При разпределението на тези четири хромозоми в две дъщерни дружества, всяка от клетките ще получат една бащинска и една майчинска хромозома (за всяка двойка хромозомно набиране), но какви видове две, първия или вторият е неизвестен. Се случва

произволен характер на разпределението на хомоложни хромозоми. Лесно изчисляване: Поради различни комбинации 23 двойки хромозоми, общият брой на детските клетки ще бъде 2 23, или повече от 8 милиона (8 х 10 6) на изпълненията на комбинациите от хромозоми и гени, разположени върху тях. Следователно, със случаен характер на разпределението на хромозомите в дъщерни дружества, всеки от тях ще има свой уникален кариотип и генотип (вариант на комбинацията от хромозоми и лепило с тях, съответно). Трябва да се отбележи възможността за патологична версия на разпределението на хромозомите в дъщерни дружества. Например, влизане в една от двете дъщерни клетки само на един (бащин или майчин или произход) на х-хромозомата, ще доведе до монозия (Sherechezhevsky-turner синдром, Karyotype 45, HO), удряйки три идентични автозоми, ще доведат до тризомия (надолу Синдроми, 47, XY, + 21; Patau, 47, XX, + 13 и Edvads, 47, XX, + 18; виж също глава 2).

Както е отбелязано в глава 5, две бащински или две майчински или две майчински хромозоми могат едновременно да влязат в едно дъщерно дружество - тази едуизомия върху специфична двойка хромозоми: синдроми на Sylovers-Russell (две майчински хромозоми 7), Beckvitta-Vidmana (две fatte chromosomes 11) ), Ангелман (двама бащини хромозоми 15), Прадер-Вили (две майчински хромозоми 15). Като цяло, обемът на нарушенията на хромозомното разпределение достига 1% от всички хромозомни нарушения при хората. Тези нарушения имат голяма еволюционна стойност, защото те създават разнообразие на населението на кариотипове, генотипове и човешки фенотипове. Освен това всяка патологична опция е уникален продукт на еволюцията.

В резултат на второто мелодично разделение се формират 4 дъщерни дружества. Всеки от тях ще бъде заминаван на един или майчински или бащин хромозом от всички 23 хромозоми.

За да избегнете възможни грешки в нашите допълнителни изчисления, ние ще поемем правило: в резултат на второто мелодично разделение се образуват 8 милиона варианта на мъжки тежести и 8 милиона опции за теглата на жените. След това отговорът на въпроса, какъв е общият обем на варианти на комбинациите от хромозоми и гени, разположени върху тях на среща на два коша, следната: 2 46 или 64 χ 10 12, т.е. 64 трилиона.

Образуването на такова (теоретично възможно) количество генотипове на среща на два гейми ясно обяснява значението на хетерогенността на генотипите.

Стойността на комбинативната вариабилност

Комбинативната вариабилност е важна не само за хетерогенност и уникалност на наследствения материал, но и за възстановяване (ремонт) на стабилността на ДНК молекулата по време на повреда на двете нишки. Пример за това е образуването на едноверижни ДНК барове срещу непоправими щети. Сериозната седалка, която се появява, не може да бъде неповторимо фиксирана, без да се налага нормални ДНК нишки за обезщетение.

Мутационна променливост

Заедно с уникалността и хетерогенността на генотипите и фенотипите в резултат на комбинативната вариабилност, огромен принос към променливостта на генома и фенома на човек прави наследствена мутационна променливост и нейната генетична хетерогенност.

Вариациите на нуклеотидната последователности ДНК чисто условно могат да бъдат разделени на мутации и генетичен полиморфизъм (виж глава 2). В същото време, ако хетерогенността на генотипите е постоянна (нормална) характеристики на вариабилността на генома, мутационна променливост- Това обикновено е неговата патология.

В полза на патологичната вариабилност на генома, например, неравномерно омрежващо средство, неправилно несъответствие между хромозомите към полюсите на разделение при образуването на дъщерни дружества, наличието на генетични съединения и серия алел. С други думи, наследствената комбинативна и мутационна променливост се проявява в лице значително генотипно и фенотипно разнообразие.

Изясняване на терминологията и разгледа общите въпроси на теорията на мутациите.

Общи въпроси на теорията на мутацията

Мутацияима промяна в структурна организация, количество и / или функциониране на наследствен материал и синтезиран от протеини от него. Тази концепция за първи път беше предложена Hugo de Fris

през 1901-1903 година В работата си "мутационна теория", където са описани основните свойства на мутациите. Те са:

Внезапно възникват;

Предадени от поколение на поколение;

Наследени от доминиращ тип (проявява се в хетерозиготи и хомозиготи) и рецесивен тип (проявява се в хомозиготите);

Няма локус ("mutters" всеки локус, причиняващ незначителни промени или засягащи жизненоважни знаци);

Според фенотипната проява, има вредни (повечето мутации), полезни (изключително редки) или безразлични;

Възникват в соматични и генитални клетки.

В допълнение, същите мутации могат да бъдат повторно използвани.

Мутационен процесили мутагенеза, има непрекъснато текущо процес на формиране на мутации под действието на мутагения - екологични фактори, увреждащи наследствен материал.

За първи път теорията за непрекъснато ходене мутагенезапредлага се през 1889 г. от руски учени от Санкт Петербургския университет с.И. Korzhinsky в книгата си "Хетерогенеза и еволюция".

Както следва да се разглежда понастоящем, мутациите могат да се проявят спонтанно, без видими външни причини, но под влиянието на вътрешни условия в клетката и тялото - това са спонтанни мутации или спонтанна мутагенеза.

Мутациите, причинени изкуствено чрез излагане на външни фактори на физическо, химично или биологично естество, са индуцирани мутации, или. \\ T индуцирана мутагенеза.

Най-често срещаните мутации се наричат основни мутации(например мутации в микроодрапрофил на Dunene-becker, фиброза, сърповидна анемия, фенилкетонуриум и др.). Сега са създадени търговски комплекти, което позволява да се идентифицират най-важните от тях в автоматичен режим.

Нововъзникващите мутации се наричат \u200b\u200bнови мутации или мутации de novo.Например, той включва мутации, които са в основата на редица автозомни доминиращи заболявания, като ахондроплазия (10% от случаите на заболяване - семейни форми), неврофиброматоза на реблонгав I тип (50-70% - семейни форми), болест на Алцхаймер, болестта на Хънтингтън, болестта на Хънтингтън .

Наричат \u200b\u200bсе мутации от нормалното състояние на гена (функция) към патологичното състояние направо.

Мутациите от патологичното състояние на гена (функция) към нормалното състояние се наричат \u200b\u200bобратно или реверсии.

За първи път способността за връщане е създадена през 1935 г. N.V. Тимофейев-Решеши.

Призовават се последващи мутации в гена, преобладаващи първичен мутантно фенотип, потискане.Потискането може да бъде интрагенност(възстановява функционалната активност на протеина; аминокиселината не съответства на първоначалната, т.е. няма истинска обратимост) и amone.(Структурата на тРНК промените, в резултат на което мутантната TRNA включва друга аминокиселина в полипептида, вместо кодиран триплет).

Се наричат \u200b\u200bмутации в соматични клетки соматични мутации.Те образуват патологични клетъчни клонове (набор от патологични клетки) и, в случай на едновременно присъствие в организма на нормалните и патологични клетки, водят до клетъчна мозайка (например в наследственото остеодистрия на algright, изразяването на болестта зависи от броя на анормалните клетки).

Соматичните мутации могат да бъдат едновременно семейство и спорадични (входящи). Те са в основата на развитието на злокачествени неоплазми и преждевременни процеси на стареене.

Преди това се счита за аксиома, че соматичните мутации не са наследени. През последните години прехвърлянето от поколение в генериране на наследственото предразположеност на 90% от мултифакторните форми и 10% от моногенните форми на рак, проявени в соматични клетки.

Се наричат \u200b\u200bмутации в генитални клетки поникващи мутации.Смята се, че те са по-рядко соматични мутации, в основата на всички наследствени и някои вродени болести се предават от поколение на поколение и също могат да бъдат семейство и спорадични. Най-изследваната площ на общата мутагенеза е физическа и по-специално, лъчева мутагенеза.Всички източници на йонизиращи лъчения са в ущърб на човешкото здраве, те, като правило, имат мощен мутагенен, тератогенен и канцерогенен ефект. Мутагенният ефект на единична радиационна доза е много по-висок, отколкото при хронично облъчване; Дозата на облъчването при 10 е щастлива двойно двойно честотата на мутациите при хората. Доказано: йонизиращото лъчение може да предизвика водещи мутации

за наследствени (вродени) и онкологични заболявания, и ултравиолетовата - индуцират грешки при репликацията на ДНК.

Много опасност представлява химическа мутагенеза.В света има около 7 милиона химически съединения. В националната икономика около 50-60 хиляди химикали непрекъснато се използват в производството и в ежедневието. Около хиляда нови съединения се изпълняват ежегодно. От тях 10% са в състояние да индуцират мутации. Такива са хербициди и пестициди (делът на мутагените сред тях достига 50%), както и няколко лекарства (някои антибиотици, синтетични хормони, цитостатици и др.).

Все още има биологична мутагенеза.Биологичният мутагенам включва: извънземни протеини на ваксини и серуми, вируси (варицела, изкривени рубеола, полиомиелит, прости херпес, помощни средства, енцефалит) и ДНК, екзогенни фактори (дефектна протеинова храна), хистами съединения и негови производни, стероидни хормони (ендогенни фактори) \\ t . Повишаване на ефекта на външните мутагени комтегер(Токсини).

В историята на генетиката има много примери за стойностите на връзката между гените и знаците. Една от тях е класификацията на мутациите в зависимост от техния фенотипен ефект.

Класификация на мутациите в зависимост от техния фенотипен ефект

Такава класификация на мутациите за първи път е предложена през 1932 г. Möller. Според класификацията е разпределено:

Аморфни мутации. Това състояние, в което функцията, контролирана от патологичния алел, не се появява, тъй като патологичният алел не е активен в сравнение с нормалния алел. Тези мутации включват албинизма (11Q14.1) и около 3000 автозомални рецесивни заболявания;

Антиморфни мутации. В този случай стойността на атрибута, контролирана от патологичния алел, е противоположна на признаците на знак, контролиран от нормален алел. Тези мутации включват гени от около 5-6 хиляди автозомални доминиращи заболявания;

Хиперморфни мутации. В случай на такава мутация, знак, контролиран от патологичен алел, е по-силен от знак, контролиран от нормален алел. Пример - Гьоте

росивидни носители на истинско генезис на нестабилност на генома (виж глава 10). Техният брой е около 3% от населението на Земята (почти 195 милиона души), а броят на самите болести достигат 100 нозологии. Сред тези заболявания: анемия на fanconi, attakiateAgeCectasia, пигмент керодерма, синдром на цъфтеж, обработващи синдроми, много форми на рак и т.н. в този случай, честотата на рак в хетерозиготни носители на тези заболявания е 3-5 пъти по-висока от нормалната, а от нормалната, и При пациенти (Gomozigot за тези гени) раковата честота е десет пъти по-висока от нормалната.

Химорфни мутации. Това състояние, при което проявата на знака, контролирана от патологичния алел, е отслабена в сравнение със знак, контролиран от нормален алел. Тези мутации включват мутации на гени на синтез на пигмент (1Q31; 6p21.2; 7P15-Q13; 8Q12.1; 17p13.3; 17q25; 19Q13; XP21.2; XP21.3; XP22), както и повече от 3000 форми на автозомално-рецесивни заболявания.

Нещастни мутации. Тази мутация се казва, когато знак, контролиран от патологичния алел, ще бъде друго (ново) качество в сравнение със знак, контролиран от нормален алел. Пример: синтез на нови имуноглобулини в отговор на проникването в тялото на извънземни антигени.

Говорейки за инкритиращия смисъл на класификацията на Möller, трябва да се отбележи, че 60 години след публикуването му фенотипните ефекти на точкови мутации са разделени на различни класове в зависимост от ефектите на генеричния продукт на генетиката и / или нивото на изразяването му .

По-специално, Нобеловият лауреат Виктор Mckyusik (1992) разпредели мутации, които променят последователността на аминокиселини в протеин. Оказа се, че те са отговорни за проявлението на 50-60% от случаите на моногенни заболявания, а останалите мутации (40-50% от случаите) попадат върху дела на мутациите, засягащи израза на гени.

Промяната в аминокиселинния състав на протеина се проявява в патологичен фенотип, например в случаи на метмоглобинемия или съркова клетъчна анемия, дължаща се на мутации на гена на бетаглобин. На свой ред бяха разпределени мутации, засягащи нормалната генна експресия. Те водят до промяна в количеството на генния продукт и се проявяват с фенотипове, свързани с недостига на един или друг протеин, например,

в случаите хемолитична анемияпоради мутации на гени, локализирани при автозомас: 9Q34.3 (дефицит на аденолатиназа); 12p13.1 (дефицит на триоофосфатизомераза); 21Q22.2 (дефицит на фосфоффудкиназа).

Класификацията на мутациите V. Makkusik (1992) определено е ново поколение класификации. В същото време, в навечерието на публикуването му, класификацията на мутациите получи широко признание в зависимост от нивото на организацията на наследствен материал.

Класификация на мутациите в зависимост от нивото на организиране на наследствен материал

Класификацията включва следното.

Точка мутации(нарушение на генната структура в различни точки).

Строго говорещи, до точка мутации включват промени в нуклеотидите (основи) на един ген, което води до промяна в броя и качеството на синтезирана от тях протеин. Промените в базите са техните заменения, вложки, движения или загуба, които могат да бъдат обяснени чрез мутации в регулаторните зони на гените (обедиктора, сайт на полиаденилиране), както и в сангодерите и некодиращите зони на гени (екзони и интрони, снаждане сайтове). Заместващите основания водят до появата на три вида мутантни кодони: снизходителни мутации, неутрални мутации и безсмислени мутации.

Точкови мутации се наследят като прости знаци на Мендел. Те често се намират: 1 случай за 200-2000 раждания е първична хемохроматоза, нелеширния рак на дебелото черво, синдром на Мартин-звънец и фиброза.

Точкови мутации, които се появяват изключително рядко (1: 1,500,000), е тежка комбинирана имунна недостатъчност (TKID) в резултат на дефицит на аденозин. Понякога мутациите се образуват не при ефектите на мутагените, но като грешки при репликацията на ДНК. В същото време тяхната честота не надвишава 1:10 5 -1: 10 10, тъй като те се коригират с помощта на системите за репарация на клетката почти

Структурни мутацииили хромозомна аберация (нарушава структурата на хромозомите и води до образуването на нови адхезионни групи от гени). Това изтриване (загуба), дублиране (удвояване), транслокация (движение), инверсия (ротация 180 °) или вмъкване (вмъкване) на наследствен материал. Такива мутации са характерни за соматични

клетъчни клетки (включително стволови клетки). Тяхната честота е 1 при 1700 клетъчни дивизии.

Известни са редица синдроми, причинени от структурни мутации. Най-известните примери са синдром "Feline Creek" (Karyotype: 46, XX, 5P-), синдром на вълк Hirshorn (46, XX, 4P-), форма на транслокация на синдрома на Даутип (Karyotype: 47, HU, T (14; 21).

Друг пример е левкемия. С тях има нарушение на генната експресия, дължаща се на така нареченото разделяне (транслокация между структурната част на гена и неговата промоторна област) и следователно синтезът на протеина е нарушен.

Геномен(Цифрово) мутации- нарушаване на броя на хромозомите или техните части (водят до появата на нови геноми или техните части чрез добавяне или загуба на цели хромозоми или техните части). Произходът на тези мутации се дължи на отломките хромозома в митоза или мейоза.

В първия случай, това са анеуплоиди, тетраплоиди с неспорирана цитоплазма, полиплоиди с 6, 8, 10 двойки хромозоми и др.

Във втория случай това е неизползване на чифт хромозоми, участващи в образуването на игри (монозия, тризомия) или оплождане на една яйчна клетка две сперматозоиди (диспергирани или трипоидни ембриони).

Техните типични примери са се променили повече от веднъж - това е синдром на Sherezhevsky-Turner (45, HO), синдром на кланфелора (47, HSHU), редовна тризомия в синдрома на Даун (47, XX, +21).

Най-голямата генетична лаборатория на Съединените щати, в сътрудничество с водещи учени от Китай, редица нови институции и медицински цента, специализирани в областта на PGD, публикуваха резултатите от нови проучвания, в които мутациите могат да бъдат намерени в ембрионите след екстракорпорално оплождане (ECO).

За проучване на достатъчно малка (нежна) биопсия, само около 10 ембриони клетки, докато повечето от новите (de novo) мутации, които причиняват непропорционално висок процент на генетични заболявания, могат да бъдат открити с PPD. Уникалността на метода е да се разработи нов оригинален процес на скрининг на разширен целият геном.

Нови (de novo) мутации се срещат само в секс клетки и ембриони след оплождането. Като правило тези мутации не присъстват в кръвта на родителите и дори и всеобхватният скрининг на родителите на превозвача няма да може да ги идентифицира. Стандартният PGD не може да открие тези мутации, тъй като тестовете не са достатъчно чувствителни или акцентирани само върху много тесни специфични участъци на генома.

"Тези резултати са важна стъпка в разработването на цял геномен скрининг, насочен към намиране на най-здравословните ембриони по време на PGD", казва Сантяго грис (Сантяго Муне), доктор на философията, основател и режисьор RessogeniCs и основател на рекомбин. "Този нов подход може да открие почти всички промени в генома и по този начин да се елиминира необходимостта от по-нататъшно генетично тестване по време на бременност или след раждането, като същевременно се гарантира изборът на най-здравословния ембрион за прехвърляне на бъдещата майка."

Също така е научно потвърдено, че нов метод намалява честотата на грешките (в сравнение с предишните методи).

"Чудесно е, че нови (де Ново) мутации могат да бъдат открити с такава висока чувствителност и изключително ниски нива на грешки, използвайки малък брой ембрионални клетки", казва Брок Питърс, д-р. И водещ учен в проведено проучване. "Разработеният метод е ефективен не само от медицинска гледна точка, но и с икономически и очакваме с нетърпение продължаването на нашата изследователска работа в тази област."

Новите мутации могат да доведат до тежки вродени нарушения на мозъка, като аутизъм, епилептична енцефалопатия, шизофрения и др. Тъй като тези мутации са уникални за конкретни сперматозоиди и яйца, които участват в създаването на ембриона, генетичният анализ на родителите не може да ги открие.

"До пет процента от новородените страдат от болести, причинени от генетичен дефект", казва Алън Бъркли, доктор по медицински науки, професор, директор на акушерското и гинекологичния отдел на Центъра за плодовитост на университета в Ню Йорк. "Нашият подход е изчерпателен и насочен към идентифициране на абсолютно здрави ембриони. Това може значително да облекчи някои фактори на емоционално и физическо напрежение на еко, особено за пара, изложени на риск от генетични нарушения."

Статията е преведена конкретно до програмата на училищния еко, въз основа на

Шизофрения е една от най-загадъчните и сложни болести и в много значения. Трудно е да се диагностицира - все още няма консенсус за това е заболяване или много подобно един на друг. Трудно е да се лекува - сега има само лекарства, които потискат Т.н. Положителни симптоми (като глупост), но те не помагат да върнат човек до пълноценния живот. Шизофрения е трудно да се изследва - никое друго животно освен човек е болен, поради което почти няма модели за изучаване. Шизофрения е много трудно да се разбере от генетична и еволюционна гледна точка - тя е пълна с противоречия, че биолозите все още не могат да разрешат. Въпреки това, добрата новина е, че през последните години, накрая, случаят изглежда се премества от мъртвата точка. Относно историята на откриването на шизофрения и първите резултати от неговото проучване чрез неврофизиологични методи, които вече сме. Този път ще обсъдим как учените търсят генетични причини за болестта.

Значението на тази работа дори не е, че шизофренията болни почти всеки стотен човек на планетата и напредъка в тази област трябва поне радикално да опрости диагнозата - дори ако създавате добро лекарство веднага и няма да работи. Значението на генетичните изследвания е, че те вече променят идеите си за основните механизми на наследяване на сложни знаци. Ако учените все още успяват да разберат как може да "скрие" в нашата ДНК такава сложност като шизофрения, това ще означава радикален пробив в разбирането на организацията на генома. И стойността на тази работа ще бъде освободена далеч отвъд клиничната психиатрия.

Първо е малко сурови факти. Шизофрения е тежка, хронична, водеща психична болест, която обикновено се впечатлява хората в ранна възраст. Около 50 милиона души страдат от нея по света (малко по-малко от 1% от населението). Заболяването е придружено от апатинин, избухнал, често халюцинации, глупости, дезорганизация на мисленето и речта, моторни разстройства. Симптомите обикновено причиняват социална изолация и намалена производителност. Повишен риск от самоубийство в пациентите с шизофрения, както и свързаните със соматични заболявания, водят до факта, че общата продължителност на живота им намалява за 10-15 години. Освен това пациентите с шизофрения имат по-малко деца: мъжете имат средно 75%, жените са 50%.

Последният половин век се превърна в време на насилствен напредък в много области на медицината, но този напредък е почти докоснат до превенция и лечение на шизофрения. Не на последно място, това се дължи на факта, че все още нямаме ясна представа дали нарушаването на кои биологични процеси са причина за развитието на болестта. Такъв дефицит на разбиране доведе до факта, че след появата на пазара на първия антипсихотичен лекарствен хлорпромазин (търговско наименование: "аминазин") преди повече от 60 години, и няма качествена промяна в лечението на болестта. Всички съществуващи антипсихотики, одобрени за лечение на шизофрения (като типични, включително хлоропромазин и нетипични) имат същия основен механизъм на действие: те намаляват активността на допаминовите рецептори, които елиминират халюцинациите и безсмислите, но за съжаление лошо влияят на негативните симптоми. Изглежда, че апатията, изтеглена, мислене, разстройства и т.н. Ние дори не споменаваме за страничните ефекти. Общото разочарование в проучванията на шизофренията се проявява в факта, че фармацевтичните компании отдавна са намалили финансирането на развитието на антипсихотици - и това е въпреки факта, че общият брой клинични проучвания се отглежда само. Въпреки това, надеждата за изясняване на причините за шизофренията дойде от доста неочаквана страна - тя се свързва с безпрецедентен напредък в молекулярната генетика.

Колективна отговорност

Друга първа изследователи на шизофрения забелязаха, че рискът от болен е тясно свързан с наличието на болни роднини. Опитите за установяване на механизма на наследяване на шизофрения бяха предприети почти веднага след обновяването на законите на Мендел, в самото начало на 20-ти век. Въпреки това, за разлика от много други заболявания, шизофренията не иска да се вписва в рамките на обикновените модели на Мендел. Въпреки високото наследство, не беше възможно да се обвърже с един или повече гени, така че до средата на века, т. Н. Психоории за развитието на болестите. В съгласие с изключително популярната психоанализа до средата на века, тези теории обясняват видимата наследственост на шизофрения, а не от генетиката, но особеностите на образованието и нездравословната атмосфера в семейството. Дори такава концепция се появява като "шизофреногенегенни родители".

Тази теория обаче, въпреки популярността си, е живяла дълго време. Последната точка по въпроса е дали шизофренията е наследствено заболяване, поставени психогенетични проучвания, проведени в 60-70-те. Това са предимно изследователски изуми, както и проучвания на осиновители. Същността на двойното изследване е да се сравнят вероятностите на проявлението на някакъв знак - в този случай, развитието на болестта - в единични и вариантни близнаци. Тъй като разликата в действието на средата върху близнаците не зависи от този еднопосочен или вариант, тогава различията в тези вероятности трябва да се появят главно от факта, че еднократните близнаци са генетично идентични и разнообразните имат средна стойност Само половината от общите възможности за гени.

В случай на шизофрения се оказа, че съгласуването на еднократните близнаци е повече от 3 пъти по-високо от съгласуването на варианта: за първото е приблизително 50%, а за второто - по-малко от 15 процента. Тези думи трябва да бъдат разбрани: ако имате шизофрения, един линеен близнак, тогава сами се разболяват с вероятност от 50 процента. Ако сте с брат на многокански близнаци, тогава рискът от болест е не повече от 15 процента. Теоретични изчисления, които допълнително отчитат разпространението на шизофрения в населението, дават оценка на приноса на вноса в развитието на заболяването на ниво от 70-80%. За сравнение е около същия наследник и индекс на телесна маса - функции, които винаги са били разглеждани тясно свързани с генетиката. Между другото, както се оказа по-късно, еднакво висока наследственост е характерна за три от четирите други основни заболявания: синдром на дефицита на вниманието и хиперактивност, биполярно разстройство и аутизъм.

Резултатите от тестовете близнаци бяха напълно потвърдени при изучаването на деца, родени в пациенти с шизофрения и бяха приети в ранно детство със здрави осиновители. Оказа се, че рискът от шизофрения не се намалява в сравнение с децата, които са отгледани от техните шизофренични родители, което определено показва ключовата роля на гените в етиологията.

И тук стигаме до една от най-загадъчните черти на шизофренията. Факт е, че ако е толкова близък и в същото време ефективно засяга адаптивността на превозвача (припомняме, че шизофрените пациенти оставят поне два пъти по-нататъшни потомци от здравите хора), тъй като може да бъде спасен в населението поне през цялото време ? Това е противоречие, около което до голяма степен е главната борба между различните теории, получи името на "еволюционния парадокс на шизофренията"

Доскоро ученият беше напълно неясен кои черти на генома на пациентите с шизофрения предопределят развитието на заболяването. В продължение на десетилетия бяха направени горещи спори дори за кои гени бяха променени в пациенти с шизофрения, а за това, което общата генетична "архитектура" на болестта.

Което означава следното. Геномите на отделните хора са много сходни един с друг, разликите средно са по-малко от 0,1% от нуклеотидите. Някои от тези отличителни черти на генома са доста широко разпространени в населението. Обикновено се смята, че ако се срещнат повече от един процент от хората, те могат да бъдат наречени общи опции или полиморфизми. Смята се, че такива общи варианти се появяват в човешкия геном преди повече от 100 000 години, преди първата емиграция от африкански предци на съвременни хора, така че те обикновено присъстват в повечето човешки субпопулации. Естествено, за да съществува в значителна част от населението за хиляди поколения, повечето полиморфизми трябва да не са много вредни за техните превозвачи.

Въпреки това, в генома на всеки от хората има и други генетични характеристики - по-млади и по-редки. Повечето от тях не предоставят носители на каквото и да било предимство, следователно тяхната честота в населението, дори ако са фиксирани, остават незначителни. Много от тези характеристики (или мутации) имат повече или по-слабо изразен отрицателен ефект върху адаптацията, така че те постепенно се отстраняват чрез отрицателна селекция. В замяна, в резултат на непрекъснат мутационен процес, се появяват други нови вредни опции. Общо, честотата на някоя от новите мутации почти никога не надвишава 0,1% и такива опции се наричат \u200b\u200bредки.

Така, под архитектурата на заболяването, това означава, че кои генетични варианти са общи или редки, имат силен фенотипен ефект или само леко увеличаване на риска от развитие на болестта - предопределя външния му вид. Тя е около този въпрос доскоро основни спорове за гениката на шизофренията.

Единственият факт, несъмнено установен от молекулярни генетични методи по отношение на генетиката на шизофрения за последната трета от ХХ век - невероятната му сложност. Днес е очевидно, че предразположението към заболяването се определя чрез промени в десетки гени. В същото време, цялата шизофрения "генетични архитектури", предлагани през това време, могат да бъдат комбинирани в две групи: модел "общо заболяване - общи варианти", CV) ("общо заболяване - общи варианти", CV) и моделът "общ" Болест "(" Обща болест - редки варианти », RV). Всеки от моделите даде своите обяснения на "еволюционния парадокс на шизофренията".

RV Vs. CV.

Според модела CV, генетичната субстрат шизофрения е набор от генетични характеристики, полиъгълник, подобно на това, което определя наследяването на количествени признаци като растеж или телесно тегло. Такъв полигенов е набор от полиморфизми, всеки от които само засяга физиологията (те се наричат \u200b\u200b"причинно-следствена", защото, макар и не сами, но водят до развитието на заболяването). За да се поддържа доста висока честота, характерна за шизофрения, е необходимо този полиген да се състои от общи опции - в края на краищата е много трудно да се събират много редки опции в един геном. Съответно, всеки човек има десетки такива рискови варианти в своя геном. Общо всички причинни опции определят генетичната предразположеност (отговорност) на всяко отделно лице на заболяването. Предполага се, че за висококачествени сложни признаци, като шизофрения, има известна прагова стойност на предразположение, а болестта се развива само в тези хора, чиято предразположение надвишава тази прагова стойност.

Праг модел на предразположение към болестта. Показва се нормалното разпределение на предразположеността, отклонено по хоризонталната ос. Хората, чиято предразположеност надвишава праговата стойност, се развива болестта.

За първи път такова полигенна шизофрения е предложена през 1967 г. от един от основателите на съвременната психиатрична генетика от Ървинг Готщама, която също е допринесла значително за доказателството за наследствения характер на болестта. От гледна точка на привържениците на модела CV, запазването на високата честота на причинно-следствените варианти на шизофренията в популацията за много поколения може да има няколко обяснения. Първо, всеки отделен вариант има доста малък ефект върху фенотипа, такива "квази-неутрални" опции могат да бъдат невидими за подбор и остават често срещани в популациите. Това е особено вярно за популациите с нисък ефективен брой, където въздействието на шанса е не по-малко важно от натиска на подбора - популацията на нашия вид принадлежи на такива.

От друга страна, предположенията бяха представени в присъствието в случай на шизофрения. Балансиране, т.е. положителното влияние на "шизофренични полиморфизми" върху здрави носители. Не е толкова трудно да си представим. Известно е например, че за личности на шизоидите с висока генетична предразположеност към шизофрения (които са много сред близки роднини на пациенти), се характеризира по-високо ниво на творчески способности, което може леко да увеличи тяхното адаптиране (това е показано вече в. няколко часа). Генетиката на населението допуска такава ситуация, в която положителният ефект от причинните варианти при здрави превозвачи може да надвиши негативните последици за тези хора, които имат тези "добри мутации", се оказаха твърде много, което доведе до развитието на болестта.

Вторият основен модел на генетичната архитектура на шизофренията е моделът RV. Тя предполага, че шизофренията е колективна концепция и всеки отделен случай или фамилна анамнеза за болестта е отделна болест на квази-Mendeleva, свързана във всеки отделен случай с уникални промени в генома. Като част от този модел, причинно-следствените генетични опции са под много силно налягане на подбор и бързо се отстраняват от населението. Но тъй като всяко поколение има малък брой нови мутации, има равновесие между подбора и появата на причинно-следствени опции.

От една страна, моделът на RV може да обясни защо шизофренията е много добре наследена, но нейните универсални гени все още не са намерени: в края на краищата всяко семейство е наследило собствените си причинно-следствени мутации и просто няма универсални. От друга страна, ако следвате този модел, трябва да признаете, че мутациите в стотици различни гени могат да доведат до същия фенотип. В края на краищата, шизофренията е често срещана болест и появата на нови мутации е рядкост. Например, данните за секвениране трок, майката-майко-дете показват, че във всяко поколение 6 милиарда нуклеотиди на диплоидния геном възникват само 70 нови еднокулетидни замествания, от които, от които средно само донякъде теоретично може да има някакво влияние На фенотипа и други видове мутации - още по-рядък феномен.

Въпреки това някои емпирични данни косвено потвърждават такъв модел на генетичната архитектура на шизофренията. Например, в началото на 90-те години е установено, че около един процент от всички пациенти с шизофрения имат микрос в един от регионите на 22-ра хромозома. В огромното мнозинство от случаите тази мутация не е наследена от родителите и се случва de novo. В хода на гаметогенезата. Един от 2000 души е роден с такава микрос, което води до различни нарушения в работата на тялото, наречена "Ди Георги Синдром". За тези, страдащи от този синдром, се характеризират сериозни разстройства на когнитивни функции и имунитет, често те са придружени от хипокалцемия, както и проблеми със сърце и бъбреци. Шизофрения се развива от една четвърт от болен синдром ди Грузия. Би било изкушение да се предположи, че други случаи на шизофрения са обяснени с подобни генетични заболявания с катастрофални последици.

Друго емпирично наблюдение непряко потвърждава ролята de novo. Мутации в етизофрения е рисковата връзка, за да се разболеят от бащата на бащата. Така, според някои данни, сред онези, чиито бащи са повече от 50 години по време на раждането, 3 пъти повече пациенти с шизофрения, отколкото тези, чиито бащи са били по-малко от 30. От друга страна, хипотезите бяха представени на връзката на Възраст на бащата с появата de novo. мутации. Такава връзка, например, отдавна е установена за спорадични случаи на друго (моногенно) наследствено заболяване - амондпроплазия. Тази корелация наскоро бе потвърдена от гореспоменатите данни за секвениране Troks: номер de novo. Мутациите са свързани с възрастта на бащата, но не и с възрастта на майката. Според изчисленията на учени от майката, детето получава 15 мутации, независимо от възрастта си, и от бащата - 25, ако е на 20 години, 55, ако е на 35 години и повече от 85, ако е той над 50. това е de novo. Мутациите в генома на детето увеличават две всяка година от живота на бащата.

Изглежда, че заедно тези данни ясно показват ключова роля de novo. Мутации в етизофрения. Въпреки това, ситуацията всъщност се оказа много по-трудна. Вече след разделянето на двете основни теории, от десетилетия, генетиката на шизофренията е в стагнация. Нямаше почти никакви надеждни възпроизводими данни в полза на един от тях. Нито за общата генетична архитектура на болестта или специфични изпълнения, засягащи риска от развитие на заболяването. През последните 7 години се наблюдава остър скок и се свързва предимно с технологични пробиви.

В търсене на гени

Секвениране на първия човешки геном, последващото подобряване на секвениращите технологии, и след това външния вид и широкото въвеждане на високопроизводително секвениране направи възможно най-накрая да се получи повече или по-малко пълна картина на структурата на генетичната вариабилност в човешката популация. Тази нова информация веднага започна да се използва за изцяло търсене на генетични детерминанти на предразположение към една или друга болести, включително шизофрения.

Подобни се проучвания. Първоначално се събира извадката от несвързани болничника (случаи) и около същото по размер на извадката от нестандартни здрави индивиди (контроли). Всички тези хора определят онези или други генетични варианти - точно през последните 10 години, изследователите имат възможност да ги определят на ниво цели геноми. След това има сравнение на честотата на появата на всяка от специфичните опции между групи пациенти и контролната група. Ако е възможно да се намери статистически надеждно обогатяване на една или друга опция в превозвачите, тя се нарича асоциацията. Така, между огромния брой съществуващи генетични варианти, се намират тези, свързани с развитието на заболяването.

Важна стойност, която характеризира ефекта, свързан с болестта на опцията, е OD (коефициент, съотношение на риск), което се определя като съотношение на шанса да се болят от медиите на тази опция в сравнение с тези хора, които нямат. Ако вариант на OD е 10, това означава следното. Ако вземете случайна група носители на опцията и еднаква група хора, които липсват тази опция, се оказва, че в първата група пациенти ще бъде 10 пъти повече от втората. В същото време, по-добрата OD към една за тази опция, колкото по-голяма е пробата, за да се потвърди надеждно, че асоциацията наистина съществува - че тази генетична версия наистина засяга развитието на болестта.

Такава работа направи възможно откриването на повече от дузина подчинени делеции и дублиране, свързани с шизофрения в генома (те се наричат \u200b\u200bварианти на CNV - Копиране, един от CNV е известен с нас от синдрома на ди Георги). За откриване на CNV причинявайки шизофрения, OD варира в диапазона от 4 до 60. Това са високи стойности, но поради изключително рядкост, те дори са обяснени само от много малка част от наследството на шизофренията в населението. Какво е отговорно за развитието на болестта във всички останали?

След сравнително неуспешни опити за намиране на такива CNV, които биха предизвикали развитието на болестта, които не са в няколко редки случая, и в значителна част от населението, поддръжниците на "мутационния" модел прикрепи големи надежди за друг вид експерименти. Те се сравняват при пациенти с шизофрения и здравословни контроли без наличие на масивни генетични пренареждания и пълни последователности на геноми или екзоми (набори от всички кодиращи протеини). Такива данни, получени, използвайки секвениране с висока производителност, дава възможност да се намерят редки и уникални генетични характеристики, които не могат да бъдат открити чрез други методи.

По-евтината последователност е направила през последните години възможни експерименти от този тип на доста големи проби - няколко хиляди пациенти и толкова здравословни контроли в последните произведения. Какъв е резултатът? Уви, само един ген е бил открит, редки мутации, в които са надеждно свързани с шизофрения - това е ген Setd1a., кодиране на един от важните протеини, участващи в регламента за транскрипция. Както в случая с CNV, проблемът тук е един и същ: мутации в гена Setd1a.те не могат да обяснят на значителна част от наследството на шизофренията поради факта, че те са просто много редки.

Връзката на разпространението на свързаните генетични варианти (хоризонтална ос) и тяхното въздействие върху риска от шизофрения (или). На главната графика на червените триъгълници, някои от откритите до момента CNV, свързани с болестта, сини кръгове - SNP според GWAS. В намаляването на същите координати са представени областите на редки и чести генетични опции.

Има индикации, че има и други редки и уникални опции, които засягат предразположението към шизофрения. И по-нататъшно увеличаване на пробите в експериментите, използващи секвениране, трябва да помогне да се намери някои от тях. Въпреки това, въпреки факта, че изучаването на редките възможности все още може да доведе до определено количество ценна информация (особено тази информация ще бъде важна за създаването на модели на клетъчни и животински шизофрения), повечето учени в момента се сближават, че редките опции играят само вторичен Ролята в наследствената шизофрения и моделът CV е много по-добре описващ генетичната архитектура на заболяването. Убеждението на лоялността на модела CV дойде предимно с развитието на изследванията на GWAS, ние ще разгледаме подробно във втората част. Накратко, проучванията от този вид позволяват да се открие най-често срещаната генетична вариабилност, описваща значителна част от наследството на шизофренията, съществуването на което е предвидено от модела CV.

Допълнително потвърждение на модела CV за шизофрения е връзката между нивото на генетична предразположеност към шизофрения и така наречените нарушения на шизофрените. Изследователите на ранната шизофрения забелязаха, че сред роднини на пациенти с шизофрения често се срещат не само други пациенти с шизофрения, но и "ексцентрични" индивиди с странности на характер и симптоматика, подобни на шизофрения, но се изразяват по-малко ярко. Впоследствие такива наблюдения доведоха до концепцията, според която се характеризират цели болести, за които се характеризират повече или по-слабо изразени нарушения в възприемането на реалността. Тази група болести получиха името на разстройството на шизофреницата. В допълнение към различни форми на шизофрения, тя включва заблуждаващи нарушения, шизотип, параноид и разстройство на личността на шизоидите, шизоафективно разстройство и някои други патологии. Gottesman, предлагащ полигения си модел на шизофрения, предполага, че хората с ценни стойности на предразположенията могат да развият други патологии на шизофрения спектър, а тежестта на заболяването корелира с нивото на предразположеност.

Ако тази хипотеза е вярна, логично е да се предполага, че генетичните версии, намерени, свързани с шизофрения, също ще бъдат обогатени сред хората, страдащи от разстройства на шизофрения. За да се оцени генетичната предразположеност на всеки отделен човек, се използва специална стойност, наречена Polygicic Resight резултат (PolygiciC Resign Recures). Нивото на риска от полигана взема предвид общия принос на всички общи рискови варианти, идентифицирани в GWA, в генома на това лице, в предразположеността към болестта. Оказа се, че както е прогнозирал моделът на CV, полигенните нива на риск корелират не само с самата шизофрения (която е тривиална), но и с други заболявания на шизофренични спектър, с тежки видове нарушения съответстват на по-високите нива на полиганов риск.

Въпреки това остава един проблем - феноменът на "старите бащи". Ако повечето от емпиричните данни потвърждават полигенния модел на шизофрения, как да се съгласим с дългогодишната връзка между възрастта на бащинство и риска от деца, за да получите шизофрения?

Веднъж имало елегантно обяснение на това явление от гледна точка на модела CV. Предполага се, че по-късно бащинството и шизофренията не са причина и последица, но са две последствия от обща причина, а именно генетичната предразположеност на късните бащи към шизофрения. От една страна, високо ниво на предразположение към шизофрения може да корелира при здрави мъже с по-късна бащинство. От друга страна, очевидно е, че високата предразположеност на бащата предопределя повишената вероятност децата му да получат болестен. Оказва се, че можем да се справим с два независими ъгли, което означава, че натрупването на мутации в предшествениците на сперматозоидите при мъжете не могат да повлияят на развитието на шизофрения от техните потомци. Наскоро получени резултати от моделиране, като се вземат предвид епидемиологичните данни, както и свежият молекулярни данни de novo. Мутациите са добре съгласувани с такова обяснение на явлението "стари бащи".

Така в момента може да се предположи, че убедителните аргументи в полза на "мутационния" модел на Шизофрения почти остават. Така ключът към етиологията на заболяването е с точно набор от общи полиморфизми, причиняват шизофрения в съответствие с модела CV. Как този комплект търси генетика и че вече са били открити, втората част от нашата история ще бъде посветена.